Stabilitas Sediaan

Diar Herawati, S. Si., Apt.

I. PendahuluanA.Urgensi Stabilitas adalah jaminan keamanan dan

efektifitas sediaan

B.Faktor Yang Mempengaruhi Stabilitas(1)Faktor Kimia :reaksi penguraian (2)Faktor Fisika :perubahan fisika(3)Faktor Biologi: cemaran mikroorganisme(4)Faktor bioavaibilitas : dalam tubuh (in vivo)

II. Kinetika Kimia dan Stabilitas ObatA. Laju atau Kecepatan ReaksiDefinisi : penambahan (+) atau

pengurangan (-) konsentrasi C dalam selang waktu dt.

Lambang : + dC/ dtContoh : CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5 + H2OdC/dt = - d(CH3COOH)/ dt

B. Orde Reaksi -dC/dt=kCn

-dC/dt adalah perubahan kecepatan reaksi; k adalah konstanta reaksi; C adalah konsentrasi; n adalah orde reaksi (n=0: zero-order; n=1: first-order; n=2: second-order…)

Orde Reaksi Contoh :

CH3COOH + C2H5OH CH3COOC2H5 + H2O

• Reaksi adalah orde pertama bagi asam asetat dan orde pertama bagi etanol, orde reaksi keseluruhan adalah orde kedua

• Orde reaksi keseluruhan dihitung sebagai jumlah pangkat konsentrasi-konsentrasi.

• Orde reaksi tiap reaktan adalah pangkat dari tipa konsentrasi reaktan.

C. Waktu paruh (t1/2)Waktu yang dibutuhkan untuk meluruh/

hilangnya zat menjadi separuhnya

RUMUS LAJU REAKSI, KONSTANTA LAJU, WAKTU PARUH

orde kedua orde nol orde kesatu a=b=c0

a≠b Laju Reaksi -dc/dt=k -dc/dt=kc -dc/dt=kc2

-dc/dt=kcacb Konstanta Laju k=(c0-c)/t k=(1/t)ln(c0/c) 1/c-1/c0=kt

t1/2 c0/(2k) 0.693/k 1/(c0k)

D. Persamaan Arrhenius (1)memperlihatkan hubungan antara efek

temperatur terhadap kecepatan penguraian obat

(2)bentuk integral: k=Ae-Ea/RT

bentuk logaritma: lgk=-Ea/(2.303RT)+lgA disederhanakan: ln(k1/k2)=(Ea/R)(1/T2-1/T1) Ea adalah energi aktivasi ; 1 dan 2 adalah kondisi

pada 2 kondisi temperatur; k adalah konstanta kecepatan reaksi; R adalah konstanta gas

(3)(Tes Stabilita Dipercepat)Dalam percobaan di laboratorium dimungkinkan untuk memperkirakan konstanta kecepatan reaksi pada suhu rendah untuk memperhitungkan kestabilan suatu sediaan dengan teknik ekstrapolasi menurut persamaan Arrhenius.

III. Rute Degradasi ObatA.Rute Degradasi secara Kimia(1)hidrolisis(2)oksidasi(3)dehidrasi(4)isomerisasi(5)inkompatibilitas(6)Reaksi Lain: hidrasi, decarboksilasi, pirolisis

(1)hidrolisis: ester (lakton) dan amida (laktam) metode untuk menunda hidrolisis: * adjusting pH

* mengontrol kadar air * mengontrol suhu * mengurangi kelarutan obat * bentuk sediaan solid

(2)oksidasi: fenol, enol, alkohol unsaturated, arilamine

mekanisme: reaksi rantai radikal bebas induksi: RH R• +H • (cahaya, panas) transmisi: R • +O2 RO2 • RO2 • +RH ROOH +R • ROOH RO • + •OH (ion metal) terminasi: RO2 • +x produk inaktif RO2 • + RO2 • produk inaktif

Metode untuk cegah Oksidasi: * Mengurangi kadar oksigen * Adjusting pH * Mengurangi ion logam * Suhu yang rendah * Mengurangi paparan cahaya

B. Penguraian Fisika(1)Penguapan(2)aging(3)adsorpsi(4)Ketidakstabilan fisika dalam sistem

heterogen (suspensi, emulsi, krim dan salep)

IV. Faktor Formulasi dan Kondisi Lingkungan Yang Mempengaruhi Kecepatan ReaksiA.pH—hidrolisis(1)Profil log K terhadap pH dalam berbagai

obat (katalis asam basa spesifik)

Profil log K - pH dalam berbagai obat

2 3 4 5 6

1.0

0.5

0.0

HS S －F

pH

5 6 7 8 9 10 114

6

8

10

12

14

pH

k,1

0-

4 s-1

0 2 4 6 8 10

-6

-5

-4

pH

25℃

12

-3

0 2 4 6 8 10

pH

79.5℃I ＝ 0.5

12

-4.5

-4.3

-4.1

-3.9

-3.7

lgk,

s-1

6 7 8 9 10 11

pH

80℃

12

-5.5

-5.0

-4.5

-4.0

-3.5

lgk,

s-1

0 2 4 6 8 10

-6

-5

-4

pH

60℃

12

-3

14

lgk,

s-1

0 2 4 6 8 10

-6.5

-5.5

-4.5

pH

35℃I＝ 0.5

12

-3.5

lgk,

s-1

0 1 2 3 4 5

-7

-6

-5

pH

70℃

6 7 8

lgk,

s-1

0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5

-4.8

-4.6

-4.4

pH

91.3℃

1.7

-4.2

1.9

lgk,

s-1

0 2 4 6 8 10

-5

-4

-3

pH

25℃

12

-2

14

lgk,

s-1

(2) metode: pH optimum untuk stabilitas—pHm

Rumus: pHm= 1/2pKw-1/2lgkOH-/KH+

Cara Uji: satu seri larutan dalam berbagai pH dilakukan uji stabilitas dipercepat —lgk~ profil pH —pHm

(3)Katalisis asam basa umum metode: mengubah tipe atau menurunkan

konsentrasi

B. Larutan—hidrolisis lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε k adalah konstanta kecepatan reaksi, nilai

k adalah konstan, ε adalah konstanta dielektrik ， k∞ adalah konstanta kecepatan reaksi saat ε tak hingga ∞ ，ZA dan ZB adalah muatan elektrik dua buah ion A dan B

C. Kekuatan Ion lgk=lgk0+1.02ZAZBI1/2

k adalah konstanta kecepatan reaksi, k0

adalah konstanta kecepatan reaksi ketika I=0, ZA 、 ZB adalah muatan elektrik dua ion ， I adalah kekuatan ion

D. Surfaktan bisa meningkatkan atau menurunkan

stabilitas, disimpulkan dari hasil pengujian

E. Eksipien Lainnya Ditentukan dari hasil kesimpulan uji

kompatibilitas

F. TemperaturUmumnya dalam kondisi suhu tinggi reaksi

menjadi semakin cepat Persamaan Arrhenius

G. Cahaya—oksidasi, photodegradation paparan cahaya saat proses pembuatan dan

pengemasan obat sangat penting untuk diperhatikan karena mempengaruhi stabilitas

H. Udara (oksigen)—oksidasi * Gas inert (N2, CO2) * Pengemasan vacuum(kedap udara) * Mengurangi reaksi pereduksi dengan

penambahan antioksidan (note: dalam prakteknya perhatikan

rentang pH dimana kondisi antioksidans aktif)

I. Ion Logam—Meningkatkan reaksi oksidasi gunakan bahan baku dan eksipien yang tinggi tingkat

kemurniannya Tidak menggunakan instrumen dari logam Gunakan Chelating agents (EDTA, asam sitrat, dan asam

tartrat)

J. Kelembapan (kadar air)—faktor yang sangat mempengaruhi stabilitas sediaan bentuk solid (tablet)

* Pastikan RH% yang rendah saat proses pembuatan * Simpan bahan kering dalam wadah tertutup rapat

K. Bahan Untuk Kemasan gelas, plastik, aluminum foil Lakukan “package evaluation”

V. Stabilitas dan kinetika degradasi Sediaan Solid A. Faktor yang mempengaruhi stabilitas sediaan

solid (1)Degradasi yang lambat(2)Ketidakseragaman(3)Perbedaan eksterior dan interior(4)Sistem multi fase(5)Menetapkan keseimbangan [Persamaan Van’t Hoff:lnK=-ΔH/(RT)+α](6)Efek bentuk kristal

B. Kinetika Degradasi Kimia(1)Teori nukleasi(2)Teori liquid-layer(3)Reaksi topochemical

VI. Uji Stabilitas di Industri Farmasi

Accelerated testing Sering digunakan karena membutuhkan

waktu yang singkat(1)Pengujian spesifik dengan berbagai

kondisi tes(2)Tetapkan “tentative” expiry date

F. Classical isothermal method--done in research (1)pre-testing to determine Ts and sampling time;

determine analysis methods(2)put samples at predetermined Ts, take a sample at

predetermined times (t), and determine the drug concentrations

(3)obtain profiles of C ~t, and determine the reaction order (lgC~t: linearity, first-order)

(4)according to the equation: k=(1/t)ln(C0/C), obtain k at different Ts

(5)according to Arrhenius equation: lgk=-Ea/(2.303RT)+lgA, obtain profiles of lgk~T(6)calculate t0.9, k25 ℃, Ea , lgA

G. Stability testing in new medicine development(1)raw materials(2)stability in formulation and preparation

process study(3)stability of package materials(4)accelerated and long-term testing of

preparations(5)stability after marketing(6)stability testing for any change in formulation,

preparation process or package

Stability Room A special cabinet for

each condition Design, construction,

qualification, monitoring

Costs of operation including R + D failures

Time Do we need new

standard conditions?