Thiazid atau Benzotiazid

Sejarah

Tiazid atau benzotiazid disintesis dalam rangka penelitian zat penghambat enzim

karbonik anhidrase. Komposisi yang terbentuk setelah pemberian obat ini ternyata banyak

mengandung ion klorida, efek sangat berbeda dengan senyawa induknya yaitu benzene

disulfonamid. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa tiazid berefek langsung terhadap

transport Na+ dan Cl- di tubuli ginjal, lepas dari efek penghambatannnya terhadap enzim

karbonik anhidrase.

Farmakodinamik

Diuretic tiazid bekerja dengan menghambat simporter Na+ dan Cl- di hulu tubulus distal.

System transport ini dalam keadaan normal berfungsi membawa Na+ dan Cl- dari lumen ke

dalam sel epitel tubulus. Na+ selanjutya dipompakan ke luar tubulus dan ditukar dengan K+ ,

sedangkan Cl- dikeluarkan melalui kanal klorida.

Efek farmakodinamik tiazid yang utama adalah meningkatkan sekresi natrium, klorida

dan sejumlah air. Efek natrieresis dan klouresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme

reabsorpsi elektrolit ada hulu tubuli distal (early distal tubule). Laju ekskresi Na+ maksimal

ditimbulkan oleh tiazid relative lebih rendah dibandingkan dengan apa yang dicapai oleh

beberapa diuretic lain, hal ini disebabkan 90% Na+ dalam cairan filtrate telah direabsorpsi lebih

dahulu sebelum ia mencapai tempat kerja (Anonim, 2007).

Derivate tiazid memperlihatkan efek penghambatan karbonik anhidrase dengan potensi

yang berbeda-beda. Zat yang aktif sebgai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang

mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi bikarbonat. Efek

penghambatan karbonik anhidrase ini tidak berarti secara klinis. Efek penghambatan karbonik

anhidrase di luar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak tertimbun di sel lain.

Pada pasien hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja karena efek

diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol seingga terjadi vasodilatasi (Tjay,

2008).

Pada pasien diabetes insipidus, tiazid justu mengurangi dieresis. Efek ini kita jumpai

baik pada diabetes insipidus nefrogen maupun yang disebabkan oleh kerusakan hipofise

posterior. Efek ini berdasarkan pengurangan volume plasma yang diikuti oleh penurunan laju

filtrasi glomerulus sehingga meningkatkan reabsorpsi Na dan air di tubulis proksimal.

Akibatnya jumlah air dan Na yang melewati segmen distal berkurang sehingga volume

maksimal urin yang encer juga berkurang. Hasil akhirnya adalah pengurangan poliuria secara

signifikan (Anonim, 2007).

Fungsi ginjal

Tiazid dapat mengurangi kecepatan filtrasi glomerulus, terutama bila diberikan secara

intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran darah ginjal. Namun

berkurangnya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap efek diuretic tiazid, dan hanya

mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang sudah kurang (Anonim, 2007).

Asam urat

Tiazid dapat meningkatkan kadar asam urat darah dengan 2 mekanisme:

1.Tiazid meninggikan reabsorpsi asam urat di tubuli proksimal

2.Tiazid menghambat sekresi asam urat oleh tubuli.

Peninggian kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena insiden serangan akut gout

terutama berhubunga dengan asam urat dalam plasma sebelum

pengobatan tiazid (Tjay, 2008).

Cairan ekstrasel

Tiazid dapat meninggikan ekskresi ion K+ terutama pemberian jangka pendek, mungkin

efek ini menjadi kecil bila penggunaannya berlangsung dalam jangka panjang. Ekskresi natrium

yang berlebihan tanpa disertai jumlah air yang sebanding, dapat menyebabkan hiponatremi dan

hipokloremia, terutama bila pasien mendapat diet rendah garam. Namun secara keseluruhan

golongan tiazid cenderung menimbulkan gangguan komposisi cairan ekstrasel yang lebih

ringan dibandingkan diuretic loop, karena intensitas dieresis yang ditimbulkan lebih rendah.

Ekskresi Mg2+ meningkat, sehingga dapat menimbulkan hipomagnesia (Tjay, 2008).

Ekskresi yodida dan bromide secara kualitatif sama dengan ekskresi klorida. Diuretic

yang menyebabkan klouresis juga akan meningkatkan ekskresi kedua ion halogen lain. Dengan

demikian semua obat yang bersifat klouresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan

bromide. Selain itu penggunaan diuretic yang berkepanjangan dapat menigkatkan sekresi

yodida dengan akibat dapat terjadi deplesi yodida ringan (Tjay, 2008).

Farmakokinetik

Absorpsi

Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik. Umumnya efek obat tampak setelah 1 jam.

Distribusi

Klortiazid didistribusikan ke seluruh ruang intrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat

ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja.

Metabolisme dan Ekskresi

Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal ke dalam cairan

tubuli. Jadi klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari

tubuh (Anonim, 2007).

Obat Bioavailabilitas Oral T½ (Jam) Eliminasi

Bendroflumethiazide

(NATURETIN)

100% 3 – 3.9 30% R, 70%

M

Chlorothiazide (DIURIL) 9-56% (dose-

dependent)

1.5 R

Hydrochlorothiazide

(HYDRODIURIL)

70% 2.5 R

Hydroflumethiazide (SALURON) 50% 17 40–80% R

20–60% M

Methyclothiazide (ENDURON) ID ID M

Polythiazide (RENESE) 100% 25 25% R, 75%

U

Trichlormethiazide (NAQUA) ID 2.3-7.3 R

Chlorthalidone (HYGROTON) 65% 47 65% R, 10%

B, 25% U

Indapamide (LOZOL) 93% 14 M

Metolazone (MYKROX,

ZAROXOLYN)

65% ID 80% R, 10%

B, 10% M

Quinethazone (HYDROMOX) ID ID ID

R: ekresi renal

M: metabolism

ID: insufficient data

Indikasi

1. Hipertensi. Tiazid merupakan salah satu obat penting pada pengobatan hipertensi baik

tunggal maupun dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lain. Selain sebagai diuretic,

tiazid member efek anti hipertensi berdasarkan efek penurunan resistensi pembuluh darah.

2. Gagal jantung. Tiazid merupakan obat terpilih untuk pengobatan edema akibat gagal

jantung ringan sampai sedang. Ada baiknya bila dikombinasi dengan diuretic hemat

kalium pada pasien yang juga mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah terjaidnya

hipokalemiaa yang memudahkan terjadinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik juga

didapat pada pengobatan tiazid untuk edema akibat penyakit hati dan ginjal kronis.

Pemberian tiazid pada pasien gagal jantung atau hipertensi yang disertai gangguan

fungsi ginjal harus dilakukan hati-hai, karena obat in dapat memperhebat gangguan

fungsi ginjal akibat penurunan kecepatan filtrasi glonerulus dan hilangnya natrium,

klorida dan kalium yang terlalu banyak.

3. Pengobatan jangka panjang edema kronik. Pasien jangan terlalu dibatasi garam.

4. Diabetes insipidus. Terutama yang berfifat nefrogenik. Masih mempunyai manfaat

walaupun bukan obat pilihan.

5. Hiperkalsiuria. Pasien dengan batu kalsium pada saluran kemih mendapat manfaat dari

pengobatan tiazid karena dapat mengurangi sekresi kalsium ke saluran kemih sehingga

mengurangi risiko pembentukan batu (Rosfanty, 2009).

Efek samping dan Perhatian

1. Gangguan elektrolit. Hipokalemia, hipovolumia, hipokloremia, hipomagnesia.

Hipokalemi mempermudah terjadinya aritmia terutama pada pasien yang juga mendapat

digitalis atau antiaritmia lain. Pemberian diuretic pada pasien sirosis dengan asites perlu

dilakukan ahti-hati, gangguan pembentukan H+ menyebabkan amoniak tidak dapat

diubah menjadi ion ammonium dan memasuki darah, ini merupakan faktro penyebab

terjadinya depresi mental dan koma pada pasien sirosis hepatis.

2. Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid langsung mengurangi aliran darah

ginjal, suatu reaksi idiosinkrasi yang jarang sekali timbul sperti hepatitis kloestatik.

3. Hiperkalsemia. Merupakan efek samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua

dengan resiko osteoporosis karena dapat mengurangi risiko fraktur.

4. Hiperuresemia. Dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena efeknya

menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorpsi asam urat. Efek samping ini perlu

mendapat perhatian pada pasien gout arthritis karena dapat mencetuskan serangan gout

akut.

5. Penurunan toleransi glukosa dan efektivitas obat hipoglikemik oral. Hal ini terjadi karena

kurangnya sekresi insulin terhadap peniggian kadar glukosa plasma, meningkatnya

glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis.

6. Peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma dengan mekanisme yang tidak

diketahui.

7. Gangguan fungsi seksual, mekanismenya tidak jelas (Tjay, 2008).

Kontraindikasi

Hati-hati pada pasien yang dicurigai hipokalemia, gout, hiperkalsemia, pengguna digitalis dan

sirosis hepatic.

Interaksi obat

1. Indometasin dan AINS lain dapat mengurangi efek tiazid karena kedua obat ini

menghambat sintesis prostaglandin vasodilator di ginjal.

2. Probenesid menghambat sekresi tiazid dalam lumen tubulus, akibatnya efek tiazid

berkurang.

3. Hipokalemi yang terjadi akibat pemberian tiazid dapat meningkatkan risiko aritmia oleh

digitalis dan obat anti aritmia lain, sehingga pemantauan kadar kalium sangat penting

pada pasien uyang mendapat digitalis atau antiaritmia lain. Kehilangan kalium lebih lanjut

dapat memperbesar bahaya intoksikasi digitalis.

4. Kombinasi dengan KCL dapat menimbulkan iritasi local di usus halus sehingga tidak

digunakan lagi. Tiazid menghambat ekskresi litium sehingga kadar litium dalam darah

meningkat (Rosfanty, 2009).

Rosfanty. Obat diuretik. dokterrosfanty.

http://dokterrosfanty.blogspot.com/2009/07/obatdiuretik.html. diakses tanggal 15 Maret 2013.

Tjay, TH and Rahardja, K. Obat-obat penting edisi VI. Jakarta : PT Elex Media Komputindo,

2008.

Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Jakarta :

Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI, 2007.