Fakultas FarmasiUniversitas AndalasPadangSistem Penghantaran Obat melalui Paru Paru

(Drug Delivery System to the Lungs / Pulmonary Drug Delivery System)

Febriyenti

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUANPengobatan secara inhalasi sudah ada sejak zaman pengobatan kuno, lebih dari 4000 tahun yang lalu. Daun tumbuhan Atropa belladonna , yang mengandung atropine, dibuat menjadi rokok, asapnya digunakan untuk mengobati sakit tenggorokan dan dada. Rokok dari daun Stramonium juga digunakan untuk pengobatan asma.

Gambar 1. Daun Stramonium

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUANSejak 15 tahun yang lalu penelitian yang intensif sudah dilakukan terhadap penghantaran obat melalui paru-paru tidak hanya digunakan untuk tujuan pengobatan lokal tapi juga untuk tujuan sistemik dan diagnosa.Keuntungan utama rute penghantaran obat melalui paru-paru dibandingkan dengan rute lainnya adalah:Obat tidak mengalami first-pass metabolismObat tidak dirusak oleh asam lambungMeningkatkan ketersediaan hayatiMeningkatkan kepatuhan pasien Onset kerjanya cepatTanpa rasa sakit

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUAN7. Meminimalkan efek samping terutama untuk pemakaian lokal karena obat dilokalisasi pada tempat tertentu dan meminimalkan masuk kesirkulasi sistemik

Kekurangan rute ini:Tidak bisa digunakan oleh anak dibawah usia 3 tahunDeposit obat pada saluran pernafasan dan paru-paru dipengaruhi oleh sistem fisiologi saluran pernafasan, yaitu adanya mukus dan cilia

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUANSampai awal abad ke 19, semua terapi inhalasi adalah menggunakan uap. Pada akhir tahun 1820s inhalasi dari tetesan cairan telah dikembangkan dengan menggunakan nebulizer. Pada tahun 1829, Schneider and Walz menciptakan alat yang pertama yang dapat memecah cairan menjadi tetesan halus. Kemudian pada tahun 1860 Sales-Girons memperkenalkan sebuah alat yang mudah dibawa (Gambar 2), yang dibuat oleh Charrieres.Sejak saat itu perkembangan alat-alat yang digunakan untuk pengobatan secara inhalasi berkembang dengan pesat.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUANGambar 2. The Sales-Girons portable device from 1860

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDAHULUAN

Paru-paru merupakan rute yang potensial untuk penghantaran bahan berkhasiat terutama peptida dan protein karena paru-paru memiliki permukaan absorpsi yang luas (sampai 100 m2 ) dan membran mukosanya sangat tipis (0.1 m 0.2 m) serta memiliki sirkulasi darah yang bagus.

Walaupun kelebihan diatas terlihat sangat menjanjikan, tetapi penghantaran peptida dan protein melalui paru-paru adalah sangat kompleks, dipengaruhi oleh struktur anatomi dari sistem pernafasan dan proses pernafasan itu sendiri.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS SISTEM PERNAFASANSistem pernafasan manusia merupakan suatu sistem organ yang rumit dari hubungan fungsi dan struktur yang sangat tertutup.

Sistem pernafasan terdiri dari dua bagian: Saluran udara yang terdiri dari : rongga hidung, nasopharynx, oropharynx, larynx, trachea, bronchi, and bronchiolesBagian pernafasan terdiri dari : bronkus, saluran/cabang alveoli dan gelembung alveoli

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGS SISTEM PERNAFASAN

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSMEKANISME PENYERAPAN OBATMekanisme penyerapan obat tergantung pada sifat dari partikel obat yang digunakan. Secara umum ada 3 mekanisme yaitu:Difusi obat melalui alveoliAbsorpsi paraselular dengan bantuan carrierFagositosis partikel obat

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSFORMULASI

Obat dapat dihantar melalui rute paru-paru menggunakan 2 teknik :Inhalasi aerosol (cara ini juga digunakan pada pemakaian secara intranasal)secara intratracheal Teknik aerosol menghasilkan distribusi yang lebih seragam dan penetrasi ke dalam peripheral dan alveoli yang lebih besar tetapi biayanya juga lebih tinggi dan sulit untuk menentukan dosis yang ada atau sampai ke dalam paru-paru. Lain halnya dengan penghantaran secara intratracheal, prosesnya lebih sederhana, tidak mahal tapi distribusi obat tidak seragam.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOLSediaan aerosol adalah dispersi atau suspensi stabil dari bahan padat atau tetesan cairan dalam medium gas. Keberhasilan pengobatan menggunakan sistem aerosol tergantung pada kemampuan untuk menghantarkan obat dalam jumlah tertentu ke bagian tertentu dari paru-paru dengan efek samping yang minimum. Obat yang dihantarkan dalam bentuk aerosol tersebar di saluran pernafasan karena adanya pengendapan disebabkan efek gravitasi, gaya tumbukan dan difusi. Umumnya partikel obat yang lebih besar akan dihantarkan ke dalam saluran pernafasan melalui dua mekanisme yang pertama, sedangkan partikel yang lebih kecil sampai ke bagian peripheral paru-paru melalui proses difusi.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOLMeskipun ada kemiripan absorpsi obat dari paru-paru dan dari permukaan mukosa lainnya, tapi karena rumitnya disposisi partikel aerosol, maka penghantaran obat dalam bentuk aerosol menjadi lebih rumit dengan sifat higroskopis dari aerosol farmasi umumnya dimana ukuran partikel dapat berubah secara drastis selama penghantaran obat dalam suasana kelembaban yang sangat tinggi di dalam saluran pernafasan.Faktor lainnya, deposit aerosol secara langsung dipengaruhi oleh ketiga mekanisme diatas yaitu distribusi ukuran aerodinamik dari partikel aerosol dan densiti partikel aerosol.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOL

Ada tiga bentuk aerosol yang umum digunakan: Jet atau nebulizer ultrasonicMetereddose inhaler (MDI)Dry-powder inhaler (DPI)MDIs adalah yang paling banyak digunakan sebagai sistem penghantaran aerosol.DPIs dirancang untuk menghantarkan obat/excipients dalam bentuk serbuk ke paru-paru. Dewasa ini, sejumlah alat tambahan atau disebut juga sebagai spacers ditambahkan pada MDIs untuk menghilangkan partikel yang tidak dapat dihirup karena menempel pada dinding alat atau pada valves.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOL

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOL

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOLKarakteristik ideal dari aerosol terapetik:

Mengandung obat yang baik dan berkhasiatMengandung seminimal mungkin bahan tambahan3. Berupa monodispersi dengan ukuran partikel yang kecil4. Tidak ada kontaminan dan steril5. Mutunya terstandarisasi6. Ukuran partikel yang terbaik adalah 3-5 mikron

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOL3M Drug Delivery Systems (sebuah pabrik obat) telah memperkenalkan aktuator yang membuat MDIs paru-paru dan hidung lebih efektif dan efisien dengan meningkatkan fraksi yang dapat dihirup dari obat yang dihantarkan. Hal ini juga dapat menurunkan efek samping dari obat yang digunakan.Hampir semua aerosols menggunakan CFC (chlorofluorocarbon) sebagai propellant tetapi di pertengahan tahun 1990an sudah dilakukan usaha untuk mengganti CFC dengan propellant lainnya yang lebih ramah lingkungan dan tidak merusak lapisan ozon seperti: hydrofluroalkanes (HFAs: HFA 134a dan HFA-227). Senyawa HFA ini tidak mengandung chlorine.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSAEROSOLKeamanan dan efektifitas dari propelant yang baru ini telah diteliti dan mesti memenuhi persyaratan dari badan American dan Eropa.Dewasa ini sudah banyak MDIs dan DPIs yang mengandung CFC sudah diganti dengan HFAs.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSINHALASI INTRATRACHEAL

Teknik ini menghantarkan sejumlah kecil larutan ke dalam paru-paru dengan menggunakan syringe. Rute ini merupakan metoda yang kuantitatif dan cepat dalam menghantarkan obat ke dalam paru-paru. Obat akan terkumpul dan diabsorpsi hanya pada area yang kecil.INSUFFLASI Metoda ini menghantarkan formulasi obat dalam bentuk serbuk dengan menggunakan syringe atau alat lainnya ke dalam paru-paru.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARU

Obat yang dihantarkan melalui paru-paru diabsorpsi dengan cepat kecuali obat makromolekul dalam jumlah besar. Obat ini memiliki ketersediaan hayati yang rendah karena adanya degradasi secara enzimatik dan/atau permeabiliti mukosanya yang rendah.

Ketersediaan hayati obat di paru-paru dapat ditingkatkan dengan menggunakan berbagai bahan peningkat penetrasi seperti surfaktan, asam lemak, sakarida, zat pengomplek dan inhibitor enzim seperti inhibitor protease.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARUBeberapa laporan penelitian menyarankan absorpsi insulin melalui paru-paru dapat ditingkatkan secara bermakna dengan adanya beberapa zat tambahan seperti glycocholate, surfactan, span 85, dan nafamostat. Calcitonin telah dihantarkan dengan berbagai asam lemak, surfaktan dan inhibitor protease dan hasilnya adalah absorpsi dari calcitonin meningkat, dan calsium plasma menurun. Peneliti dari berbagai institusi akademik meneliti konsep baru penghantaran obat untuk mengobati penyakit paru dengan menggunakan perfluorocarbon liquid. Mereka berharap dapat mendispersikan obat yang terlarut dalam perfluorocarbon liquid disepanjang saluran pernafasan dan sampai ke paru-paru.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPENDEKATAN SPO MELALUI PARU-PARUHal ini akan menghasilkan distribusi obat dalam saluran pernafasan dan konsentrasi obat pada jaringan lokal lebih tinggi dari pada partikel obat dalam bentuk aerosol. Berbagai senyawa terapi (adenosine, adenosine triphosphate, and nitric oxide) masih diteliti untuk dapat digunakan secara teknik ini. Teknik lain masih dikembangkan untuk penggunaan spray saluran pernafasan untuk mengobati lesi pada membran mukosa paru-paru perokok. Retinoids efektif mengobati kanker paru-paru tetapi bila digunakan dalam bentuk pill, efek sampingnya sangat mengganggu. Oleh karena itu dikembangkan bentuk sediaan baru yang dapat menghantarkan retinoids langsung ke paru-paru.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSLEPAS TERKENDALI

Penghantaran obat melalui paru-paru yang digunakan secara terus menerus seperti peptida dan protein masih menghadapi banyak kendala. Masalah alat untuk penghantaran obat Masalah yang paling penting adalah stabilitas protein dalam formula. Formulasi serbuk kering membutuhkan buffer untuk mempertahankan pH, surfaktan untuk meminimalkan terjadinya penggumpalan protein dan stabilizer (seperti sukrosa) untuk mencegah denaturasi selama penyimpanan yang lama.Ketersediaan hayati protein yang diberikan melalui paru-paru tergantung pada sifat fisika dari protein yang digunakan dimana sifat ini tidak sama untuk semua obat yang berupa peptida dan protein.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSLEPAS TERKENDALILiposome insulin merupakan salah satu pendekatan lepas terkendali insulin dari sediaan aerosol. Penghantaran secara Intratracheal liposome insulin (dipalmitoylphosphatidyl choline:cholesterol ,7:2) meningkat secara bermakna dan menghasilkan efek hypoglycemic. Disodium fluorescein disalut dengan hydrophobic lauric acid juga efektif memperlama waktu tinggal dalam paru-paru dengan meningkatnya waktu paruh disolusi. Metoda lain, sifat absorpsi di paru-paru di modifikasi untuk obat peptida/protein (rhG-CSF) dengan cara berkonyugasi dengan polyethylene glycol (PEGylation) untuk meningkatkan absorpsi obat protein melalui penghantaran insilasi intratracheal pada tikus.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSRECENT ADVANCES IN FORMULATIONPengobatan secara inhalasi yang efektif dapat dihasilkan melalui formulasi yang baik. Stabiliti dari formula yang dihasilkan harus terjamin. Formulasi harus menjaminobat tetap aktif secara farmakologi, efisien menghantarkan obat ke paru-paru , tetap berada pada tempat kerjanya sampai efek farmakologi yang diinginkan tercapai.

Tergantung pada kondisi penyakit, suatu formula diinginkan melepaskan obat pada bagian tertentu dari paru-paru, seperti insulin untuk mengobati diabetes, harus dilepaskan dan berada pada bagian perifer paru-paru untuk menjamin ketersediaan hayatinya maksimum.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSRECENT ADVANCES IN FORMULATIONJadi suatu formula obat harus tetap berada dalam paru-paru selama periode tertentu dan harus dapat menghadapi mekanisme clearance dari paru-paru.

Dewasa ini penelitian tentang formulasi serbuk kering cukup pesat. Ada beberapa teknik untuk membuat serbuk kering untuk inhalasi yaitu secara mikronisasi menggunakan jet milling, pengendapan, spray drying menggunakan berbagai pembawa seperti lipids, polymers, lactose.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSLactose carrier systemsUntuk mengatasi masalah serbuk yang kohesif digunakan suatu carrier system (30100 m), seperti laktosa (lactose monohydrate) yang dicampur dengan bahan obat yang memiliki sifat alir yang buruk.

Laktosa bersifat iner dan aman digunakan sebagai pembawaserta dapat memperbaiki sifat alir serbuk sehingga dosis yang dihasilkan pada saat pemakaian obat lebih tepat.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSLiposomesLiposomes, sebagai pembawa pada sistem penghantaran obat ke paru-paru telah diteliti sejak beberapa tahun yang lalu. Pembawa ini sudah digunakan untuk menghantar phospholipids ke permukaan alveoli untuk mengobati sindrom gagal pernafasan pada neonatal.

Penelitian yang lebih baru lagi menggunakan liposome sebagai pembawa pada sediaan lepas lambat untuk mengobati paru-paru, terapi gen dan sebagai metoda penghantaran bahan obat ke permukaan alveoli untuk pengobatan penyakit sistemik.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSLiposomesSedian aerosol lepas lambat dapat memperlama waktu tinggal obat dalam paru-paru, meminimalkan resiko efek samping, menurunkan kecepatan absorpsi ke sistem sistemik, meningkatkan kepatuhan pasien karena frekwensi pemakaian obat berkurang.

Suatu sediaan lepas lambat harus dapat mengatasi mekanisme clearance dari paru-paru, pergerakan mucociliary dan kegiatan macrophages di alveoli.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPartikel berpori besarPulmospheres adalah formula aerosol tipe baru yang menggunakan partikel berpori besar. Pulmospheres ini memiliki densiti yang rendah, dapat terdispersi dengan sangat baik, dapat digunakan untuk sistem penghantaran MDI dan DPI. Partikel ini dapat dibuat dengan menggunakan bahan tambahan polimer atau non polimer, dengan teknik penguapan pelarut dan spraydrying. Pulmospheres dibuat dari phosphatidylcholine, yang merupakan komponen utama dari surfaktan paru-paru manusia. Pulmospheres berukuran besar sehingga menyebabkan sistem ini dapat tinggal lebih lama dalam alveoli karena terhindar dari phagocytic clearance paru-paru bila dibandingkan dengan sistem yang nonporous.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPartikel berpori besarSetelah pemakaian secara intratracheal pada tikus, hanya 8% macrophages mengandung partikel Pulmospheres segera setelah inhalasi dan 12.5% setelah 48 jam inhalasi, bila dibandingkan dengan partikel yang tidak berpori, macrophages mengandung 30% partikel tidak berposri segera setelah inhalasi dan 39% setelah 48 jam inhalasi.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPolimer yang dapat terbiodegradasiDisamping liposome,microspheres polimer yang dapat terbiodegradasi juga diteliti secara intensif sebagai pembawa obat ke paru-paru dengan sistem lepas lambat. Polymer seperti polylacticacid digunakan sebagai benang jahit implant ortopedi. Kemudian juga sudah dicoba digunakan sebagai penghantar untuk kortikosteroid ke paru-paru walaupun penelitiannya masih sedikit dan data mengenai toksisitasnya belum ada.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPerkembangan pemiliihan propellant yang digunakan pada alat penghantaran obat ke paru-paruDewasa ini propellant HFA adalah alternatif baru sebagai pengganti CFC untuk alat penghantaran obat ke paru-paru. Umumnya, HFA dengan tekanan uap yang lebih tinggi (khususnya 134a) menghasilkan aerosol dengan mutu yang lebih baik dari pada formula yang menggunakan CFC.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPERKEMBANGAN TERAKHIR

Aradigm telah mengembangkan teknologi AERx pulmonary, yang dapat membantu penghantaran morfin dan insulin ke dalam paru-paru.Alkermes telah mendisain suatu teknologi inhalasi, yang memungkinkan untuk menghantar sebuk kering partikel obat dari molekul kecil, peptida dan protein ke dalam paru-paru secara efektif.Nektar Therapeutic bekerja sama dengan Pfizermenggunakan insulin yang dapat dihirup Exubera untuk mengobati pasien diabetes.

DRUG DELIVERY SYSTEM TO THE LUNGSPERKEMBANGAN TERAKHIRWalaupun masih banyak masalah yang harus dipecahkan untuk dapat menghantar peptida dan protein melalui paru-paru, tetapi penelitian tetap dilakukan supaya rute paru-paru dapat digunakan untuk tujuan sistemik dari peptida, protein termasuk insulin, calcitonin, luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH) analogs, granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF), dan human growth hormone (hGH).

************************************