TESIS

EFEKTIFITAS PENGGUNAAN KOMBINASI

KETAMIN DENGAN MIDAZOLAM DIBANDINGKAN

PETIDIN DALAM MENCEGAH MENGGIGIL

PASCASPINAL ANESTESI

MANIK DIRGAYUNITRI

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

TESIS

EFEKTIFITAS PENGGUNAAN KOMBINASI

KETAMIN DENGAN MIDAZOLAM DIBANDINGKAN

PETIDIN DALAM MENCEGAH MENGGIGIL

PASCASPINAL ANESTESI

MANIK DIRGAYUNITRI

NIM 1114108103

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

ii

EFEKTIFITAS PENGGUNAAN KOMBINASI

KETAMIN DENGAN MIDAZOLAM DIBANDINGKAN

PETIDIN DALAM MENCEGAH MENGGIGIL

PASCASPINAL ANESTESI

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

MANIK DIRGAYUNITRI

NIM 1114108103

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2015

iii

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

TANGGAL 25 SEPTEMBER 2015

Pembimbing I, Pembimbing II,

Dr.dr. I Putu Pramana Suarjaya, SpAn, MKes, KMN, KNA dr. I Wayan Aryabiantara, Sp.An, KIC

NIP : 196906081999031004 NIP : 197506112009121001

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas

Udayana Universitas Udayana

Dr.dr.Gde Ngurah Indraguna Pinatih, Sp.GK Prof.Dr.dr.A.A. RakaSudewi, M.Sc, Sp.S (K)

NIP: 195805211985031000 NIP: 195902151985102001

iv

Tesis Ini Telah Diuji Pada

Tanggal 25 September 2015

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana,

Nomor :

Pembimbing I : DR.dr. I Putu Pramana Suarjaya, SpAn, Mkes. KMN. KNA

Pembimbing II : dr. I Wayan Aryabiantara, Sp.An, KIC

Penguji :

1. Prof. Dr. dr. Made Wiryana, Sp.An. KIC. KAO

2. dr. I Gede Budiarta, Sp.An. KMN

3. dr. I Made Gede Widnyana, Sp.An. MKes. KAR

v

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

“Om Swastyastu”

Pertama-tama penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Ida Sang Hyang

Widhi Wasa/ Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas asung kerta waranugraha-

Nya, tugas penyusunan tesis ini dapat terselesaikan tepat pada waktunya.

Kepada Prof. DR. dr. Ketut Suastika, Sp.PD, KEMD selaku Rektor Universitas

Udayana, dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu

Astawa, Sp.OT(K), M.Kes serta dr. I Nyoman Semadi, Sp.B, Sp.BTKV, selaku Ketua

TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, penulis mengucapkan terima

kasih karena telah diberikan kesempatan untuk mengikuti dan menyelesaikan

pendidikan spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.

Kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes, selaku direktur utama RSUP

Sanglah, penulis menyampaikan terima kasih atas kesempatan yang diberikan untuk

menjalani pendidikan dan melakukan penelitian di RSUP Sanglah Denpasar.

Kepada Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S(K), selaku Direktur Program

Pascasarjana Universitas Udayana, penulis menyampaikan terima kasih karena telah

diberikan kesempatan untuk menjalani program magister pada program studi ilmu

biomedik, program pascasarjana Universitas Udayana.

Kepada dr. I Ketut Sinardja, Sp.An, KIC, selaku Kepala Bagian Anestesiologi

dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, penulis mengucapkan

terima kasih dan rasa hormat setinggi-tingginya atas bimbingan, semangat dan

vii

motivasi serta telah menjadi sosok Ayah selama penulis mengikuti program

pendidikan dokter spesialis anestesi.

Kepada dr. Ida Bagus Gde Sujana, Sp.An, M.Si, selaku Sekretaris Bagian

Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, penulis

mengucapkan terima kasih atas bimbingan ilmu dan spiritual yang diberikan selama

penulis mengikuti program pendidikan dokter spesialis.

Kepada Prof. DR. dr. Made Wiryana, Sp.An, KIC, KAO, selaku Ketua Program

Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, penulis mengucapkan terima kasih dan rasa

hormat yang setinggi-tingginya atas bimbingan yang diberikan pada penulis serta

telah merancang kebijakan-kebijakan sehingga program studi ini lebih terarah dan

menjadi lebih baik dan akan semakin baik kedepannya.

Terimakasih kepada dr. I Made Gede Widnyana, Sp.An, M.Kes, KAR, selaku

Sekretaris Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, atas bimbingan yang

diberikan terutama bimbingan soft skill serta dengan senantiasa membuka wawasan

berfikir kritis yang sangat berguna kedepannya.

Penulis mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada DR. dr. I Putu

Pramana Suarjaya, SpAn, M.Kes, KMN, KNA selaku Ketua Litbang Bagian

Anestesiologi dan Terapi Intensif dan pembimbing I, yang telah menyediakan waktu,

tenaga, dan pikiran secara teliti membimbing, mengoreksi, dan memberi masukan-

masukan serta menanmkan konsep berharga kepada penulis sehingga tesis ini dapat

diselesaikan.

viii

Kepada dr. I Wayan Aryabiantara, Sp.An KIC selaku pembimbing II penulis

mengucapan terimakasih karena telah meluangkan waktu untuk berdiskusi dan

memberikan masukan dalam penyusunan tesis ini.

Kepada dr. I Wayan Sukra, Sp.An, KIC, penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya atas kemurahan hatinya dengan tidak mengenal lelah memberikan

bimbingan dan landasan berpikir tentang ilmu dasar anestesi.

Penulis juga mengucapkan terimakasih kepada dr. I Gede Budiarta, Sp.An, KMN

sebagai guru yang senantiana membimbing penulis sejak awal mendaftarkan diri

sebagai peserta pendidikan sampai saat ini yang telah menanamkan dan mengajarkan

disiplin kepada seluruh residen serta menanamkan prinsip-prinsip dalam kehidupan

dimana jangan pernah percaya kepada siapapun, kata-kata ini mengajarkan kami

untuk menjadi manusia yang mandiri dan yakin pada diri sendiri.

Kepada semua guru : dr. I Made Subagiartha, Sp.An, KAKV, SH; dr. I Gusti

Putu Sukrana Sidemen, Sp.An, KAR; DR. dr. I Wayan Suranadi, Sp.An, KIC; DR.

dr. Tjokorda Gde Agung Senapathi, Sp.An, KAR; dr. Putu Agus Surya Panji, Sp.An,

KIC; dr. I Ketut Wibawa Nada, Sp.An, KAKV; dr. Dewa Ayu Mas Shintya Dewi,

Sp.An; dr. I Gusti Ngurah Mahaalit Aribawa, Sp.An, KAR; dr.I G.A.G. Utara

Hartawan, Sp.An, MARS; dr. Pontisomaya Parami, Sp.An, MARS; dr I Putu

Kurniyanta, Sp.An; dr. Kadek Agus Heryana Putra, Sp.An; dr.Cynthia Dewi Sinardja,

Sp.An, MARS; dr. Made Agus Kresna Sucandra, Sp.An; dr. Ida Bagus Krisna Jaya

Sutawan, Sp.An, M.Kes; dr. Tjahya Aryasa EM, Sp.An, yang telah dengan penuh

kesabaran, ketulusan dan penuh dedikasi sebagai seorang akademisi, telah

ix

memberikan segala kemampuan dalam membimbing penulis selama menjalani

program pendidikan dokter spesialis ini.

Kepada dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra, M.Epid selaku pembimbing

statistik, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya atas kesediaan

meluangkan waktu untuk memberikan bimbingan statistik dalam penyusunan

penelitian ini.

Kepada semua senior dan rekan- rekan residen anestesi, terutama teman

seangkatan penulis dr. Josephine Anne, dr. Novandi Kurniawan, dr. Jim Antonio dan

dr. Stefanus Taofik serta dr. David sebagai teman dalam menapaki jenjang

pendidikan dari awal memulai pendidikan sampai saat ini penulis mengucapkan

terima kasih atas bantuan dan kerjasama yang baik semoga persahabatan kita tidak

berhenti sampai disini.

Terima kasih untuk Ni Ketut Santi Diliani, SH yang telah membantu kelancaran

pendidikan secra administratif sejak mulai pendaftaran sebagai residen dan selama

penulis menjalani program studi ini. Kepada seluruh staf karyawan di Bagian

Anestesiologi dan Terapi Intensif, penulis mengucapkan terima kasih atas semua

bantuannya selama menjalani program pendidikan dokter spesialias ini, kepada

segenap penata anestesi, paramedik dan semua karyawan yang tidak bisa penulis

sebutkan satu persatu yang telah membantu selama proses pendidikan ini.

Kepada bapak I Made Tumbuh, M.Pd dan ibu Putu Sri Wardhani, S.Pd sebagai

orang tua yang telah merawat dan membesarkan penulis dengan kasih sayang yang

tanpa pamrih serta penuh kesabaran memberikan dukungan semangat, motivasi dan

x

doa serta bekerja keras supaya penulis dapat menjalani dan menyelesaikan studi ini

dengan baik.

Terima kasih kepada Ayu Manik Dirgayusari, S.Kom, MMT dan Ketut Gde

Manik Karvana, ST sebagai saudara saudari penulis yang selalu memberikan

dukungan serta doa untuk dapat menyelesaikan pendidikan ini.

Terima kasih kepada Dewa Made Putra Nugraha, ST untuk doa, motivasi dan

semangat serta kesabaran dalam penantian kepada penulis dalam menyelesaikan

pendidikan ini.

Serta terima kasih yang sebesar-besarnya kepada para pasien yang menjadi

“sumber ilmu” selama penulis menjalani proses pendidikan spesialisasi ini.

Penghargaan dan terima kasih yang setinggi-tingginya penulis ucapkan

kepada semua pihak yang telah memberikan dorongan dan dukungan baik langsung

maupun tidak langsung, Moril maupun Materiil, dengan tidak mengurangi rasa

simpati dan hormat kepada mereka yang tidak dapat disebutkan satu-persatu dalam

kesempatan ini.

“Om Shanti, Shanti, Shanti, Om”

Denpasar, September 2015

dr. Manik Dirgayunitri

xi

ABSTRAK

EFEKTIFITAS PENGGUNAAN KOMBINASI KETAMIN DENGAN

MIDAZOLAM DIBANDINGKAN PETIDIN DALAM MENCEGAH

MENGGIGIL PASCASPINAL ANESTESI

Kejadian menggigil pasca anestesi dilaporkan sekitar 33-56,7% pada

pasien yang menjalani anestesi regional. Regional anestesi menimbulkan

vasodilatasi yang dapat mengganggu distribusi panas ke perifer. Penelitian ini

bertujuan untuk menilai efektifitas kombinasi ketamin dengan midazolam

dibanding petidin untuk mencegah menggigil pasca spinal anestesi.

Rancangan penelitian yang digunakan adalah Randomized double blind

controlled trial pada pasien yang menjalani pembedahan dengan spinal anestesi di

kamar operasi RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian ini mengambil sampel 48

pasien yang dibagi menjadi dua kelompok (n=24), kelompk A menggunakan

kombinasi Ketamin 0,25 mg/kgBB dan Midazolam 37,5 mcg/kgBB dan kelompok

B menggunakan Petidin 0,5 mg/kgBB intravena. Kejadian menggigil diobservasi

setelah spinal anestesi sampai 1 jam setelah operasi. Analisa data meliputi analisis

deskriptif dan analisis perbandingan efektifitas antar kelompok serta uji hipotesis.

Analisis menggunakan program STATA SE 12.1 for windows.

Pada penelitian ini didapatkan kejadian menggigil pada kelompok petidin

sebanyak 6 (24%) dari 24 pasien dan pada kelompok kombinasi ketamin dan

midazolam sebanyak 6 (24%) dari 24 pasien (p = 1,00). Tidak terjadi efek

samping mual muntah maupun disosiasi pada 48 pasien pada penelitian ini..

Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan

efektifitas antara petidin dengan kombinasi ketamin dan midazolam dalam

mencegah menggigil pascaspinal anestesi. Untuk itu kombinasi ketamin dengan

midazolam dapat dipilih sebagai obat alternative untuk mencegah menggigil.

Kata kunci : Ketamin, Petidin, menggigil.

xii

ABSTRACT

EFFECTIFITY OF THE COMBINATION KETAMINE WITH

MIDAZOLAM COMPARED WITH PETIDIN IN PREVENTING

SHIVERING POST SPINAL ANESTHESIA

The incidence of post anesthesia shivering was reported about 33 to

56.7% in patients undergoing regional anesthesia. Regional anesthesia cause

vasodilation that can interfere with heat distribution to the peripheral. This study

aims to assess the effectiveness of a combination of ketamine with midazolam

than pethidine to prevent shivering after spinal anesthesia.

The research design is a double blind randomized controlled trial in

patients undergoing surgery with spinal anesthesia in the operating room of

Sanglah Hospital Denpasar. This study use 48 patients were divided into two

groups (n = 24), groups A using a combination of Ketamine 0.25 mg / kg and

Midazolam 37.5 mcg / kg and group B use Pethidine 0.5 mg / kg intravenously.

The incidence of shivering was observed after spinal anesthesia until 1 hour after

surgery. Analysis of the data include descriptive analysis and comparison of the

effectiveness of inter-group analysis and hypothesis testing. Analyzes using

STATA SE 12.1 program for windows.

On this study, the incidence of shivering in Pethidine group is 6 (24%)

of 24 patients and in a combination of Ketamine and Midazolam group is 6 (24%)

of 24 patients (p = 1.00). No adverse effects nausea, vomiting and dissociation in

48 patients in this study.

From these results concluded that there is no difference in effectiveness

between pethidine with a combination of ketamine and midazolam in preventing

shivering after spinal anesthesia. Combination of ketamine with midazolam can be

chosen as an alternative medicine to prevent shivering.

Keywords: Ketamine, Pethidine, shivering.

xiii

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM ……………………………………………………… i

PRASYARAT GELAR ………….…………………………………..… ii

LEMBAR PERSETUJUAN ………….………………………………… iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI …………………………………... iv

PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ………………………………….. v

UCAPAN TERIMA KASIH ……………………………………………. vi

ABSTRAK ………………………………………………………………. xi

ABSTRACT ……………………………………………………………... xii

DAFTAR ISI ……………………….…………..……………………...… xiii

DAFTAR GAMBAR …………………………….……………………… xvii

DAFTAR TABEL ……………………………………………..……..… xviii

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG ……………..………….… xix

DAFTAR LAMPIRAN ……………………………………………….... xxi

BAB I. PENDAHULUAN ……………………………………………… 1

1.1. Latar Belakang …….………………………………………….…..… 1

1.2. Rumusan masalah …………………………………………………… 3

1.3. Tujuan Penelitian …………………………………………………….. 3

1.4. Manfaat Penelitian …………………………………………………… 4

1.4.1 Manfaat Teoritis ………………..…………………………………… 4

1.4.2 Manfaat Praktis ……………………..……………………………… 4

xiv

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ……………………………………… 5

2.1 Spinal Anestesi ……………………………………………………… 5

2.2 Menggigil …………………………………………………………… 10

2.2.1. Mekanisme Menggigil ………………………………….…….…... 11

2.2.2. Pencegahan Menggigil ………………………..…………….…….. 18

2.3 Ketamin ……………………………………………………………… 19

2.3.1 Mekanisme Kerja ………………………………………….……….. 19

2.3.2 Hubungan Struktur-Aktivitas ............................................................ 20

2.3.4 Farmakokinetika ................................................................................ 21

2.3.5 Farmakodinamik ................................................................................ 22

2.4 Petidin ................................................................................................... 25

2.4.1 Farmakokinetik ……………………………………..……………… 26

2.4.2 Farmakodinamik ……………………………………...……………. 26

2.4.3 Efek samping obat ……………………….………..…………….…. 28

2.4.4 Interaksi obat ……………………………………..……..…………. 28

2.5 Midazolam ……………………………………………….......……... 29

2.5.1 Mekanisme atau cara kerja ………………………………………… 29

2.5.2 Hubungan Struktur – Aktivitas …………………….………..…… 30

2.5.3 Farmakokinetika ……………………………………...…………… 30

2.5.4 Farmakodinamika …………………………………….…………… 33

BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN ….……………………………..………………………… 36

3.1 Kerangka Berpikir …………………………………………………… 36

xv

3.2 Kerangka Konsep …………………………………………………… 38

3.3 Hipotesis Penelitian ………………………………………………… 38

BAB IV. METODE PENELITIAN ……………………….. ……………. 39

4.1 Rancangan Penelitian ………………………………………………… 39

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ……………………………..………… 39

4.3 Populasi dan Sampel Penelitian …………………………..…..……… 39

4.3.1 Populasi Penelitian ……………………………………..…..……… 39

4.3.2 Sample Penelitian ………………………………………….……… 39

4.3.2.1 Kriteria inklusi …………………………………………………… 40

4.3.2.2 Kriteria eksklusi ………………………………………….………. 40

4.3.2.3 Kriteria drop out ……………………………………….………… 40

4.3.2.4 Besar sample penelitian ……………………………..…………… 40

4.3.2.5 Cara sampling …………………………………………….……… 41

4.3.2.6 Cara alokasi subjek penelitian …………………………………… 42

4.4 Cara Blinding ………………………………………………………… 42

4.5 Variabel Penelitian …………………………………………………… 42

4.6 Definisi Operasional …………………………………………………. 43

4.7 Bahan dan Alat Penelitian …………………………………………… 46

4.8 Prosedur Penelitian …………………………………………………… 46

4.9 Alur Penelitian ……………………………………………………….. 48

4.10 Analisis Data ………………………………………………………... 49

4.10 Etika Penelitian …………………………………………………….. 50

BAB V. HASIL PENELITIAN ………………………………………… 51

xvi

5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ……………………………………... 52

5.2 Hasil Analisis Efektifitas Kombinasi Ketamin Dengan Midazolam

Dibanding Petidin Dalam Mencegah Menggigil …………………… 55

5.3 Perbedaan MAP, RR, Nadi, SpO2 dan Suhu Basal dan Saat Menggigil

………………………………………………………………………. 55

5.4 Efek Sedasi pada Pemberian Petidin dan Kombinasi Ketamin Dengan

Midazolam …………………………………………………………... 57

BAB VI. PEMBAHASAN ……………………………………………... 59

6.1 Kombinasi Ketamin dengan Midazolam Sama Efektifnya Dengan

Petidin dalam Mencegah Menggigil ……………………………….... 61

6.2 Efek Samping Petidin dan Kombinasi Ketamin dengan Midazolam … 64

BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN ………………………………….. 67

7.1 Simpulan ……………………………………………………………... 67

7.1.1 Simpulan Umum …………………………………………………… 67

7.1.2 Simpulan Khusus …………………………………………………... 67

7.2 Saran …………………………………………………………………. 67

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………… 68

LAMPIRAN-LAMPIRAN ……………………………………………… 71

xvii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1. Anatomi Spinal Anestesi …………………………………… 5

Gambar 2.2 Termoregulasi ……………………………………………… 13

Gambar 2.3 Struktur Kimia Ketamin ......................................................... 20

Gambar 2.4 Rumus Kimia Petidin …………………………………...… 25

Gambar 2.5 Struktur Kimia Midazolam ………………………………… 30

Gambar 3.1 Kerangka Berpikir …………………………………………… 37

Gambar 3.2 Kerangka Konsep …………………………………………….. 38

xviii

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1. Ringkasan Efek Anestetik Nonvolatile pada Sistem Organ … 23

Tabel 2.2. Distribusi Reseptor Opioid ………………………………..….. 28

Tabel 2.3. Penggunaan dan Dosis Benzodiazepin yang Umum Dipakai ... 31

Tabel 5.1. Karakteristik Subjek Berdasarkan Kelompok Perlakuan ........... 52

Tabel 5.2. Hasil Analisis Efektifitas Kombinasi Ketamin dengan Midazolam

Dibanding Petidin dalam Mecegah Menggigil .......................... 55

Tabel 5.3. Perbedaan MAP, RR, Nadi, SpO2 dan Suhu Basal dan Saat

Menggigil .................................................................................... 56

Tabel 5.4. Efek Sedasi Pada Pemberian Petidin dan Kombinasi Ketamin

dengan Midazolam ..................................................................... 57

xix

DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

AMPA : ά-amino -3-hydroxyl -5-methyl -4-isoxazolepropionic acid

ASA : American Society of Anesthesiology

BB

: Berat Badan

BJ : Berat Jenis

CBF : Cerebral Blood Flow

CMRO2 : Cerebral Metabolic Rate Oksigen

EEG : Electroencephalography

EKG : Elektrokardiografi

GABA–receptor : Gamma- aminobutyric acid

HR : Heart Rate

ICP : Intra Cranial Pressure

IK : Interval Kepercayaan

IM : Intra Muskular

IMT : Indeks Massa Tubuh

IQR : Interquartile Range

IV : Intra Vena

MAP : Mean Arteri Pressure

NMDA : N Metil D Aspartat

xx

ORIF : Open Reduction Internal Fixation

PPDS : Program Pendidikan Dokter Spesialis

RAS : Reticular Activating System

SD : Simpang Deviasi

SOL : Space Occupying Lesion

TB : Tinggi badan

TBW : Tension Band Wiring

TRP : Transient Reseptor Potensial

URS : Ureterorenoscopy

US. FDA : United States. Food and Drug Administration

5-HT : 5 hydroxytryptamine

xxi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Surat Ethical Clearence ……………………………………. 71

Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ……………………………………….. 72

Lampiran 3 Jadwal Penelitian …………..……………………………… 73

Lampiran 4 Informasi Penelitian ………………………………………. 74

Lampiran 5 Surat Pernyataan Persetujuan Uji Klinik ………………….. 76

Lampiran 6 Lembar Penelitian …………………………………………. 77

Lampiran 7 Pencatatan Hasil Evaluasi …………………………………. 79

Lampiran 8 Analisis STATA …………………………………………... 81

Lampiran 9 Tabel Data Pasien …………………………………………. 93