BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Diabetes Melitus

Penyakit Diabetes Melitus (DM) atau kencing manis, seringkali juga disapa dengan Penyakit Gula karena memang jumlah atau konsentrasi glukosa atau gula di dalam darah melebihi keadaan normal (Soegondo&Sukardji, 2008). Diabetes merupakan penyakit tertua pada manusia. Nama lengkapnya adalah Diabetes Melitus, berasal dari kata Yunani : siphon (pipa) dan gula yang menggambarkan gejala diabetes yang tidak terkontrol, yakni keluarnya sejumlah urin manis karena mengandung gula (glukosa) (Bilous, 2003). Diabetes Melitus adalah penyakit kronik yang terjadi ketika pankreas tidak dapat memproduksi insulin yang cukup, atau sebaliknya, ketika tubuh tidak mampu secara efektif menggunakan insulin yang telah di produksi tersebut (WHO, 2006).

2.1.1Klasifikasia. Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) sering terjadi pada usia sebelum 30 tahun. Biasanya juga disebut Juvenille Diabetes, yang gangguan ini ditandai dengan adanya hiperglikemia (meningkatnya kadar gula darah) (Bare&Suzanne,2002). Faktor genetik dan lingkungan merupakan faktor pencetus IDDM. Oleh karena itu insiden lebih tinggi atau adanya infeksi virus (dari lingkungan) misalnya coxsackievirus B dan streptococcus sehingga pengaruh lingkungan dipercaya mempunyai peranan dalam terjadinya DM ( Bare & Suzanne, 2002). Virus atau mikroorganisme akan menyerang pulau pulau langerhans pankreas, yang membuat kehilangan produksi insulin. Dapat pula akibat respon autoimmune, dimana antibody sendiri akan menyerang sel bata pankreas. Faktor herediter, juga dipercaya memainkan peran munculnya penyakit ini (Bare & Suzanne, 2002) b. Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)

Virus dan kuman leukosit antigen tidak nampak memainkan peran terjadinya NIDDM. Faktor herediter memainkan peran yang sangat besar. Riset melaporkan bahwa obesitas salah satu faktor determinan terjadinya NIDDM sekitar 80% klien NIDDM adalah kegemukan. Overweight membutuhkan banyak insulin untuk metabolisme. Terjadinya hiperglikemia disaat pankreas tidak cukup menghasilkan insulin sesuai kebutuhan tubuh atau saat jumlah reseptor insulin menurun atau mengalami gangguan. Faktor resiko dapat dijumpai pada klien dengan riwayat keluarga menderita DM adalah resiko yang besar. Pencegahan utama NIDDM adalah mempertahankan berat badan ideal. Pencegahan sekunder berupa program penurunan berat badan, olah raga dan diet. Oleh karena DM tidak selalu dapat dicegah maka sebaiknya sudah dideteksi pada tahap awal tanda-tanda atau gejala yang ditemukan adalah kegemukan, perasaan haus yang berlebihan, lapar, diuresis dan kehilangan berat badan, bayi lahir lebih dari berat badan normal, memiliki riwayat keluarga DM, usia diatas 40 tahun, bila ditemukan peningkatan gula darah (Bare & Suzanne, 2002)2.1.2Diagnosis Diabetes Mellitus Menurut kriteria International Diabetes Federation (IDF), American Diabetes Association (ADA) dan Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (Perkeni), apabila gula darah pada saat puasa diatas 126mg/dl dan 2 jam sesudah makan diatas 200mg/dl, diagnosis diabetes bisa dipastikan.

Tabel 2.1. Kriteria Diagnosis Diabetes (WHO)Kadar Glukosa Darah

mg/dlmmol/dl

Diabetes Mellitus

Puasa 126 7.0

2 jam sesudah makan 200 11.1

Impaired Fasting Tolerance(IFT)

Puasa< 126< 126

2 jam sesudah makan 140 &< 200 7.8 &< 11.1

Impaired Fasting Glucose (IFG)

Puasa 110 &< 126< 7.0

2 jam sesudah makan< 140< 7.8

Jika kadar glukosa darah tidak normal tetapi belum termasuk kriteria diagnosis untuk diabetes, keadaan ini disebut Toleransi Glukosa Terganggu(TGT) atau IGT. Seseorang dengan TGT mempunyai risiko terkena diabetes tipe 2 jauh lebih besar daripada orang biasa.

2.1.3Penatalaksanaan Diabetes

Berdasarkan cara pemberiannya obat hipoglikemik terdiri dari obat hipoglikemik oral dan obat hipoglikemik suntik yang mengandung insulin (Tjay dan Rahardja, 2002).

a. Obat antidiabetik oral

1). Golongan Sulfonilurea

Tolbutami termasuk golongan sulfonilurea yang dapat merangsang keluarnya insulin dari pankreas (Tjay dan Rahardja, 2007). Tolbutamid mengandung tidak kurang dari 98,0 % dan tidak lebih dari 101,0% C12H18N2O3S, terhitung dari zat yang telah dikeringkan. Pemberian dari tolbutamid adalah serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa agak pahit.Tolbutamid merupakan obat turunan dari karbutamida, dengan menggantikan gugus-P amino dengan gugus metil efek-efek sulfa dilenyapkan. Daya hipoglikemik tolbutamid relatif lemah, maka jarang menyebabkan hipoglikemia.Obat ini banyak digunakan pada penderita diabetes tipe-2 (Tjay dan Rahardja, 2007). Pada pasien lanjut usia secara lebih amannya digunakan tolbutamid karena mempunyai durasi kerja paling cepat (Neal, 2005). Plasma t - nya sekitar 4-5 jam, tetapi ternyata bahwa penakaran single-dose pagi hari cukup efektif untuk mengendalikan kadar gula selama 24 jam. Zat ini dioksidasi menjadi metabolit inaktif yang diekskresikan 80% lewat kemih. Dosis permulaan 0,5-1 g pada waktu makan (guna menghindari iritasi lambung), bila perlu dinaikkan tiap minggu sampai maksimal 1-2 g. Dosis di atas 2 g per hari diperkirakan tidak ada gunanya (Tjay dan Rahardja, 2007).

2). Golongan Inhibitor -Glukosidase

Acarbose merupakan penghambat kompetitif alfa glucosidase usus dan memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung dan disakarida.Akibat klinis pada hambatan enzim adalah untuk meminimalkan pencernaan pada usus bagian atas dan menunda absorpsi zat tepung dan disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal, sehingga menurunkan glikemik setelah makan dan menciptakan suatu efekhemat insulin. Data farmakokinetik acarbose adalah onset efek pertama kali muncul 0,5 jam, waktu paruh (t1/2) 1-2 jam, durasi 4 jam. 3). Golongan Biguanid

Obat ini bekerja dengan cara meningkatkan kepekaan tubuh terhadap insulin yang diproduksi oleh tubuh, tidak merangsang peningkatan produksi insulin sehingga pemakaian tunggal tidak berakibat hipoglikemia. Contoh obat golongan biguanid antara lain metformin (glucophage). Golongan Meglitinid ,Obat ini dapat dikombinasikan dengan metformin digunakan dalampengobatan Diabetes Mellitus tipe-2 sebagai tambahan terhadap diet dan olah ragauntuk penderita yang hiperglikemiknya tidak dapat dikontrol secara memuaskan dengan cara-cara tersebut. Contoh obat dari golongan ini antara lain repaglinid (novonorm), nateglinid (starlix) (Tjay dan Rahardja, 2002).

4). Golongan Thiazolidindion

Golongan ini dapat digunakan bersama sulfonilurea, insulin atau metformin untuk memperbaiki kontrol glikemia. Contohnya antara lain pioglitazon (actos), rosiglitazon (avandia) (Tjay dan Rahardja,2002).

b. Insulin

Pada diabetes mellitus tipe I, diperlukan pemberian insulin eksogen untuk memperbaiki katabolisme, mencegah ketosis dan menurunkan peningkatan kadar glukosa darah. Selain DM tipe I, insulin kadang digunakan oleh pasien DM tipe II dan ibu hamil yang disertai Diabetes Mellitus, namun untuk waktu yang singkat.

Penggunaan insulin dapat juga untuk indikasi sebagai berikut :

1) Kencing manis dengan komplikasi akut seperti gangren, ketoasidosis, dan koma.

2) Kencing manis pada kehamilan yang tak terkontrol dengan dietary control.

3) Penurunan badan yang drastis

4) Penyakit DM yang tidak berhasil dengan obat hipoglikemik dosis maksimal.

5) Penyakit dengan gangguan fungsi hati dan ginjal berat.

2.2Konsep Insulin2.2.1 Definisi Insulin

Gambar 1. Lokasi, suplai darah, dan histologi pankreasInsulin merupakan hormon yang di hasilkan oleh kelenjar pankreas yang berfungsi membantu tubuh mendapatkan energi dari makanan yang diubah menjadi glukosa yang beredar keseluruh tubuh melalui peredaran darah. Tubuh akan menyimpan glukosa didalam sel-sel ( sel otot, jantung, lemak, hati dll) untuk kemudian digunakan sebagai sumber energi. Hormon insulin dari penkreas ini berfungsi sebagai anak kunci untuk membuka pintu masuk kedalam sel (Soegondono & Sukardji, 2008).

2.2.2Produksi InsulinSintesis dan Pelepasan Insulin

Insulin dikode oleh lengan pendek kromosom 117 dan disintesa oleh sel dari islet pancreas Langerhans sebagai proinsulin. Proinsulin disintesa di ribosom-Retikulum Endoplasma kasar dari mRNA sebagai pre-proinsulin. Pre-proinsulin dibentuk melalui sintesa signal peptide. Pelepasan signa peptida akan membentuk proinsulin di Retikulum Endoplasma. Vesikel sekretori akan mengirim proinsulin dari reticulum endoplasma ke badan golgi. Di badan golgi, proinsulin akan diberikan tambahanzink dan kalsium yang akan menyebabkan bentukan heksamer proinsulin yang tidak larut air. Enzim di luar badan golgi akan merubah proinsulin menjadi insulin dan C-peptide (Wilcox, 2005).

Sekresi insulin dapat dipengaruhi oleh perubahan pada transkripsi gen, translasi, modifikasi post-translasi di badan Golgi, dan factor-faktor lain yang mempengaruhi pelepasan insulin oleh granula sekretorik. Modifikasi jangka panjang dapat terjadi melalui perubahan pada jumlah sel dan differensiasinya. Glukosa mempengaruhi biosintesis dan sekresi insulin dengan beberapa cara. Asam amino, asam lemak, asetilkolin, pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dan agonis yang lain juga berpengaruh pada proses biosintesis dan pelepasan

insulin (Wilcox, 2005).

Peningkatan kadar glukosa menginduksi fase pertama dalam glucose-mediated insulin secretion yakni dengan pelepasan insulin yang baru saja disintesa dan penyimpanan dalam granula sekretorik sel . Masuknya glukosa ke dalam sel dideteksi oleh glukokinase, sehingga glukosa tadi difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat (G6P). Proses ini membutuhkan ATP. Penutupan kanal K+-ATP-dependent mengakibatkan depolarisasi membrane plasma dan aktivasi kanal kalsium yang voltage-dependent yang menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler. Peningkatan kadar kalsium inilah yang menyebabkan sekresi insulin. Mediator lain yang berperan dalam pelepasan insulin adalah aktivasi fosfolipase dan protein kinase C (sebagai contoh oleh asetilkolin) serta rangsangan dari aktivitas adenil-siklase dan protein kinase-A sel .

Mekanisme induksi sekresi insulin juga melibatkan aktivitas hormone, seperti vasoactive intestinal peptide (VIP), PACAP, GLP-1, dan GIP. Factor-faktor ini memegang peranan penting dalam fase kedua sekresi insulin, yakni pelepasan insulin baik yang baru saja disintesa maupun yang disimpan dalam granula sekretorik (Wilcox, 2005).

Sintesis dan sekresi insulin diatur oleh sekretagog nutrien and non-nutrien. Sekretagog nutrien seperti glukosa memicu sekresi insulin dari sel dengan meningkatkan ATP intraseluler dan penutupan K +-ATP kanal sebagai diuraikan di atas. Produksi c-AMP dan mediator energi sel lain juga ditambah, yang akhirnya akan menngkatkan pelepasan insulin. Glukosa tidak memerlukan insulin untuk masuk ke dalam sel (juga fruktosa, manosa atau galaktosa). Sekretagog non-nutrien mungkin bekerja melalui rangsangan saraf seperti jalur kolinergik dan adrenergik, atau melalui hormon peptida dan asam amino kationik (Wilcox, 2005).2.2.3Fungsi Insulin a. PERAN INSULIN PADA METABOLISME KARBOHIDRAT

Setelah makan makanan tinggi karbohidrat, glukosa yang di adsorpsi ke dalam darah menyebabkan sekresi insulin dengan cepat. Insulin selanjutnya menyebabkan penyimpanan dan penggunaan glukosa oleh semua jaringan tubuh, terutama jaringan otot adipose dan hati.

Pengaruh insulin dalam meningkatkan metabolisme glukosa dalam otot. Dalam sehari, jaringan otot tidak bergantung pada glukosa untuk energinya tetapi sebagian besar bergantung pada asam lemak karena membran otot istirahat. Diantara waktu makan , jumlah insulin yang disekresikan terlalu kecil untuk meningkatakan jumlah pemasukan glukosa yang masuk ke dalam otot. Akan tetapi, ada dua kondisi dimana otot memang menggunakan sejumlah besar glukosa yaitu, selama kerja fisik baik sedang ataupun berat dan penggunaan sejumlah besar glukosa oleh otot adalah selama beberapa jam setelah makan.

Pengaruh Insulin dalam meningkatkan penyimpan dan penggunaan glukosa oleh hati. Salah satu efek penting insulin adalah menyebabkan sebagian besar glukosa yang diabsorbsi sesudah makan segera disimpan di dalam hati dalam bentuk glikogen. Selanjutnya diantara waktu makan bila tidak tersedia makanan dan konsentrasi glukosa dalam darah mulai berkurang, sekresi insulin menurun dengan cepat dan glikogen dalam hati dipecah kembali menjadi glukosa, yang akan dilepaskan kembali kedalam darah untuk menjaga konsentrasi glukosa tidak berkurang terlalu rendah. Mekanisme yang dipakai oleh insulin untuk menyebabkan timbulnya pemasukan glukosa dan penyimpanan dalam hati meliputi beberapa langkah:

1. Insulin menghambat fosforilasi hati, yang merupakan enzim utama yang menyebabkan tepecahnya glikogen dalam hati menjadi glukosa2. Insulin meningkatkan pemasukan glukosa dari darah oleh sel-sel hati. Keadaan ini terjadi dengan meningkatkan aktivitas enzim glukonase, yang merupakan salah satu enzim yang menyebabkan fosforilasi3. Insulin juga meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang meningkatkan sintesis glikogen termasuk enzim glikogen sintetase yang bertanggung jawab untuk polinerisasi dari unit monosakarida untuk membentuk molekul glikogen.Setelah makan dan kadar glukosa dalam darah mulai menurun sampai kadar rendah beberapa peristiwa akan mulai berlangsung sehingga menyebabkan hati melepaskan glukosa kembali kedalam sirkulasi darah.Jadi bila sesudah makan, didalam darah timbul kelebihan glukosa maka hati akan memindahakan glukosa dari darah. Pengaruh insulin terhadap metabolisme karbohidrat dalam sel-sel lainInsulin meningkatkan pengakutan dan pemakaian glukosa kedalam sebagain besar sel tubuh lain dengan cara yang sama seperti yang dilakukan oleh insulin dalam mempengaruhi pengangkutan glukosa dalam sel ototb. PERAN INSULIN PADA METABOLISME LEMAKInsulin mempunyai berbagai efek yang dapatmenyebabkan timbulnya penyimpanan lemak didalam jaringan lemak. Pertama, insulin meningkatkan pemakaian glukosa oleh sebagian besar jaringan tubuh yang secara otomatis akan mengurangi pemakaian lemak. Akan tetapi, insulin juga meningkatkan pembentukan asam lemak. Hal itu terjadi jika karbohidrat lebih banyak dicerna daripada energi spontan yang digunakan jadi mempersiapkan zat untuk sintesis lemak. Hampir semua sintesis lemak terjadi didalam sel hati dan asam lemak kemudian di transport dari hati melalui lipoprotein darah ke sel adiposa untuk disimpan. Berbagai faktor yang mengarah pada peningkatan sintesis asam lemak didalam hati, sebagai berikut:

1. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa kedalam sel-sel hati. Sesudah konsentrasi glikogen dalam hati meningkat 5-6 %., glikogen ini sendiri akan menghambat sintesis glikogen selanjutnya. Kemudian seluruh glikogen tambahan yang memasuki sel-sel hati sudah cukup tersedia untuk membentuk lemak. Glukosa mula-mula di pecah menjadi piruvat dalam jalur glikolisis dan piruvat ini selanjutnya diubah menjadi asetil koenzim A (asetil-KoA) yang merupakan subtrat asal untuk sintesis asam lemak.

2. Kelebihan ion sitrat dan ion isositrat akan terbentuk oleh siklus asam sitrat bila pemakaian glukosa untuk energi ini berlebihan. Ion-ion ini akan mengaktifkan asetil KoA karboksilase, yangmerupakan enzim yang dibutuhkan untuk melakukan proses karboksilasi terhadapa asetil KoA untuk membentuk malonil-KoA, tahap pertama sitesis lemak

3. Sebagian besar asam lemak disintesis disalam hati dan digunakan untuk membentuk trigliserida, bentuk umum untuk penyimpanan lemak. Triglisera akan dilepaska dari sel-sel hati kedalam darah dalam bentuk lipoprotein. Insulin akan mengaktifkan lipoprotein lipase didalam dinding kapiler darah jaringan lemak, akan memecah triglisserida lagi menjadi asam lemak, agar asam lemak dapat diadsorbsi kedalam asam lemak, tempat asam lemak ini akan diubah menjadi trigliserida dan disimpan.

Insulin mempunyai 2 efek penting yang dibutuhkan untuk menyimpan lemak didalam sel-sel lemak:

1. insulin mengahambat kerja lipase sensitif-hormon. Enzim inilah yang menyebabkan hidrolisis trigliserida yang telah disimpan dalam sel-sel lemak oleh karena itu, pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa ke dalam sirkulasi darah akan terhambat.2. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel kedalam sel-sel lemak dengan cara yang sam seperti insulin meningkatkan pengangkutan glukosa kedalam sel-sel otot. Beberapa glukosa ini dipakai untuk mensintesis asam lemak tetapi yanglebih penting glukosa ini dipakai untuk sejumlah besar-gliserol fosfat. Bahan ini menyediakan gliserol yang akan berikatan dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida yang merupakan bentuk lemak yang disimpan dalam sel-sel lemak. Oleh karena itu, bila tidak ada insulin bahkan penyimpanan sejumlah besar asam-asam lemak yang diangkut dari hati dalam bentuk lipoprotein hampir dihambatc. PERAN INSULIN PADA METABOLISME PROTEIN

Selama beberapa jam sesudah makan, sewaktu didalam darah sirkulasi terdapat kelebihan makanan, maka didalam jaringan akan disimpan tidak hanya karbohidrat dan lemak saja, namun juga akan disimpan protein, agar hal ini terjadi maka dibutuhkan insulin.

Ada beberapa fakta yang telah diketahuiyaitu sebagai berikut:

1. Insulin menyebabkan pengangkutan secara aktif sebagian besar asam amino kedalam sel. Asam amino yang dengan kuat diangkul adalah: valin, leusin, isoleusin, tirosin dan venilalanin. Jadi, insulin bersam-sama horman pertumbuhan mempunyai kemampuan untuk meningkatkan asam pemasukan asam amino kedalam sel.

2. Insulin mempunyai efek langsung meningkatkan translasi RNA massenger pada ribosom, sehingga terbentuk protein baru. Bila tidak ada insulin, maka ribosom akan berhenti bekerja.

3. Sesudah melewati periode waktu yang lebih lama, insulin juga meningkatkan kecepatan transkripsi rangkaian genetik DNA yang terpilih didalam inti sel, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah RNA dan beberapa sintesi protein, trutama meningkatkan satu kesatuan enzim yang besar untuk penyimpanan karbohidrat, lemak dan protein.

4. Insulin juga menghambat proses katabolisme protein, jadi mengurangi kecepatan pelepasan asam amino dari sel, khususnya dari sel-sel otot. Hal ini akibat dari beberapa kemampuan insulin untuk mengurangi pemacahan insulin yang normal lisosom sel.

5. Di dalam hati, insulin menekan kecepatanglukoneogenesis.Hal ini terjadi dengan cara mengurangi aktivitas enzim yang dapat meningkatkan glukogenesis. Oleh karena itu bahan yang terbanyak digunakan untuk sintesis glukosa melalui prose glukoneogenesis adalah asam amino dalam plasma, maka proses penekana glukogenesis akan menghemat pemakaian asam amino dari cadangan protein dalam tubuh.

Ringkasnya, Insulin meningkatkan pembentukan protein dan mencegah pemecahan protein. Tidak adanya insulin menyebabkan berkurangnya protein dan peningkatan asam amino plasma.Bila tidaka ada insulin maka seluruh proses penyimpanan protein menjadi terhenti sama sekali. Proses katabolisme protein akan meningkat, sintesis protein berhenti, dan banyak sekali asam amino ditimbun dalam plasma. Konsentrasi asam amoni dala plasma sangat meningkat dan sebagian besar asam amino yang berlebihan akan langsung dipergunakan sumber energi atau sebagai bahan yang akan hidup dalam proses glukoneogenesis. Pemecahan asam amino ini juga meningkatkan eskresi ureum dalam urine. Sampah protein yang dihasilkan merupakan salah satu efek yang serius pada penyakit diabetes mellitus yang parah. Hal ini dapat menimbulkan kelemahan yang hebat dan juga terganggunya fungsi organ-organ2.2.4Cara Kerja InsulinInsulin memiliki efek penting pada metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein. Hormon ini menurunkan kadar glukosa, asam lemak, dan asam amino dalam darah serta mendorong penyimpanan zat-zat gizi tersebut (Sherwood L,2009). Hormon insulin digunakan secara nyata untuk mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan protein pada otot rangka. Hormon ini memudahkan penyerapan glukosa dan asam amino ke dalam otot rangka dan hati, dengan demikian berperan dalam proses glycogenesis. Secara bersamaan, insulin menghalangi pelepasan glukosa hati (glycogenolysis) dan produksi glukosa baru dari nutrien nonkarbohidrat (gluconeogenesis) (Fox El, Bowers R.W & Foss ML, 1998). Hormon insulin juga memainkan peran yang krusial dalam metabolisme lemak, yakni dalam mengatur lipolysis dan lipogenesis. Lipolysis, hidrolisis dari triglycerida, adalah salah satu langkah syarat dari oksidasi lemak, dimana dengan melepaskan ikatan asam lemak untuk ditranspor ke mitokhondria untuk oksidasi. Banyak kajian yang menunjukkan bahwa hormon insulin dengan jelas berperan dalam lipolysis pada posisi istirahat. Demikian juga ketika memfasilitasi serapan glukosa di hati dan jaringan adipose jaringan, hormon insulin merangsang lipogenesis juga. Konversi glikolitik dari glukosa ke acetyl CoA merupakan pendahuluan ke sintese asam lemak.

Dalam kaitan dengan metabolisme protein, peran utama hormon insulin adalah mengurangi dari menguraikan protein (katabolisme). Walau hormon ini juga berperan di dalam meningkatkan sintese protein (anabolisme), akibatnya sebagian besar bergantung pada kemampuan asam amino. Beberapa studi telah mencatat bahwa elevasi hormon insulin tanpa diikuti dengan peningkatan pada kemampuan asam amino sebenarnya menurunkan sintese protein sebagai hasil rendahnya konsentrasi asam amino plasma.

2.2.5Peranan hormon insulin pada sel sebagai berikut : Mentranslokasi dari GLUT-4 transporter ke membran plasma dan mengalirkan atau memasukkan glukosa, sintese glikogen, glikolisis dan sintesis asam lemak.

Mengontrol substrat masukan selular , secara jelas mencolok adalah glukosa di otot dan jaringan adipose.

Meningkatkan replikasi DNA dan sintesa protein melalui kontrol dari serapan asam amino. Memodifikasi aktivitas dari banyak enzim ( pengaruh allosterik ).

Meningkatkan sintesis glikogen hormon insulin memfasilitasi masuknya glukosa ke sel hati dan sel otot; kadar hormon insulin yang lebih rendah menyebabkan sel hati mengkonversi glikogen menjadi glukosa dan mengeluarkannya ke dalam darah.

Meningkatkan sintesis asam lemak hormon insulin memfasilitasi masuknya lemak dalam darah ke jaringan adipose yang kemudian dapat dikonversi menjadi triglycerida; akan terjadi sebaliknya jika kekurangan dari hormon insulin.

Menurunkan proteinolisis mengurangi kekuatan dari pemecahan protein; kekurangan dari hormon insulin menyebabkan pemecahan protein.

Menurunkan lipolisis mengurangi kekuatan dari konversi dari simpanan sel lemak lipid ke dalam asam lemak plasma; kekurangan dari hormon insulin menyebabkan sebaliknya.

Menurunkan gluconeogenesis menurunkan produksi glukosa dari berbagai substrates di hati; kekurangan insulin menyebabkan produksi glukosa dari variasi substrat pada hati dan di tempat lain.

Meningkatkan ambilan/serapan amino asam memfasilitasi penyerapan dari sirkulasi asam amino; kekurangan insulin akan menghambat penyerapan. Secara skematik peranan insulin seperti terlihat pada gambar 1 di bawah ini:

Gambar 2. Tranpor Glukosa Dari Gambar di atas Menunjukkan bahwa masuknya glukosa ke dalam sel otot rangka dan ke jaringan adiposa hanya melalui pembawa di membran plasma yang dikenal sebagai glucose transporter. Glukosa transporter ini adalah glucose transporter 4 atau yang lebih dikenal dengan istilah GLUT 4. Glut 4 ini ditemukan pada jaringan adiposa dan otot serang lintang (otot rangka dan jantung). Insulin meningkatkan mekanisme difusi terfasilitasi (dengan perantara pembawa) glukosa ke dalam sel-sel tergantung insulin tersebut melalui fenomena transporter recruitment . Pengangkut-pengangkut tersebut diinsersikan ke dalam membran plasma sebagai respon terhadap peningkatan sekresi insulin, sehingga terjadi peningkatan pengangkutan glukosa ke dalam sel. Apabila sekresi insulin berkurang, GLUT4 tersebut sebagian ditarik dari membran sel dan dikembalikan ke simpanan intrasel (Fox El, Bowers R.W & Foss ML, 1998). Proses ini seperti ditunjukkan oleh gambar 2 di bawah ini:

Gambar 3. Transporter RecruitmentAkan tetapi pada beberapa jaringan masuknya glukosa tidak tergantung pada insulinyaitu otak, otot yang aktif, dan hati (Sherwood L,2009). Pada otot yang aktif seperti ketika digunakan dalam latihan olahraga memang tidak tergantung pada insulin tetapi pada kondisi istirahat sel-sel tersebut tetap bergantung pada insulin. Kontrol insulin ketika olahraga akan dijelaskan berikutnya. 2.2.5Faktor yang Mengontrol Sekresi Insulin Kontrol utama atas sekresi insulin adalah sistem umpan balik negatif langsung antara sel pankreas yang menghasilkan insulin dengan konsentrasi glukosa dalam darah. Peningkatan kadar glukosa darah, sepeti yang terjadi setelah proses pencernaan makanan secara langsung akan merangsang sintesa dan sekresi insulin oleh sel pankreas (Fox El, Bowers R.W & Foss ML, 1998). Dengan adanya kadar insulin yang meningkat, maka akan menurunkan kadar glukosa darah ke tingkat yang normal karena terjadi peningkatan pemakaian dan penyimpanan glukosa.

Sebaliknya penurunan kadar glukosa darah akan secara langsung menghambat sekresi insulin. Penurunan kecepatan sekresi insulin ini menyebabkan perubahan metabolisme dari keadaan absorptif ke keadaan pascaabsorptif. Dengan demikian sistem umpan balik negatif sederhana ini mampu mempertahankan pasokan glukosa ke jaringan secara konstan tanpa memerlukan fungsi hormon insulin.

Faktor lain yang mengontrol sekresi hormon insulin adalah:

(1) Peningkatan kadar asam amino plasma.

(2) Hormon pencernaan utama yang disekresikan oleh saluran pencernaan sebagai respon adanya makanan.

(3) Sistem saraf otonom 2.3 Area Injeksi Insulin1) Abdomen

Insulin akan diabsorpsi lebih cepat ketika diinjeksikan ke dalam jaringan adiposa subkutan di abdomen daripada di paha. Sebuah studi menunjukkan bahwa injeksi subkutan pada jaringan adipose di femur membutuhkan waktu hampir 3 jam untuk 50% jumlah insulin yang diabsorpsi, sedangkan di paha hanya membutuhkan waktu 1,5 jam. Hal tersebut membuktikan bahwa terdapat banyak variasi kadar glukosa darah yang dapat diamati dari hari ke hari sehingga membutuhkan perhatian khusus untuk mengontrol dosis insulin, jumlah intake makan dan latihan. Sehingga sedikit variasi kadar glukosa darah ketika insulin diinjeksikan di abdomen (Zehrer et al, 1985 dalam Hansen, 2006).

Studi lain oleh Frid dan Linden (1992) menunjukkan bahwa area abdomen merupakan area injeksi yang tepat untuk rapid-acting insulin. Insulin diabsorpsi lebih cepat pada titik 120mm di atas pusar daripada 40mm dibawah pusar. Dibuktikan bahwa didapatkan 36% residual insulin pada 120mm di atas pusar, sedangkan pada 40mm di bawah pusar dengan 49% residual insulin.2) PahaRapid-acting insulin diabsorpsi lebih lama oleh jaringan adipose subkutan paha, dengan rata-rata 50% insulin yang diabsorpsi setelah 5 jam (Vaag et al, 1990 dalam Hansen, 2006). Faktanya, ketika Rapid-acting insulin diinjeksikan secara subkutan di paha, kadar glukosa rendah sering didapatkan saat malam hari, dengan hipoglikemia merupakan insiden tertinggi (glukosa darah di bawah 3mmol/l).

Sehingga, jaringan adipose subkutan pada paha direkomendasikan untuk area injeksi intermediate-acting insulin, misalnya: Insulatard, Humulin NPH, dan Insuman basal, dan slow-acting insulin analog, misalnya: Lavemir dan Lantus.3) Panggul/ BokongArea bokong memiliki daya absorpsi yang hampir sama dengan area paha yakni 155 menit dibandingkan 164 menit untuk injeksi subkutan dan insulin yang diabsorpsi (Blinder et al, 1984 dalam Hansen et al, 2006). Area bokong menjadi alternative yang bagus untuk injeksi intermediate-acting insulin dan slow-acting insulin. Ketebalan jaringan adipose subkutan pada kuadran lateral atas bokong lebih tebal daripada di paha, sehingga area bokong merupakan area ideal untuk injeksi.

Bagi penderita diabetes yang tidak dapat menggunakan area paha, misalnya karena lipohipertrofi atau skin graft, maka area bokong lebih dianjurkan untuk injeksi insulin. Namun jika terdapat gangguan fisik seperti arthritis, paralisis pada area bokong sehingga tidak mungkin dilakukan pencubitas area bokong, maka dianjurkan injeksi di area lain.4) Lengan Atas

Area lengan atas tidak direkomendasikan sebagai area injeksi insulin, karena didapatkan jarak yang sangat tipis dari kulit ke otot yang dapat berisiko tinggu memberikan injeksi secara intramuscular (Thow et al, 1992 dalam Hansen et al, 2006). Sebuah studi, 50 anak usia 3-18 tahun dengan BB normal, ditemukan bahwa saat mereka diinjeksi pada lengan atas dengan kulit yang dicubit, 88% diinjeksikan secara intramuscular dengan jarum 12,7mm, bahkan meskipun dengan jarum 8mm, didapatkan 48% masih terinjeksi secara intramuscular, sehingga pemilihan panjang jarum yang tepat merupakan hal penting saat menginjeksi di area lengan atas (Tubiana-Rufi et al, 1999 dalam Hansen et al, 2006).

Namun, jika area lengan atas terpaksa harus digunakan, maka penting adanya untuk mencubit kulit lengan atas saat injeksi, sehingga dibutuhkan bantuan orang lain saat injeksi di area ini, karena tidak mungkin hanya dengan 1 tangan mampu mencubit kulit kemudian menginjeksikan insulin.5) Area Injeksi Optimum untuk Premixed Insulin

Jika efek yang cepat dibutuhkan oleh premixed insulin, maka harus diinjeksikan pada area abdomen. Namun jika efek lambat yang diperlukan makan harus dinjeksikan pada area paha. 40 ahli bidang diabetes merekomendasikan untuk premixed insulin harus diinjeksikan pada abdomen di waktu pagi hari, namun jika digunakan di malam hari, maka harus diinjeksikan pada paha, dikarenakan slow-acting insulin lebih mungkin menjaga kestabilan efek insulin pada malam hari.

2.4Absorbsi injeksi insulin

Absorpsi insulin dipengaruhi oleh berbagai faktor yang dapat mempercepat dan memperlambat laju absorpsi (Chowdhury and Escudiet, 2003 dalam Kirkland, 2012). Perubahan kecepatan absorpsi dapat memperkuat atau melemahkan mekanisme insulin.

2.4.1Faktor-faktor yang dapat mempercepat absorpsi sehingga meningkatkan risiko hipoglikemia antara lain :

a. Lingkungan yang hangat/panas dapat meningkatkan aliran darah ke area injeksi

b. Menggosok atau memijat area injeksic. Kedalaman injeksi ke lapisan kulit yang lebih dalam2.4.2Faktor yang memperlambat absorpsi insulin dan berpotensi meningkatkan kadar glukosa dalam darah (hiperglikemia), antara lain:

a. Lingkungan yang dingin dapat mengurangi aliran darah ke area injeksi

b. Peningkatan volume insulin dalam tubuh, dapat mengurangi penyerapan glukosa dalam jumlah besar

c. Area injeksi yang tidak sehat, misalnya kulit yang memar atau terluka2.4.3Empat Faktor Eksternal Mempengaruhi Penyerapan Insulin

a. SuhuSuhu area injeksi sangat mempengaruhi tingkat penyerapan absorbsi obat. Jika kulit lebih hangat maka semakin cepat penyerapannya, area dingin semakin lambat. Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Ginsberg (2006), insulin reguler disuntikkan pada paha dalam aliran darah 90 menit. Jika kaki direndam dalam air dingin, maka akan meningkat menjadi 120 menit, tapi ketika direndam dalam air hangat, kecepatan penyerapan menjadi kurang dari 40 menit. Jumlah insulin yang diserap juga dapat bervariasi secara substansial. Area injeksi pada paha dengan akral hangat dapat menyerap hampir dua kali lebih banyak insulin daripada pada paha dingin. Implikasi praktisnya yaitu: mengambil injeksi insulin kemudian mandi, sauna panas atau masuk ke bak mandi air panas akan meningkatkan tingkat penyerapan insulin dan dapat mempercepat reaksi insulin.

b. Latihan

Berolahraga pada area injeksi akan menyebabkan peningkatan dramatis tingkat penyerapan dan jumlah insulin yang diserap, mekanismenya sama seperti proses pemanasan pada area injeksi. Namun, penderita diabetes harus menghindari menyuntikkan ke area yang sama pada 4 jam berikutnya dan harus memeriksa glukosa darah sebelum latihan. Jika glukosa darah kurang dari 150 mg/dl, maka dianjurkan makan beberapa karbohidrat sederhana, seperti tablet glukosa sebelum berolahraga (jumlah akan bervariasi dengan jenis dan durasi latihan dan glukosa darah awal). Jika di atas 300 mg/dl maka harus menunda latihan.c. TeknikTeknik injeksi dapat membuat perbedaan besar dalam tingkat dan jumlah insulin diserap. Namun, insulin mungkin disuntikkan ke dalam ruang subdermal (antara kulit dan lemak subkutan), ruang epimuscular (antara lemak subkutan dan otot), atau intramuskular (ke dalam otot).

Penyerapan insulin dari masing-masing area yang berbeda dan semua lebih cepat dari penyerapan dari jaringan subkutan.a. Injeksi insulin ke dalam ruang sub-dermal merupakan hal yang tidak biasa. Tidak banyak studi yang membahas mengenai teknik injeksi di area ini, namun penginjeksian di area subdermal mengakibatkan penyerapan insulin yang terlalu cepat. Hal ini dapat terjadi jika memasukkan jarum dengan sudut yang terlalu besar atau menggunakan jarum yang sangat pendek.

b. Injeksi ke dalam ruang epimuscular terbukti dapat mempercepat absorpsi insulin dengan kecepatan yang sangat tinggi. Penyerapan insulin dari daerah ini tampaknya sangat cepat, karena insulin menyebar pada lapisan tipis antara otot dan lemak subkutan dan di area epimuscular ini merupakan area dengan suplai darah yang sangat tinggi.

c. Injeksi intramuskular seringkali dilakukan oleh perawat sebagai area injeksi insulin. Beberapa area, seperti bagian luar paha, mungkin memiliki sedikit jaringan subkutan. Menyuntikkan ke area tersebut tanpa mencubit kulit, maka insulin dapat langsung masuk ke dalam otot. Hal ini menyebabkan dua masalah besar: area bekas injeksi insulin ke dalam otot sering dikeluhkan sakit dan proses penyerapan insulin yang disuntikkan ke dalam otot dapat mencapai puncaknya dalam aliran darah hanya dalam 15 menit. Ini jauh lebih cepat daripada durasi biasanya yaitu 90 menit untuk injeksi ke dalam paha, dan hingga dua kali jumlah insulin dapat diserap. Beberapa profesional kesehatan telah menyarankan untuk menggunakan jarum pendek dengan ukuran 1/8 inchi.

d. Perangkat injeksi

Jenis perangkat injeksi dapat mempengaruhi penyerapan insulin. Meskipun sebagian besar orang dengan diabetes menggunakan jarum suntik untuk memberikan insulin, ada alternatif seperti jet injectors, pena insulin dan insulin syringe.