SKRIPSI

MARLINA WINDA PUSPITA

KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS GOLONGAN

ANTIVIRUS DAN INTERAKSINYA DENGAN

RESEPTOR

HALAMAN JUDUL

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2017

ii

Lembar Pengesahan

KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS GOLONGAN

ANTIVIRUS DAN INTERAKSINYA DENGAN

RESEPTOR

SKRIPSI

Dibuat untuk memenuhi syarat mencapai gelar Sarjana Farmasi pada

Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang

2017

Oleh :

MARLINA WINDA PUSPITA

NIM : 201310410311118

Disetujui Oleh :

iii

Lembar Pengujian

KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS GOLONGAN

ANTIVIRUS DAN INTERAKSINYA DENGAN

RESEPTOR

SKRIPSI

Telah diuji dan dipertahankan di depan tim penguji pada tanggal

07 April 2017

Oleh:

MARLINA WINDA PUSPITA

NIM : 201310410311118

Disetujui Oleh :

iv

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah puji syukur kehadirat Allah SWT., Tuhan semesta alam,

Yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang, Yang Maha Pemberi semua nikmat,

kebaikan, dan kekuatan selama proses pelaksanaan, Penulis Skenario Terbaik

Yang Maha Menyimpan rahasia hikmah di balik semua peristiwa, Yang Maha

Memudahkan, dan atas karunia-Nya penulisan tugas akhir ini dapat selesai dengan

baik. Hanya kepada-Nya pujian layak disandangkan, memohon pertolongan dan

memohon ampunan. Dan kepada-Nya tempat berlindung dari kejahatan jiwa dan

keburukan perbuatan.

Sholawat serta salam tak lupa mari kita haturkan kepada Nabiyullah, Nabi

akhir zaman, Rasulullah Muhammad SAW., beserta keluarganya, para

sahabatnya, dan orang-orang yang mengikutinya hingga hari kiamat, semoga kita

semua mendapat syafa’atnya di akhirat kelak.

Penelitian tugas akhir ini berjudul “KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS

GOLONGAN ANTIVIRUS DAN INTERAKSINYA DENGAN

RESEPTOR”, diajukan untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana

Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Pada kesempatan ini, penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada :

1. Yoyok Bekti Prasetyo, S.Kep., M.Kep., Sp.Kom. selaku Dekan Fakultas

Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang atas ilmu dan

bimbingannya selama di Fakultas Ilmu Kesehatan UMM.

2. Nailis Syifa’, S.Farm., Apt., M.Sc., selaku Ketua Program Studi Farmasi

Universitas Muhammadiyah Malang atas ilmu dan bimbingannya selama

di Fakultas Ilmu Kesehatan UMM.

3. Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M. Si., Apt., selaku pembimbing 1 dan

Engrid Juni Astuti, M.Farm., Apt., selaku pembimbing 2, atas kesabaran,

kebaikan hati, serta kesediaan dalam meluangkan waktu dalam

membimbing hingga dapat menyelesaikan penelitian ini dengan baik.

v

4. Siti Rofida, S.Si., M.Farm., Apt., selaku dosen penguji 1 dan Andri

Tilaqza, S.Farm., M.Farm., Apt., selaku dosen penguji 2, atas kesediaan

waktu dan penyampaian ilmu yang sangat bermanfaat bagi masa depan

para mahasiswa Farmasi UMM.

5. Biro Skripsi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan

saya dosen pembimbing dan penguji yang begitu arif dan sabar.

6. Seluruh staf pengajar Farmasi UMM terima kasih atas segala

bimbingannya selama ini yang telah sabar dan memberikan ilmu sehingga

dapat diaplikasikan pada penulisan tugas akhir ini.

7. Ayahanda H. Maryono, S.T., M.T. dan mama Hj. Lilik Setiyowati, S.Pd.

SD. yang selalu memberikan kepercayaan, dukungan, pengorbanan, dan

mengirimkan doa kepada penulis sehingga penulis bisa menjadi sarjana

Farmasi dan telah menghadiahkan kakak tercinta satu-satunya Drg. Dawai

Latur Rahman Setiady yang selalu menyemangati, memotivasi, dan

mengingatkan untuk mengerjakan tugas akhir ini.

8. Seluruh staf TU terutama mas Mail, mas Alfian, mbak Kiki yang bersedia

membantu setiap tahapan proses penelitian hingga penyelesaian tugas

akhir.

9. Seluruh keluarga besar Hj. Martawi dan Kromo Laksono yang tidak bisa

saya sebut satu persatu terimakasih selalu mengingatkan saya dan

memotivasi saya dalam pengerjaan tugas akhir ini.

10. Para in silico project yang sudah mau bekerja sama, menyemangati,

menjalani suka duka mengerjakan skripsi bersama. S.Wanda Nurussofa

Putri, Hani Rahmania, Neva Melinda Maulanasari.

11. Para sahabat mulai MABA. Witri, Tria, Mahmud, Deny, Erfan, Eko, dan

Arman yang selalu menyemangati dan selalu menemani disaat senang dan

sedih selama proses perkuliahan maupun pengerjaan tugas akhir ini.

12. Para sahabat Kaktuz sekaligus teman seperjuangan Selvin, Kety, Sarah,

Irma, Didin dan Chotijah yang saling menyemangati untuk cepat wisuda

dan saling berbagi kisah susah senang skripsi dari berbagai departemen.

13. Bapak Artabah dan rekan Bayu Fitranto yang telah bersedia memberikan

ilmu dan membantu dalam proses kelancaran skripsi penulis.

vi

14. Adik sepupu Rani Narulita Maulia yang telah menemani dan membantu

hal-hal yang berkaitan dengan persyaratan sempro maupun semhas.

15. Para teman-teman tercinta Kos BW16. Vini, mbak Endah, mbak Resti,

mbak Melani, dan mbak Ucil karena telah menjadi keluarga kedua selama

masa perkuliahan dan selalu bersedia menjadi tempat curahan hati penulis.

16. Keluarga besar ICAI, Anik, Afi, Hilwa, Elys, Aldi yang telah menjadi

teman seperjuangan dengan satu tujuan dan berkumpul karena keluhan

yang sama semoga kita menjadi apoteker yang sukses nantinya.

17. Sejawat Farmasi UMM 2013, keluarga besar C Farmasi, keluarga besar

FORISMA ISMA, keluarga besar MATRIKS, yang namanya tak dapat

ditulis satu per satu, atas dukungan, bantuan, dan kerjasamanya.

18. Serta semua pihak dari dalam maupun luar yang telah membantu sehingga

terselesaikannya skripsi ini, terimakasih atas bantuannya dan motivasi

yang diberikan.

Penulis menyadari bahwa tugas akhir ini masih jauh dari kata sempurna.

Oleh karena itu, penulis sangat mengharapkan saran dan masukan yang

membangun. Dengan mengharapkan Keridhaan-Nya, semoga karya tulis ini dapat

menambah wawasan keilmuan dan bermanfaat bagi semua pihak.

Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

Malang, 7 April 2017

Penulis

x

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... ii

LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................ iii

KATA PENGANTAR .................................................................................... iv

RINGKASAN ................................................................................................. vii

ABSTRAK ...................................................................................................... viii

DAFTAR ISI ................................................................................................... x

DAFTAR TABEL........................................................................................... xiii

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... xiv

DAFTAR LAMPIRAN .................................................................................. xv

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ xvi

BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ........................................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................................... 3

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................................... 4

1.4 Manfaat Penelitian .................................................................................. 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .................................................................... 5

2.1 Senyawa Antivirus .................................................................................. 5

2.1.1 Penggolongan Antivirus ......................................................................... 5

2.1.2 Toksisitas Antivirus ................................................................................ 8

2.2 Hubungan Obat dengan Reseptor ........................................................... 11

2.3 Karsinogenesis dan Mutagenesis ............................................................ 12

2.4 Uji Toksisitas .......................................................................................... 14

2.4.1 Studi In Silico ......................................................................................... 15

xi

2.4.2 Studi In Vitro .......................................................................................... 16

2.4.3 Studi In Vivo ........................................................................................... 16

2.5 Perangkat Lunak ..................................................................................... 16

2.5.1 Toxtree .................................................................................................... 16

2.5.2 Molegro Virtual Docker ......................................................................... 18

2.5.3 ChemDraw .............................................................................................. 20

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ....................................................... 21

3.1 Kerangka Konseptual Penelitian............................................................. 21

BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................... 24

4.1 Jenis Penelitian ....................................................................................... 24

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ................................................................. 24

4.3 Alat dan Bahan Penelitian ...................................................................... 24

4.3.1 Alat Penelitian ........................................................................................ 24

4.3.2 Bahan Penelitian ..................................................................................... 25

4.4 Prosedur Penelitian ................................................................................. 26

4.4.1 Prediksi Toksisitas Senyawa Antivirus Menggunakan Toxtree ............. 26

4.4.2 Prediksi Interaksi Obat dengan Reseptor Menggunakan Molegro

Virtual Docker (MVD) ........................................................................... 28

BAB V HASIL PENELITIAN ...................................................................... 33

5.1 Prediksi Senyawa Antivirus Menggunakan Perangkat Lunak Toxtree .. 33

5.2 Prediksi Interaksi Senyawa Antivirus dengan Reseptor Menggunakan

Perangkat Lunak Molegro Virtual Docker (MVD) ................................ 43

BAB VI PEMBAHASAN ............................................................................... 47

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ...................................................... 63

7.1 Kesimpulan ............................................................................................. 63

7.2 Saran ....................................................................................................... 63

xii

DAFTAR PUSTAKA ..................................................................................... 65

xiii

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

II.1 Metode Karsinogenik dan Mutagenik pada Toxtree ............................ 17

IV.1 Jumlah Senyawa yang Diteliti Menggunakan Perangkat Lunak

Toxtree .................................................................................................. 27

V.1 Data Hasil Pangujian Toxtree Obat Antivirus dan Kelompok Kontrol 33

V.2 Gugus Penyebab Karsinogenik dan Mutagenik Senyawa Antivirus

dan Kontrol Positif dengan Perangkat Lunak Toxtree ......................... 37

V.3 Mekanisme Gugus Toksikofor Karsinogen Genotoksik Menurut

Benigni et al, 2012 ............................................................................... 42

V.4 Mekanisme Aksi Gugus Toksikofor Karsinogen Non Genotoksik

Menurut Benigni et al, 2012 ................................................................ 43

V.5 Data Hasil Validasi Reseptor Menggunakan Perangkat Lunak MVD . 44

V.6 Hasil Analisis Docking dengan Menggunakan Perangkat Lunak

Molegro Virtual Docker ....................................................................... 45

xiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Skema Karsinogenesis Genotoksik dan Non-genotoksik .................. 15

3.1 Kerangka Konseptual Penelitian ........................................................ 21

xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Daftar Riwayat Hidup ...................................................................... 70

2 Surat Pernyataan .............................................................................. 71

3 Data SMILES Senyawa Antivirus dan Kelompok Kontrol ............. 72

4 Data Hasil Identifikasi Gugus Penyebab Karsinogenik dan atau

Mutagenik Senyawa Antivirus dan Kontrol Positif Menggunakan

Perangkat Lunak Toxtree ................................................................. 78

5 Mekanisme Gugus Toksik Penyebab Karsinogenik ........................ 97

6 Data Hasil Analisis Docking Senyawa Antivirus dengan Menggunakan

Perangkat Lunak Molegro Virtual Docker (MVD) ......................... 99

xvi

DAFTAR SINGKATAN

AHR : Arylhydrocarbon

AIDS : Acquired Immuno-Deficiency Syndrome

ARV : Antiretrovirus

CCR5 : Chemokine Receptor 5

CMV : Cytomegalovirus

DNA : Deoxyribose Nucleid Acid

FI : Fusi Inhibitor

HBV : Hepatitis B Virus

HCV : Hepatitis V Virus

HIV : Human Immunodeficiency Virus

HSV : Herpes Simplex Virus

INSTIs : Integrase Strand Transfer Inhibitors

ISS : Istituto Superiore di Sanita

MPKB : The Marshall Protocol Knowledge Base

MVD : Molegro Virtual Docker

NNRTI : Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor

NRTI : Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor

PDB : Protein Data Bank

PI : Protease Inhibitor

QSAR : Quantitative Sturcture – Activity Relationshi

RMSD : Root Mean Square Deviation

SMILES : The Simplified Molecular Input Line Entry System

SVR : Sustained Virological Response

VZV : Varicella-Zoster Virus

WHO : World Health Organization

65

DAFTAR PUSTAKA

Aronson, J. K., 2008. Side Effect of Drugs Annual 30. Elsevier, 343-356.

Benigni, R., Bossa, C. 2006. Structural Alerts of Mutagens and Carcinogens.

Current Computer-Aided Drug Design, , Vol. 2, No. 2, 1-8.

Benigni R., Bossa C., Jeliazkova N., Worth A., 2008. The Benigni / Bossa

rulebase for mutagenicity and carcinogenicity – a module of Toxtree. JRC

Sientific and Techincal Reports. EUR 23241 EN.

Benigni, R., Bossa C., Tcheremenskaia O., Worth A., 2009. Development of

structural alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents. JRC Sientific

and Techincal Reports. EUR 23844 EN.

Benigni, R., Bossa, C. 2011. Mechanisms of Chemical Carcinogenicity and

Mutagenicity: A Review with Implications for Predictive Toxicology.

American Chemical Society, 2507-2536.

Benigni, R., Bossa, C., Tcheremenskaia, O. 2012. Nongenotoxic Carcinogenicity

of Chemicals: Mechanisms of Action and Early Recognition through a New

Set of Structural Alerts. Chemical Reviews, 1-18.

BPOM, R.I., 2014. Peraturan Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan

Republik Indonesia Nomor 7 Tahun 2014 tentang Pedoman Uji Toksisitas

Nonklinik Secara In Vivo. Jakarta: Kepala BPOM.

BPOM, R.I., 2015. Peraturan Kepala Badan Pengawasan Obat dan Makanan

Republik Indonesia Nomor 17 Tahun 2015 tentang Pedoman Penilaian

Produk Bisimilar. Jakarta: Kepala BPOM.

CambridgeSoft Corporation, n.d. ChemDraw Professional. http://www.

cambridgesoft.com/Ensemble_for_Chemistry/details/Default.aspx?fid=14&

pid=736. Diakses tanggal 5 September 2016.

CLC Bio. Molegro Virtual Docker High accuracy molecular docking.

http://www.clcbio.com/files/productsheets/MolegroVirtualDocker.pdf.

Diakses tanggal 4 September 2016.

Commission, E. 26 Agustus 2016. Joint Research Centre. European Union

Reference Laboratory for Alternatives to Animal Testing (EURL ECVAM):

https://eurl-ecvam.jrc.ec.europa.eu/laboratories-research/predictive_

toxicology/qsar_tools/toxtree. Diakses tanggal 21 Agustus 2016.

Czeizel., E. Andrew., Puho., 2006. A Population Based Case-Control Study of

Oral Moroxydine, an Antiviral Agent Treatment During Pregnancy. Int. J.

Pharmacol. 2, 188–192.

66

Depkes RI, D. K., 2000. Informatum Obat Nasional Indonesia 2000. Jakarta: CV.

Sagung Seto.

Ekins, S., Mestres, J., Testa, B., 2007. In silico pharmacology for drug discovery:

methods for virtual ligand screening and profiling. Br. J. Pharmacol. 152, 9.

Elrod, S. L., Stansfield, W. D., 2007. Schaum's Outlines Teori dan Soal-soal

Genetika Edisi Keempat. Jakarta: Penerbit Erlangga.

Elsivier., 2007. Advances in Antiviral Drug Design, volume 5. The Nedherlands:

Radarweg. 29.

Fielden, M.R. dan Kolaja, K.L., 2008. The role of early in vivo toxicity testing in

drug discovery toxicology, Expert Opinion on Drug Savety, 7: 107-110.

Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, Paredes R, Bonjoch A, Jou T, Negredo E,

Romeu J, Sirera G, Tural C, Clotet B, 2002. Quality of life, emotional

status, and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz

versus protease inhibitor-containing regimens. J Acquir Immune Defic

Syndr; 29(3):244–53.

Gonzalez, F. J., Peters, J. M., Cattley, R. C., 1998. Mechanism of Action of the

Nongenotoxic Peroxisome Proliferators: Role of the Peroxisome

Proliferator- Activated Receptor α. Journal of the National Cancer

Institute, Vol. 90, No. 22, 1702-1709.

Goura, Kudesia., Tim, Wreghitt., 2009. Clinical and Diagnostic Virology. United

States of America, New York: Cambridge University Press.

Harrington, J., 2005. Buku Saku Kesehatan Kerja. Jakarta: Buku Kedokteran

EGC.

Hou, T., Xu, X., 2004. Recent Development and Application of Virtual Screening

in Drug Discovery: An Overview. Curr. Pharm. Des. 10, 1011–1033.

Ideaconsult Ltd., 2009. Toxtree User Manual. https://eurl-ecvam.jrc.ec.europa.

eu/laboratories-research/predictive_toxicology/doc/Toxtree_user_manual.

pdf. Diakses tanggal 8 September 2016.

Isnawati, A., Alegantina, S. 2004. Efek Mutagenik Ekstrak Etanol Daun

Kejibeling (Strobilanthus crispus). Bul. Penel. Kesehatan, Vol. 32, No. 3 ,

112-118.

John, W., Gnann, Jr., 2007. Antiviral therapy of varicella-zoster virus infections.

Cambridge University Press.

Joyce L, K. E., 1996. Farmakologi: pendekatan proses keperawatan (Vol. 1).

(S. Yasmin Asih, Ed., & d. P. Anugerah, Trans.) Jakarta: EGC.

67

Kastan, M., & Bartek, J. (2004). Cell-cycle Checkpoints and Cancer. Nature.

Katzung, B. G., 2001. Basic & Clinical Pharmacology Eight Edition. Jakarta:

Salemba Medika.

Katzung, B., 2007. Basic & Clinical Pharmacolog, Tenth Edition. United States:

Lange Medical Publications.

Klaassen, C. D. (2007). Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of

Poisons, 8th Edition. London: Macmillan Publishing.

Kouranov, A., Xie, L., Cruz, J. de la, Chen, L., Westbrook, J., Bourne, P.E.,

Berman, H.M., 2006. The RCSB PDB information portal for structural

genomics. Nucleic Acids Res. 34.

Kumar, K. S., Russo, M. W., Rorczuk, A. C., Brown, M., Esposito, S. P., Lobritto,

S. J. 2002. Significant Pulmonary Toxicity Associated With Interferon and

Ribavirin Therapy for Hepatitis C. The American Journal of

Gastroenterology , 2432-2440.

Leone PA, Trottier S, Miller JM, 2002. Valacyclovir for episodic treatment of

genital herpes: a shorter 3-day treatment course compared with 5-day

treatment. Clin Infect Dis; 34(7):958–62.

Lok, A. S., Brian. M. (2007). Chronic Hepatitis B. Hepatology, 507-539.

Louise-May, S., 2004. Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology

and Medicine Second Edition. London: CRC Press LLC.

Luch, Andreas., 2005. Nature and Nurture - Lessons from Chemical Carcinogenesis. MedScape. http://www.medscape.com/viewarticle/499098_

7. Diakses tanggal 15 September 2016.

Madren, L.K., Shipman, C., Hayden, F.G., 1995. In vitro Inhibitory Effects of

Combinations of anti-Influenza Agents. Antivir. Chem. Chemother. 6, 109–

113.

Mankes, W. I., Dalili, S. F., 2002. Infeksi Virus Herpes. Jakarta: Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia.

Manns, M.P., Wedemeyer, H., Cornberg, M., 2006. Treating viral hepatitis C:

efficacy, side effects, and complications. Gut 55, 1350.

Megantara, S., Levita, J., Ibrahim, S., 2015. In Silico Study of Andrographolide as

Protease Inhibitors for Antimalarial Drug Discovery. Atlantis Press, 36-39.

68

Miriam J. Alter., 2006. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J.

Hepatol. 44, S6–S9.

Molegro, A., 2011. Molegro Virtual Docker – User Manual Mvd 2011.5.0 For

Windows, Linux, And Mac Os X.

MPKB, T. M., 2012. Differences between in vitro, in vivo, and in silico studies.

Autoimmunity Research Foundation. 3 Januari 2012. http://mpkb.org/

home/patients/assessing_literature/in_vitro_studies. Diakses tanggal 29 Mei

2016.

National Center for Biotechnology Information, U. S. National Library of

Medicine8600 Rockville Pike, BethesdaMD, 20894USA, n.d. PubChem

Help. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/help.html. Diakses tanggal 05

September 2015.

Neal, M. J., 2005. Medical Pharmacology at a Glance (5 ed.). London: Blackwell

Publishing, Ltd.

Rathbun, R Chris., Liedtke, M.D., Lockhart, S.M., 2016. Antiretroviral Therapy

for HIV Infection: Overview, Table of FDA-Approved Antivirals and

Regimens, Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. Review.

Raymond W, T., 2014. Mutagens and carcinogens. AccessScience.

Sahu, V., Khan, A., Singh, R., & Singh, P., 2008. Hydrophobic, Polar and

Hydrogen Bonding Based Drug-Receptor. American Journal of

Immunology, 33-42.

Salvaggio, M. R., Lutwick, L. I., 2009. Herpes Simplex. eMedicine Infectious

Diseases, 1-15.

Siswandono, Soekardjo, B., 2008. Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga

University Press (AUP).

Siwicki, A. K., Jung, L., Malaczewska, J., & Wojcik, R., 2009. Experimental

immunology The influence of methisoprinol on the spleen phagocyte and

blood lymphocyte activity in rats - in vitro study. Central European Journal

of Immunology , 227-231.

Stringer, J. L., 2006. Konsep Dasar Farmakologi: Panduan untuk Mahasiswa, ed

3. Jakarta: Buku Kedokteran EGC.

Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD, 2002.

Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing

antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology;

35(1):182–9.

69

Sumardjo, D., 2009. Pengantar Kimia: Buku Panduan Kuliah Mahasiswa

Kedokteran dan Program Strata I Fakultas Bioeksakta. Jakarta: Buku

Kedokteran EGC.

Sweetman, S.C., 2009. Martindale : The Complete Drug Reference 36th

edition,

Pharmaceutical Press: London.

Tang, Y., Marshall, G., 2011. Virtual Screening for Lead Discovery, in:

Satyanarayanajois, S.D. (Ed.), Drug Design and Discovery, Methods in

Molecular Biology. Humana Press, pp. 1–22.

Todeschini, R., & Consonni, V., 2000. Handbook of Molecular Descriptors.

Weinheim, Germany: WILEY-VCH.

WHO., 2006. Public health, innovation and intellectual property rights. 68.

Widowati, L., Nugroho, A. Y., & Murhandini, S., 2006. Uji Mutagenitas Ekstrak

Etanol Mahkota Dewa (Phaleria macrocarpa (Scheef.) Boerl.). Media Litbag

Kesehatan XVI Nomor 3, 14-18.

Wishart DS, Knox C, Guo AC, Hassanali M, Stothard P, Chang Z, Woolsey J,

2006. DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and

exploration. PubMed NCBI.

Wutzler, P., & Thust, R., 2001. Genetic risks of antiviral nucleoside analogues – a

survey. Elsevier Science, 55–74.