antiretroviral 2012

Antiretroviral (ARV) Antiretroviral (ARV)

Wening Sari, dr., M.Kes

Juni 2011, tercatat 26.483 kasus HIV/AIDSPrediksi Depkes: 90–120 ribu

HIV-AIDS: 47,8% usia 20–29 thn, 30,9% usia 30-39 thnDepkes: prevalensi HIV pada

penggunaan narkoba suntik: 41,6 persen.

Lembaga PBB UNAIDS: setiap hari terdapat > 5.000 orang pengidap baru HIV, usia 15–24 tahun.

Pendahuluan Pendahuluan

Mencegah transmisi penyakitMenurunkan angka kesakitan &

kematian terkait HIVMemperbaiki kualitas hidup ODHAMemulihkan / memelihara fungsi

kekebalan tubuhMenekan replikasi virus secara

maksimal & terus-menerus

Tujuan terapiTujuan terapi

Replikasi HIV sangat cepat & terus menerus 10 milyar / hari sebagian besar mati sebagian besar pasien sehat tanpa ARV selama sistem imun baik

Replikasi terus-menerus sistem imun rusak infeksi oportunistik, kanker, penyakit saraf, BB <<, kematian

Virus load tingginya replikasi virusPenurunan CD4 tingkat kerusakan

sistem imun oleh HIV

Dasar penggunaan ARV (1)Dasar penggunaan ARV (1)

Progresivitas penyakit pada ODHA berbeda keputusan pengobatan: individual gejala klinis, hitung limfosit, jumlah CD4

Terapi kombinasi ARV menekan replikasi HIV dibawah tingkat yang tidak dapat dideteksi oleh PCR

Penekanan virus efektif cegah resistensi & perlambat progresivitas penyakit

Terapi kombinasi ARV harus menggunakan dosis dan jadwal yang tepat

Dasar penggunaan ARV (2)Dasar penggunaan ARV (2)

Pasien harus dipersiapkan secara matang sebelum terapi dimulai harus faham benar: manfaat, cara penggunaan, efek samping obat, risiko & tanda-tanda bahaya terkait ARV

Pasien harus mendapatkan konseling kepatuhan punya komitmen untuk mematuhi aturan pengobatan

Supresi virus akan optimal bila 90-95% dosis obat tidak terlupakan

Pasien yg terapi ARV harus menjalani pemeriksaan secara teratur pemantauan klinis

Persiapan Sebelum TerapiPersiapan Sebelum Terapi

AntiretroviralReverse trancriptase ubah RNA virus menajdi

DNA proviral sebelum bergabung dg kromosom hospes

NRTI 3 tahap fosforilasi◦ Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin,

zalsitabin, abacavir, emtrisitabin NNRTI fosforilasi (-)

◦ Nevirapin, efavirenz, delavirdinNtRTI 2 tahap fosforilasi

◦ Tenofovir Protease inhibitor

◦ Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI)

Reverse transciptase (RT) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dgn kromosom hospes

NRTI menghambat secara kompetitif RT dan dapat bergabung dengan rantai DNA virus yg sedang berkembang terminasi

Semua obat NRTI harus mengalami 3 tahap fosforilasi oleh enzim sitoplasma hospes membentuk trifosfat

NRTI: Zidovudin, lamivudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, zalsitabin, abacavir, emtrisitabin

Komplikasi akibat NRTI : asidosis laktat, hepatomegali berat + steatosis

Zidovudin (1)Efektif : HIV-1&2, Human T lymphotropic virus

(leukemia)0,001 – 0,04µg/ml: hambat infeksi HIV-1 akut

pd sel T & limfosit darah perifer.0,3 – 0,5µg/ml : hambat pertumbuhan sel

progenitor mieloid, eritriod, blastogenesis sel2 mononuklear

Farmakokinetika: Absorbsi oral cepat tp dpt dihambat jk ada makanan, bioavaibilitas 60-70%, kadar dlm LCS ± 53% (dws),±24% (anak), ekskresi melalui ginjal

ES. Awal terapi: nyeri kepala, mual, muntah, insomnia, mialgia berkurang setelah terapi lanjut

Zidovudin (2)ES lain: Pigmentasi kuku, neurotoksik, miopati (otot

lemah,nyeri), hepatitis, ulserasi esofageal, lipodistrofi

Toksisitas utama: granulositopenia, anemia (30-40% pasien AIDS )

Risiko toksik jika: jumlah sel CD4<<, Penyakit bertambah parah, dosis >>, terapi memanjang

Terapi dihentikan jika: hepatomegali, kadar enzim hepar , asidosis laktat/metabolik

Interaksi obat: ◦Flukonazol, probenesid, lamivudin

zidovudin ◦Rimfapisin kadar zidovudin ◦Gansiklovir risiko toksisitas hematologi

Lamivudin Indikasi: hepatitis B, HIV 1-2 bersama

antiretrovirus lainnyaAbsorbsi cepat peroral, bioavaibilitas

80%, T½ eliminasi 2,5 jam, ekskresi 70%:urin

ES: sakit kepala, mual secara umum dpt ditolerir, tidak sebabkan neuropati perifer,

Dapat diberikan untuk anak 2-17 th, keamanan untuk ibu hamil tidak diketahui,

Tidak dapat mencegah penularan dr ibu bayi

Didanosin

Tidak toksik terhadap sel2 hematopoietik / limfosit pd dosis terapi

Absorbsi 35-45% << 50% jika ada makanan / fluroquinolon/tetrasiklin kelat (rentang waktu min 2 jam), Biovaibilitas oral 35-45%, ekskresi: ginjal

ES.Mayor: neuropati perifer (parestesia, nyeri extremitas bwh) & pakreatitis dlm 3-6 bln terapi & terkait dosis. Rash, diare, headache, kejang, insomnia, aminotransferase & asam urat

Indikasi: terapi HIV/AIDS untuk pasien yang tidak tahan terhadap zidovudin

Stavudin

Kurang toksik thdp sel2 hematopoitik dibandingkan zidovodin

Biovaibilitas oral 70-86%, tidak tergantung makanan, kadar dlm LCS 55%, bersihan melalui ginjal

ES: neuropati sensoris perifer (nyeri) yg reversibel (hindari diberikan bersamaan didanosin, zalsitabin), lipoatrofi, rash, pankreatitis, anemia, atralgia, demam

Infeksi AIDS yg tdk tahan obat lain perbaikan yg bermakna jumlah CD4 & kadar antigen p24 serta gejala klinis

Zalsitabin Potensi = zidovudin, > aktif pd monosit

/ makrofag & sel yg istirahatBiovailabilitas oral 88%, kadar obat

jk ada makanan/antasid, T½ intrasel 10 jam

ES: neuropati perifer, mual, rash, demam, ulserasi oral & esofagus, pankreatitis

Zidovudin: < efektif dlm survival & infeksi oportunistik, mencegah perkembangan penyakit

EmtrisitabinEmtrisitabinDerivat 5-fluorinated lamivudin

◦mekanisme kerja sama◦Alternatif pengganti lamivudin◦Profil resistensi sama dg lamivudin

Efektif utk HIV dan Hepatitis BCukup amanES:

◦Sering: nyeri abdomen, kram, diare, nyeri kepala, lipoatrofi, mual, diare

◦Jarang : reaksi alergi, asidosis laktat, steatosis hati

AbakavirAbakavirMek kerja: menghambat RT

pembentukan rantai DNA virus terhenti

Sangat efektif utk HIV, dosis sekali sehari

ES lipoatrofi dan asidosis laktat paling minimal dibanding NRTI lain

ES : mual, diare, reaksi hipersensitivitas, gangguan GIT

Non Nucleocide Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI)

Hambat aktivitas enzim RT dgn cara berikatan di tempat yg dekat dgn tempat aktif enzim

Tidak mengalami fosforilasi utk menjadi bentuk aktif

NNRTI : nevirapin, efavirenz, delavirdin

Nevirapin Bioavabilitas oral 90%, tdk tergantung mkn,

60% terikat protein plasma, kadar dlm LCS 45%, ekskresi melalui ginjal

ES.Ruam kulit: sindrom Steven-Johnson (SSJ), nekrolisis epidermis toksik (NET), hepatitis, demam, mual, mengantuk, nyeri kepala

Indikasi: diberikan sebagai terapi kombinasi utk HIV/AIDS,

Dosis tunggal 200mg + zidovudin efektif cegah transmisi HIV dr ibu ke bayi jika diberikan awal persalinan & 3 hari pd neonatus

Delavirdin Bioavaibilitas oral 85%, << antasida,

98% terikat protein plasmaES: ruam kulit, nyeri kepala, mual,

diare, kelelahan, kadar aminotransferase

Interaksi obat: antasid, didanosin, fenitoin, fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, nelfinavir,saquinavir kadar delavirdin

Teratogenik pd tikus

Efavirens Biovailaibilitas oral 65%, T½ 40-45 jam,

terikat kuat albumin, ekskresi : fesesES: gangguan SSP (pening, agitasi,

delusi, depresi, mimpi buruk, eforia), mual, muntah, diare, ruam kulit, kolesterol , kadar enzim2 hati

Interaksi obat :◦ kadar retonafir & nelfinavir◦ kadar amprenavir, indinavir, klaritromisin

Kera: teratogenik kontraindikasi pada kehamilan

Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor (NtRTI)

NtRTI hanya mengalami 2 tahap fosforilasi obat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna

Contoh Obat: TenofovirIndikasi : HIV-1 & HIV-2, hepatitis BTerapi HIV dalam kombinasi dgn

efevirenz, tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin & abacavir

ES: mual, muntah, flatulens, diare

Protease Inhibitor (PI)

HIV protease penting untuk infektivitas virus & penglepasan poliprotein virus

PI menghambat penglepasan polipeptida prekursor virus hambat maturasi virus sel akan hasilkan virus yg immatur dan tidak virulen

PI menyebabkan gangguan gastrointestinal: mual, muntah, diare; intoleransi glukosa, diabetes, hiperkolesterolemia & hipertrigliserida

Obatnya; Saquinavir, Indinavir, Lopinavir , Nelfinavir , Ritonavir

Saquinavir

Hambat enzim proteaseBioavaibilitas oral , absorbsi makanan

berlemak, T½ eliminasi 12 jam, ekskresi feses

ES: perubahan distribusi lemak tubuh, hiperlipidemia, resistensi insulin, diare, mual, dispepsia, rinitis

Kadar : ritonavir, nelfinavir, delavirdin, indinavir, ketokonazol, klaritromisin, jus anggur

Kadar : evafirens, rimfapisin, nevirapinHindari: simvastain & lovastatin ()

RitonavirPenghambat protease HIV- 1 & 2Biovaibilitas oral 75%, ekskresi fesesES: gangguan GIT, parestesi perifer,

aminotransferase , hipertrigliseridaKadar : flukonazol,

efavirens,delavirdin,, klaritromisinKadar : fenobarbital,

rimfapisin,fenitoin, deksametason, nevirapin,merokok

Indinavir

Bioavaibilitas oral 65%, absorbsi maksimal perut koson, 60% terikat protein plasma, ekskresi melalui feses, kadar LCS 76%

ES: hiperbilirubinemia, nefrolitiasis (harus minum >>), mual,muntah,trombositopenia

Kontraindikasi : Rifampisin kadar indinavir 89%

Akibat infeksi HIV sistem imun tubuh rusakHIV menyerang sel CD4 yg merupakan bagian

penting dari sistem imun sel CD4 << sistem terlalu lemah utk melawan infeksi

Normal : sel CD4 500-1500, pd HIV menurun makin rendah, makin rusak sistem imun

Sel CD4<200 infeksi oportunistik AIDSPemeriksaan sel CD4 mahal, tidak semua

tersedia CD4 anggota limfosit jumlah limfosit total/TLC dpt memberikan gambaran kondisi sistem imun

Normal:TLC ±2000, TLC 1000-1250 ≈ sel CD4 ±200

Indikasi Memulai Terapi Indikasi Memulai Terapi ARV (1)ARV (1)

Bila tersedia sarana pemeriksaan sel CD4◦Stadium IV WHO tanpa memandang jumlah CD4◦Stadium III WHO, CD4 <350/mm3 ◦Stadium I / II WHO, CD4 < 200/mm3

Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan sel CD4◦Stadium III & IV WHO tanpa memandang jumlah

limfosit total◦Stadium II WHO dgn jumlah limfosit total <

1200/mm3◦Stadium I WHO asimptomatik tidak diterapi

Indikasi Memulai Terapi ARV Indikasi Memulai Terapi ARV (2)(2)

Regimen Antiretrovirus Lini Pertama

1 NNRTI + 2 NRTI

Kolom A Kolom B

Nevirapin

Efavirenz

Zidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin

Zidovudin + lamivudinStavudin + lamivudin

Sumber : Depkes. 2007. Pedoman Nasional Terapi antiretroviral,

Alasan Mengganti ARV (1)Hanya bila diperlukan, jangan terlalu dini:

◦ Toksisitas Efek samping Obat◦ Kegagalan terapi

Toksisitas ◦ Tidak mampu menahan ESO gangguan

fungsi organ yg cukup berat◦ Jk toksisitas terkait obat yg dpt

diidentifikasikan dgn jelas ganti dg obat lain yg tdk punya ES sama: Zidovudin (anemia) ganti dengan stavudin Evafirenz (toksisitas SSP) ganti dgn nevirapin Nevirapin (hepatotoksik) ganti: evafirenz /

protease inhibitor (saquinavir / ritonavir)

Alasan Mengganti ARV (2)Kegagalan terapi dinilai dr klinis,

CD4, viral load kemungkinan besar: resistensi

Klinis: ◦Timbul: infeksi oportunistik (IO) baru,

atau keganasan,◦Kambuh IO lama, muncul penyakit pd

stadium III WHO (diare kronik, kandidiasis mukosa)

Sel CD4:◦Kembali ke jumlah sebelum terapi atau

dibawahnya tanpa infeksi penyerta◦Menurun >50% dari jumlah tertinggi

selama terapi tanpa infeksi penyerta

Regimen Terapi Lini kedua (1)Kegagalan terapi ganti semua

regimen pada lini pertama dengan regimen lini kedua

Regimen lini kedua paling sedikit mengandung obat baru, 1-2 diantaranya golongan yg baru meningkatkan keberhasilan terapi & menghidari resistensi

Regimen Terapi Lini kedua (1)

Kegagalan regimen terapi lini pertama

Regimen terapi lini kedua

Zidovudin + lamivudin + Nevirapin

Atau Stavudin + lamivudin +

Nefiravin

Tenofir / Abacavir+

Didanosin +

Saquinavir (ritonavir)* / Lopinavir (ritonavir)*

* cold chain

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndr) : sindr pemulihan kekebalan, parodoxical reaction

Kumpulan tanda & gejala akibat pulihnya sistem kekebalan tubuh selama terapi ARV

10 % dari seluruh pasien HIV/AIDS 25% pada pasien dg sel CD4 <50 / mm3 2-12 minggu pertama terapi ARV Saat tubuh sakit sebagian besar gejala infeksi

muncul krn reaksi sistem imun thdp infeksiSistem imun tubuh sgt rusak (sel CD4↓↓) respon

imun thdp infeksi sgt kurang gejala infeksi hilangARV sistem imun membaik respon imun

muncul gejala klinis timbul / memburuk IRIS

I. R. I. SI. R. I. S (1)(1)

I. R. I. SI. R. I. S (2)(2)

Gejala: timbul infeksi oportunistik (IO) bbrp minggu stlh terapi ARV dimulai sbg suatu respon inflamasi terhadap IO yang semula subklinik ◦ Infeksi subklinik dapat muncul spt penyakit

baru◦Penyakit penyerta kambuh / memburuk

60% dari kejadian IRIS terkait infeksi M. tuberculosis, dan Cryptoccoccus neoformans

Tata laksana:◦Teruskan ARV jika pasien dapat mentolerir◦Terapi IO TB dengan OAT ◦Utk meringankan gejala IRIS: kortikosteroid

Pasien HIV dapat mengalami koinfeksi hepatitis B , C

Hepatitis B◦ Kombinasi tenofovir + lamivudin /emtricitabin

punya aktivitas anti HIV & HBV◦ Entecavir Bila terjadi resistensi terhadap

lamivudin /emtricitabinHepatitis C

◦ Interferon + Ribavirin◦ Ribavirin +didanosin pankreatitis, asidosis

laktat◦ Ribavirin + zidovudin risiko anemia >>

ARV Untuk Koinfeksi ARV Untuk Koinfeksi Hepatitis Hepatitis

Indonesia : 50% pasien HIV/AIDS TBHIV meningkatkan scr signifikan

risiko progresitas TB laten aktifTB aktif efek negatif terhadap

penyakit HIV virus load >>, penyakit memburuk

Prinsip terapi TB utk pasien koinfeksi HIV sama dgn pasien tanpa HIV

Pemberian ARV + obat TB (OAT):◦Potensi interaksi obat dengan rifampisin◦Aditif toksisisitas hepatotoksik &

neuropati◦ IRIS

ARV Utk Koinfeksi ARV Utk Koinfeksi Tuberkulosis (1)Tuberkulosis (1)

Standar terapi TB : ◦ 2 bulan : Isoniazid, rifampisin, pirazinamid, & /

etambutol◦ 4-7 bulan : isoniazid & rifampisin

Rifampisin merupakan inducer enzim sitokrom hati p450 meningkatkan metabolisme ART Protease inhibitor, NNRTI kadar ART dalam tubuh menurun

Rifampisin bersifat hepatotoksik ARV jg hepatotoksik bahaya

IRIS sering pd HIV + TB: 8-43% termasuk penyebab kematian pada tahun pertama terapi ARV

IRIS pasien merasa lebih sakit setelah minum obat penting konseling!!


ARV sebaiknya ditunda beberapa minggu setelah terapi TB dimulai :◦ Pasien minum obat terlalu banyak risiko drop out

tinggi◦ Bila muncul efek samping sulit diketahui krn obat yg

mana Bila HIV memburuk ARV segera diberikan namun

tetap menunggu pasien stabil dengan OAT tidak lagi mengalami ES

ARV utk pasien yg mulai terapi TB:◦ CD4 < 100sel/mm3,limfosit total < 1200, TB extraparu

setelah 2 minggu terapi TB◦ CD4 100-200sel/mm3 setelah 8 minggu◦ CD4 200-350sel/mm3 setelah 8 minggu◦ CD4 > 350sel/mm3 setelah 8-24minggu atau pd

akhir terapi TB


Nevirapin hepatotoksik insiden tinggi, dapat berat & fatal

Kombinasi dgn rifampisin memperparah kerusakan hati kematian

Nevirapin diganti evafirenzEvafirenz teratogenik bila pasien

WUS harus memakai kontrasepsi yg adekuat

Regimen terapinya : ◦Zidovudin + lamivudin + evafirenz, atau◦Stavudin + lamivudin + evafirenz


ART pada Kehamilan (1)Masalah : toksisitas obat thdp ibu-

anak, pencegahan HIV dr ibu ke anak

ODHA yg masih mungkin hamil, kehamilan belum dipastikan, hamil muda pilih ARV yg aman utk trimester I evafirenz harus dihindari

ODHA yg sdg terapi ARV kemudian hamil harus meneruskan ARV bila mendapat evafirenz, maka diganti nepiravin

ART pada Kehamilan (2)ODHA hamil sebaiknya mendapat ARV

setelah trimester I mencegah penularan HIV pada janin

kecuali AIDS tahap lanjut pemberian segera lebih baik dibandingkan risiko apaun pada janinnya

Kombinasi stavudin & didanosin tidak boleh diberikan risiko tinggi asidosis laktat

ART pada Kehamilan (3)NRTI/NtRTI

◦Rekomendasi: zidovudin, lamivudin◦Alternatif: didanosin, stavudin,

emtricitabin, abacavir◦Tidak boleh: zalsitabin

NNRTI◦Rekomendasi: nevirapin◦ Tidak boleh: evafirenz, delavirdin

Protease Inhibitor◦Rekomendasi: lopinavir, ritonavir, ◦Alternatif: indinavir, saquinavir◦Tidak boleh: Atazanavir, darunavir,

amprenavir

ART pada AnakProfilaksis utk bayi baru lahir dari ibu yg HIV+

segera setelah lahir diberikan nevirapin dosis tunggal + zidovudin 2x sehari selama 1 minggu

Masalah lain : bayi HIV+ yg mdpt ASI dr ibu yg sdg terapi ARV menerima ARV dalam jumlah yg tidk memadai utk terapi memicu resistensi

Tanda klinis yang penting sbg respon terapi : kemajuan tumbuh kembang anak yang sempat terganggu, perbaikan gejala neurologi dan perkembangan mental, menurunnya frekuensi penyakit infeksi/ infeksi oportunistik

Regimen Terapi ART utk AnakLini I : (Stavudin / zidovudin) +

lamivudin + NNRTI : (Nevirapin / evafirenz)

Pilihan NNRTI:◦Bila <3 tahun atau BB < 10 Kg

Nevirapin◦Bila > 3 tahun atau BB > 10 Kg

Nevirapin atau evafirenzLini II : Abacavir + Didanosin +

{Lopinavir (ritonavir) / Nelfinavir / Saquinavir (ritonavir) bila BB >25 Kg }

“ Happy Learning ……..”

antiretroviral 2012

Documents