skripsi november 2020 penggunaan ketamin sebagai …

SKRIPSI

NOVEMBER 2020

PENGGUNAAN KETAMIN SEBAGAI ADJUVAN OPIOID TERHADAP

INTESITAS NYERI DAN EFEK HEMAT OPIOID PADA KANKER

Oleh:

Reza Maulana Sigala

C011171079

Pembimbing:

dr. Abdul Wahab, Sp. An

DISUSUN SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK

MENYELESAIKAN STUDI PADA PROGRAM STUDI

PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS HASANUDDIN

2020

ii



Diajukan Kepada Universitas Hasanuddin

Untuk Melengkapi Salah Satu Syarat

Mencapai Gelar Sarjana Kedokteran

Reza Maulana Sigala

C011171079

Pembimbing:


UNIVERSITAS HASANUDDIN

FAKULTAS KEDOKTERAN MAKASSAR

2020

vii

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan Rahmat dan Hidayah-

Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan skripsi ini guna memenuhi

salah satu persyaratan dalam mencapai Gelar Sarjana Kedokteran di Fakultas

Kedokteran Universitas Hasanuddin. Shalawat dan salam semoga tetap tercurahkan

kepada baginda Rasulullah Muhammad SAW. beliau yang telah mengantarkan

umat manusia dari gelapnya zaman kebodohan menuju zaman yang berperadaban.

Adapun judul dari penulisan skripsi ini adalah:

“Penggunaan Ketamin Sebagai Adjuvan Opioid Terhadap Intesitas Nyeri

Dan Efek Hemat Opioid Pada Kanker”.

Penulis menyadari bahwa keberhasilan peyusunan skrips ini tidak terlepas dari

bantuan berbagai pihak baik langsung maupun tidak langsung. Dalam kesempatan

ini, penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada:

1. Allah SWT sumber segala hal selama penulisan ini, sumber pengetahuan utama,

sumber inspirasi, sumber kekuatan, sumber sukacita yang telah memberikan

berkat dan serta karya-Nya yang agung sepanjang hidup penulis, khususnya

dalam proses penyelesaian skripsi ini.

2. Untuk keluarga penulis terkhusus kedua orang tua, Bapak Singki, SE dan Ibu

Hj. Rachmawati yang sudah mendidik sampai pada saat ini juga kepada Kakak

Ririn dan Rian, serta keluarga besar yang senantiasa memberikan dukungan

doa, kasih sayang, dorongan, semangat, serta motivasi kepada penulis dalam

berbagai hal baik terutama dalam penyusunan skripsi ini.

3. dr. Abdul Wahab, Sp. An sebagai penasehat akademik dan dosen pembimbing

atas bimbingan, pengarahan, saran, waktu serta dukungan kepada penulis

selama penyusunan skripsi

4. dr. Nur Surya Wirawan, M. Kes, Sp. An-KMN dan dr. Andi Adil, M.Kes,

Sp.An-KAKV selaku dosen penguji yang telah meluangkan waktunya untuk

memberikan bimbingan dan saran demi perbaikan skripsi penulis.

viii

5. Ahmad Taufik Z. dan Andi Muhammad Aunul K.G. yang telah memberikan

dukungan yang tulus kepada penulis dalam menyelesaikan skripsi ini

6. Teman-teman angkatan 2017 tercinta vitreous yang telah menemani dan

membantu penulis dalam dukungan moral hingga menyelesaikan skripsi ini.

7. Teman-teman Deklarasi Hasanuddin, Protein, dan Biskuat yang selalu ada

untuk menghibur penulis di kala suka maupun duka mulai sejak mahasiswa

baru.

8. Semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan skripsi ini yang tidak

dapat penulis sebutkan satu per satu.

Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan berkat dan anugerah-Nya selalu.

Penulis menyadari bahwa tidak ada yang sempurna dalam setiap sesuatu yang

dikerjakan manusia untuk itu kritik dan saran dari berbagai pihak atas kekurangan

dalam penyusunan skripsi ini sangat dibutuhkan. Akhir kata, penulis berharap

semoga skripsi ini dapat bermanfaat, baik bagi penulis maupun bagi orang lain.

Makassar, 27 November 2020

Reza Maulana Sigala

ix

SKRIPSI

FAKULTAS KEDOKTERAN, UNIVERSITAS HASANUDDIN

NOVEMBER 2020

Reza Maulana Sigala (C011171079)




ABSTRAK

Latar Belakang: Kanker adalah salah satu penyakit mematikan yang disebabkan

oleh pertumbuhan tidak normal dari sel jaringan tubuh yang berubah menjadi sel

kanker. Menurut Kementrian Kesehatan Republik Indonesia pada tahun 2019,

angka kejadian penyakit kanker di Indonesia sebesar 136.2 per 100.00 penduduk.

Dengan jumlah tersebut Indonesia berada di urutan ke-8 di Asia tenggara,

sedangkan di Asia menempati urutan ke-23. Pada kasus dimana responsif opioid

menjadi masalah, modalitas yang lain dapat dipertimbangkan. Salah satu penyebab

paling penting dari penurunan responsif opioid adalah aktivitas yang berlebih dari

N-methyl-Daspartate (NMDA). Oleh karena itu, penggunaan antagonis NMDA

dapat digunakan untuk meningkatkan analgesia ketika ditemukan adanya responsif

opioid yang buruk.9 Salah satu obat antagonis NMDA yaitu ketamine yang biasanya

digunakan sebagai obat anastesi. Secara teori fungsi ketamin pada kasus nyeri

neuropatik atau resisten opioid menunjukan dapat menghambat reseptor NMDA

untuk mengurangi toleransi opioid, mengurangi nyeri hipersensitivitas dan

meningkatan penghambatan nyeri secara endogen.

Metode: Pada literatur ini dilakukan pencarian studi literatur dari berbagai database

yaitu NCBI, PUBMED, dan MEDLINE menggunakan kata kunci yang sesuai topik,

kemudian dilakukan penyaringan dengan kriteria yang telah ditentukan.

Hasil: Dari 62 studi diperoleh 5 studi yang sesuai kriteria yang telah ditentukan.

Dari 5 studi tersebut, menunjukkan adanya pengaruh pada penggunaan ketamin

sebagai adjuvan pada opioid dapat memberikan terhadap intesitas nyeri dan

memberikan efek hemat opioid.

Kesimpulan: Berdasarkan hasil dari studi penelitian diatas, pemberian ketamin

sebagai adjuvan pada pasien nyeri kanker dapat memberikan efek penurunan nyeri

kanker selama perawatan. Begitu pula dengan efek hemat opioid pada pasien nyeri

kanker dengan adanya penurunan dosis kebutuhan opioid pada pasien nyeri kanker.

Kata kunci: Ketamin, Adjuvan, Opioid, Nyeri Kanker

x

SKRIPSI

FACULTY OF MEDICINE, HASANUDDIN UNIVERSITY

NOVEMBER 2020

Reza Maulana Sigala (C011171079)


USE OF KETAMIN AS OPIOID ADJUVANT TO PAIN INTENSITY AND

OPIOID SPARING EFFECTS OF CANCER

ABSTRACT

Background: Cancer is a deadly disease caused by the abnormal growth of body tissue

cells that turn into cancer cells. According to the Ministry of Health of the Republic of

Indonesia in 2019, the incidence of cancer in Indonesia was 136.2 per 100.00

population. With this number, Indonesia ranks 8th in Southeast Asia, while in Asia it

ranks 23rd. In cases where opioid responsiveness is a problem, other modalities may

be considered. One of the most important causes of decreased opioid responsiveness is

the overactivity of N-methyl-Daspartate (NMDA). Therefore, the use of NMDA

antagonists can be used to improve analgesia when poor opioid responsiveness is

found.9 One of the NMDA antagonists is ketamine which is usually used as an

anesthetic drug. In theory, ketamine function in cases of neuropathic pain or opioid

resistance has been shown to inhibit NMDA receptors to reduce opioid tolerance,

reduce hypersensitivity pain and increase endogenous pain inhibition.

Methods: In this literature, a literature study was conducted from various databases,

namely NCBI, PUBMED, and MEDLINE using keywords that match the topic, then

filtering them with predetermined criteria.

Results: From 62 studies, there were 5 studies that matched the predetermined criteria.

From these 5 studies, it was shown that the use of ketamine as an adjuvant to opioids

can provide an effect on pain intensity and provide an opioid-sparing effect.

Conclusion: Based on the results of the above research studies, administering ketamine

as an adjuvant to cancer pain patients can have a reduction in cancer pain during

treatment. Likewise, the sparing effect of opioids in cancer pain patients with a

decrease in the required dose of opioids in cancer pain patients.

Keyword: Ketamine, Adjuvant, Opioid, Cancer Pain

xi

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL ............................................................................................ i

HALAMAN PENGESAHAN ................................................................................ iii

LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS KARYA ....................................... vi

KATA PENGANTAR .......................................................................................... vii

ABSTRAK ............................................................................................................. ix

ABSTRACT ............................................................................................................ x

DAFTAR ISI .......................................................................................................... xi

DAFTAR GAMBAR DAN TABEL ..................................................................... xii

DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xiv

PENDAHULUAN .................................................................................................. 1

METODE PENULISAN ......................................................................................... 3

2.1 Jenis Penulisan ............................................................................................ 3

2.2 Kriteria Inklusi dan Ekslusi ......................................................................... 3

2.3 Pengumpulan Data ...................................................................................... 4

2.4 Hasil ............................................................................................................ 4

PEMBAHASAN ..................................................................................................... 8

3.1 Farmakologi Ketamin.................................................................................. 8

3.2 Pengaruh Ketamin Sebagai Adjuvan Terhadap Intesitas Nyeri Kanker

……………………………………………………………………..………9

3.3 Pengaruh Ketamin Sebagai Adjuvan Terhadap Efek Hemat Opioid (Opioid

Sparing-Effects) Pada Nyeri

Kanker…………………………………………………………………...…...16

KESIMPULAN ..................................................................................................... 20

SARAN ................................................................................................................. 20

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 21

LAMPIRAN .......................................................................................................... 25

xii

DAFTAR GAMBAR DAN TABEL

Gambar 2.1 Bagan jurnal atau artkel publikasi yang layak dan digunakan .......... 5

Gambar 3.1 Laporan nyeri pada kelompok ketamin dan placebo (Salas et al.2012)

............................................................................................................................... 10

Gambar 3.2 Jumlah penurunan VAS (Visual Analogue Scale) pada nyeri nosiseptif

dan kombininasi (Courade et al,.2019) ................................................................. 11

Gambar 3.3 Rata-rata skor nyeri yang dihitung sebelum 24 jam (0 hari) hingga 3 hari

(Amin et al,.2014) ................................................................................................. 12

Gambar 3.4 Hasil MEDD (Morphine Equivalent Daily Dose) dan rata-rata skor nyeri

(Willeford et al,.2018)........................................................................................... 14

Gambar 3.5 Intensitas nyeri selama konversi dari parenteral ke ketamin oral (Rosario

et al,.2011) ............................................................................................................ 15

Gambar 3.6 Hasil Efek Hemat Opioid (Courade et al,.2019) ............................. 17

Gambar 3.7 Hasil OME dengan pemberian ketamin (i.v.) (Amin et al,.2014) ... 18

Tabel 2.1 Karakteristik studi inklusi ...................................................................... 6

xiii

DAFTAR SINGKATAN

i.v. : intravena

s.c. : subcutaneous

MEDD : Morphine Equivalent Daily Dose

OME : Oral Morphine Equivalent

VAS : Visual Analogue Scale

NRS : Numeric Rating Scale

NPIS : Numeric Pain Intensity Scale

xiv

DAFTAR

LAMPIRAN

Lampiran I Biodata Penulis 25

1

PENDAHULUAN

Kanker adalah salah satu penyakit mematikan yang disebabkan oleh

pertumbuhan tidak normal dari sel jaringan tubuh yang berubah menjadi sel kanker

(Lede, 2016). Menurut data GLOBOCAN, International Agency for Reseacrh on

Cancer (IARC) pada tahun 2018 ditemukan 18,1 juta kasus penyakit kanker dan

terdapat 9,6 juta kasus kematian yang disebabkan oleh penyakit kanker. Sedangkan, di

Asia angka kematian penyakit kanker sebesar 57,3% (Chairunisa et al,. 2012). Dan di

Indonesia ditemukan total jumlah penyakit kanker sebanyak 348,809 kasus dan

terdapat 207,210 kasus kematian akibat penyakit kanker (WHO, 2020) (GLOBOCAN,

2018). Menurut Kementrian Kesehatan Republik Indonesia pada tahun 2019, angka

kejadian penyakit kanker di Indonesia sebesar 136.2 per 100.00 penduduk. Dengan

jumlah tersebut Indonesia berada di urutan ke-8 di Asia tenggara, sedangkan di Asia

menempati urutan ke-23 (KEMENKES, 2019).

Sekitar 90% pasien yang memiliki penyakit keganasan dipengaruhi oleh nyeri

kanker (McQueen et al,. 2002). Menurut International Association for the Study of

Pain (IASP), nyeri merupakan suatu pengalaman sensorik dan emosional yang tidak

menyenangkan yang berhubungan dengan adanya kerusakan jaringan ataupun

berpotensi rusak (IASP, 2019). Nyeri kanker di dominasi oleh neuropathic,

psychological, social, dan spiritual yang berhubungan dengan nyeri nociceptive. Selain

itu, nyeri kanker dapat menjadi beban emosional dan fisik yang secara signifikan dapat

mempengaruhi kualitas hidup dan aktivitas kehidupan sehari-hari dari pasien

(Nurmalisa, 2020).

2

Dalam melakukan manajemen nyeri kanker yang terbukti efektif, World Health

Organization (WHO) merekomendasikan metode 3-step guidelines, untuk langkah

metodenya meliputi penggunaan analgesik nonopioid, opioid, dan obat-obatan

adjuvan. Pasien dengan nyeri kanker biasanya membutuhkan terapi opioid dengan

dosis tinggi yang disertai dengan dosis breakthrough yang sering. Namun terdapat

beberapa faktor yang menyebabkan kurang efektifnya pengendalian nyeri meliputi

toleransi terhadap opioid, efek samping batasan dosis, mekanisme nyeri dan

perkembangan dari penyakit. Oleh sebab itu, metode alternatif analgesia dapat

digunakan sebagai manajemen nyeri yang tepat (McQueen et al,. 2002).

Pada kasus dimana responsif opioid menjadi masalah, modalitas yang lain dapat

dipertimbangkan. Salah satu penyebab paling penting dari penurunan responsif opioid

adalah aktivitas yang berlebih dari N-methyl-Daspartate (NMDA). Oleh karena itu,

penggunaan antagonis NMDA dapat digunakan untuk meningkatkan analgesia ketika

ditemukan adanya responsif opioid yang buruk (Jonkman et al,. 2017). Salah satu obat

antagonis NMDA yaitu ketamine yang biasanya digunakan sebagai obat anastesi.

Secara teori fungsi ketamin pada kasus nyeri neuropatik atau resisten opioid

menunjukan dapat menghambat reseptor NMDA untuk mengurangi toleransi opioid,

mengurangi nyeri hipersensitivitas dan meningkatan penghambatan nyeri secara

endogen (Prommer, 2012).

Berdasarkan latar belakang tersebut, maka hal ini menarik perhatian penulis

untuk mengetahui pengaruh penggunaan ketamin sebagai terapi nyeri kanker dengan

3

pengobatan opioid. Hasil utama dari kajian ini adalah penggunaan ketamin sebagai

adjuvan terhadap intesitas nyeri kanker dan memberikan efek hemat opioid.

METODE PENULISAN

2.1 Jenis Penulisan

Jenis penulisan ini adalah literature review atau kajian literatur. Studi kajian

literatur merupakan serangkaian metode yang berkenaan dengan pengumpulan data

yang berhubungan pada sebuah topik tertentu yang didapat dari berbagai sumber

seperti jurnal, buku, internet, dan pustaka lainnya. Dengan mengumpulkan,

mengidentifikasi, mengevaluasi melalui pengumpulan data-data dari penelitian yang

berkaitan dengan pengaruh penggunaan ketamin sebagai adjuvan opioid pada pasien

nyeri kanker. Metode pengumpulan data pustaka, atau penelitian yang obyek

penelitiannya didapatkan melalui beragam informasi kepustakaan seperti jurnal

ilmiah dan dokumen hasil penelitian.

2.2 Sumber Data

Sumber data dalam rencana penulisan ini berasal dari data sekunder. Data

sekunder adalah data yang tidak diperoleh dari pengamatan langsung, tetapi merupakan

hasil dari penelitan yang dilakukan oleh peneliti sebelumnya yang terdapat dalam data

kepustakaan seperti jurnal ataupun artikel. Sumber kepustakaan berasal dari database

online yang menyediakan jurnal artikel gratis dalam format PDF, dari berbagai

database seperti : NCBI, PUBMED, dan MEDLINE sumber relevan lainnya. Sumber-

4

sumber lain seperti buku teks dari perpustakaan, hasil penelitian nasional, dan data

kesehatan nasional juga digunakan.

2.3. Kriteria Inklusi dan Ekslusi

2.3.1 Kriteria Inklusi

a. Data kepustakaan berupa jurnal, penelitian dari beberapa peneliti

sebelumnya dan juga artikel review dari sumber yang dapat dipercaya.

b. Tahun terbitan 2010-2020

c. Berbahasa Indonesia atau Inggris

d. Subjek dengan bahasan pengaruh pemberian ketamin sebagai adjuvan

opioid pada pasien nyeri kanker

e. Terdapat Abstrak dan Full Text

2.3.2 Kriteria Ekslusi

a. Studi yang tidak menjelaskan karakteristik intesitas nyeri dan efek

hemat opioid yang didapatkan sebelum dan setelah pemberian ketamin

b. Duplikasi jurnal

c. Jurnal yang tidak dapat di akses

2.4 Hasil

Berdasarkan hasil pencarian dengan menggunakan kata kunci ((Ketamine

(OR) Adjuvant (OR) Opioid) (AND) Cancer Pain), didapatkan sebanyak 62 artikel

dari pencarian kata kunci kemudian dilakukan screening sesuai kriteria inklusi dan

ekslusi didapatkan 5 artikel untuk selanjutnya dilakukan review.

5

Gambar 2.1 Bagan jurnal atau artkel publikasi yang layak dan

digunakan

Setelah mendapatkan 5 artikel sesuai kriteria inklusi dan ekslusi, selanjutnya

dilakukan ekstraksi data.

Artikel diidentifikasi

dari NCBI, PUBMED,

MEDLINE (n= 62)

Jumlah artikel

(n=62)

Artikel yang diekslusikan

berdasarkan 10 tahun

terakhir (n=21)

Artikel jurnal secara

lengkap dinilai

kelayakannya (n= 41)

Artikel yang di

ekslusikan

(n=38)

Artikel yang termasuk

dalam kriteria (n= 5)

6

Tabel 2.1 Karakteristik Studi Inklusi

No

Penulis

Pertama

(Tahun

Publikasi)

Judul Sampel Hasil

1 Courade, et al.

(2019)

Low-dose ketamine

adjuvant treatment

for refractory pain

in children,

adolescents and

young adults with

cancer: a

pilot study

39 pasien

kanker,

dengan

dieklusinya

5 pasien

Didapatkan rata-rata

skor nyeri menggunakan

visual analogue scale

sebelum dan setelah

diberikan ketamin

didapatkan penurunan

nyeri dari 6,7 menjadi

4,3 dari 10 (n = 34, p

<0,001) pada hari ke-1

hingga ke-3 dan

setidaknya terjadi

penurunan minimal 2

poin pada 56% pasien (n

= 19) setelah 48 jam.

Terdapat 4 pasien yang

dilakukan pemantauan

efek hemat opioid.

2 Amin, et al.

(2014)

Case Report:

Efficacy and

Tolerability of

Ketamine in

Opioid-Refractory

Cancer Pain

1 pasien

kanker

Terjadi penurunan rata-

rata skor nyeri dengan

pemberian adjuvan

ketamin dari 8/10

menjadi 5/10. Total

reduksi nyeri yang

terjadi sekitar 37%. Dan

dengan pemberian

ketamin dosis yang

stabil terjadi efek hemat

opioid dengan adanya

penurunan OME (Oral

Morphine Equivalent)

sebesar 61,4%.

7

3 Willeford, et

al. (2018)

The Enigma of

Low-Dose

Ketamine for

Treatment of

Opioid-Induced

Hyperalgesia in the

Setting of

Psychosocial

Suffering and

Cancer-Associated

Pain

1 pasien

kanker

Dengan pemberian

ketamin dosis rendah

didapatkan penurunan

nyeri pasien rawat inap

selama delapan hari,

dari 10/10 menjadi

sekitar 6/10, terjadi

penurunan terendah

5/10 pada hari ketiga.

Dengan pemantauan

efek hemat opioid

dilihat dari penurunan

MEDD (Morphine

Equivalent Daily Dose)

dari 1260 mg menjadi

sekitar 552 mg dan

penurunan tererendah

pada hari ketiga sekitar

522 mg

4 Rosario, et al

(2011)

A Strategy for

Conversion From

Subcutaneous to

Oral Ketamine in

Cancer Pain

Patients: Effect of a

1:1 Ratio

29 pasien

kanker

Pada pemberian infus

ketamin terjadi

penurunan nyeri dari

nyeri berat menjadi

tidak nyeri 23/29 pasien,

sedangkan menjadi

nyeri ringan 6/29

pasien. Pada dilakukan

pergantian menjadi

ketamin oral sebanyak

27/29 pasien berhasil

mendapatkan

pengedalian nyeri, dan

2/29 pasien

mendapatkan

pengendalian nyeri saat

rasio dosisnya

ditingkatkan.

5 Salas, et al.

(2012)

Ketamine

Analgesic Effect by

20 pasien

kanker

Didapatkan terjadinya

pengurangan nyeri

8

Continuous

Intravenous

Infusion in

Refractory Cancer

Pain:

Considerations

about the Clinical

Research in

Palliative Care

sebanyak 2 poin pada

kelompok pemberian

ketamin setelah 24 jam

(T2), terdapat 4 dari 11

pasien yang menerima

ketamin mengalami

penurunan nyeri sekitar

3 poin setelah 48 jam

PEMBAHASAN

3.1 FARMAKOLOGI KETAMIN

Ketamin adalah turunan phencyclidine, bertindak sebagai antagonis dari N-

methyl-D-aspartate (NMDA) di sistem saraf pusat (Hagelberg et al,. 2010). Ketamin

sangat lipofilik dan dapat melintasi sawar darah otak dengan waktu paruh efek

ekuilibrasi pada darah 1-3 menit (Prommer, 2012). Bioavailabilitas yang terjadi setelah

pemberian secara oral, sublingual, dan rektal diperkirakan sekitar 20-30% dan pada

pemberian intranasal sekitar (45%) (Noopers et al,. 2010). Metabolismenya terjadi di

hati oleh sistem enzim sitokrom P450 yaitu (CYP) 3A, 2B6, 2C9, Selanjutnya terjadi

perubahan dari N-demethylation menjadi norketamin melalui enzim CYP2B6 dan

CYP3A. Selanjutnya, menjadi hydroxysnorketamin yang merupakan hasil

glukuronidasi dan eliminasi melalui empedu dan ginjal (Hagelberg et al,. 2010)

(Noopers et al,. 2010).

skripsi november 2020 penggunaan ketamin sebagai …

Documents