TEMPAT METABOLISME OBAT

• Tempat perubahan kimia atau metabolisme obat dalam

tubuh terutama terjadi di hati yakni di membran

endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol.

• Hati mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme

dibanding organ lain

• Tempat metabolisme lain (ekstrahepatik) adalah di dinding

usus, ginjal, paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolom

• Enzim yang berperan dalam metabolisme obat dibedakan berdasarkan

letaknya di dalam sel, yaitu : Enzim mikrosom yang terdapat dalam

retikulum endoplasma halus dan enzim non mikrosom. Kedua enzim ini

terdapat dalam sel hati dan juga terdapat di sel jaringan lain, seperti

ginjal, paru-paru, epitel saluran cerna dan plasma

• Di lumen saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosom yang

dihasilkan flora usus

• Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi glukoronida, sebagian besar reaksi

oksidasi, reduksi dan hidrolisis obat

• Enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya, beberapa

reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan hidrolisis

Siklus Enterohepatik

• Hati menghasilkan cairan empedu yang diekskresikan ke duodenum

melalui saluran empedu

• Cairan empedu berfungsi membantu pencernaan lemak dan sebagai

media untuk ekskresi metabolit beberapa obat yang melalui tinja

• Ekskresi melalui empedu : Obat dengan BM lebih kecil dari 150 dan

obat yang telah dimetabolisme menjadi obat yang lebih polar, dapat

diekskresikan dari hati lewat empedu menuju ke usus dengan

mekanisme transport aktif (dalam bentuk terkonjugasi dengan asam

glukuronat, asam sufat atau glisin).

• Di usus, obat bentuk konjugat dapat langsung diekskresi atau mengalami hidrolisis oleh enzim

beta-glukoronidase menghasilkan obat bebas yang bersifat lipofil atau nonpolar.

• Obat bebas ini diserap secara difusi pasif melalui dinding usus → masuk ke peredaran darah →

kembali ke hati. Di hati, terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian

dikeluarkan kembali melalui empedu. Demikian seterusnya sehingga merupakan siklus yang

disebut siklus enterohepatik.

• Konjugat obat yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekskresikan melalui tinja

• Siklus enterohepatik menyebabkan kerja obat menjadi lebih panjang.

PERANAN SITOKROM P-450 DALAM METABOLISME OBAT

• Sitokrom P450 (Cytochrome P450, CYP) merupakan enzim berjenis hemeprotein yang

berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan metabolism steroid, asam lemak,

xenobiotik, termasuk obat, racun dan karsinogen.

• Reaksi metabolisme yang terpenting adalah reaksi oksidasi. Proses ini memerlukan enzim

sebagai kofaktor, yaitu bentuk tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH)

dan NADH

• Reaksi oksidasi tidak hanya melibatkan NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-sitokrom

C reduktase, sitokrom B5 dan feri heme-protein (feri sitokrom p-450)

• Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (Fe++).RH, dapat membentuk

kompleks dengan karbon monoksida (CO), yang bila absorbansinya diamati dengan

spektrofotometer mempunyai panjang gelombang maks 450 nm

Inhibisi dan Induksi Enzim

• Interaksi dalam metabolisme obat dapat berupa INDUKSI atau INHIBISI enzim metabolisme terutama enzim CYP.

• Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan , akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi farmakokinetik

• Inhibisi enzim terjadi secara langsung dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat sehingga terjadi toksisitas.

• Substrat (RH) berkombinasi dengan O2 membentuk metabolit teroksidasi (ROH) dan air. Reaksi oksidasi substrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450

Mekanisme reaksi oksidasi substrat dijelaskan sebagai berikut :

NADPH + A + H+ → AH2 + NADP+

AH2 + O2 → “Oksigen aktif” + H2O

“Oksigen aktif” + O2 + RH → ROH + A

ROH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP

* A = bentuk teroksidasi dari sitokrom P-450

Pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan molekul substrat, donor elektron dan oksigen

• CYP3A4/5 merupakan CYP yang paling banyak di hati maupun di usus halus dan memetabolisme sebagian besar obat di dunia