RESISTENSI INSULIN

SEBAGAI FAKTOR RESIKO ATHEROSKLEROSIS

Yensuari, Mardianto, Dharma Lindarto, Chairul Bahri, OK. Alfien Syukran, Syafii Piliang, Nur Aisyah

Divisi Endokrinologi dan Metabolik Bagian Penyakit Dalam FK-USU / RS. Pirngadi / RS. H. Adam Malik Medan.

PENDAHULUAN

Resistensi insulin merupakan keadaan gagalnya respon fisiologis terhadap

efek insulin termasuk dalam metabolisme glukosa, lipid, protein juga terhadap fungsi

endotel pembuluh darah. 1 Beberapa bukti dari penelitian sebelumnya ditemukan bahwa

resistensi insulin mulai terjadi 10-20 tahun sebelum terjadinya diabetes mellitus dan

menunjukkan bahwa resistensi insulin merupakan prediktor untuk terjadinya diabetes. 2

Pada otot dan sel lemak pengambilan dari glukosa dipengaruhi oleh stimulasi

dari insulin terhadap glukosa transport pada membrane sel. Insulin juga mempengaruhi

metabolism lemak dengan meningkatkan sintesa dari lemak di sel dan hati. 3,4

Keadaan resistensi insulin menyebabkan terjadinya diabetes mellitus,

dislipidemi, hipertensi maupun atherosklerosis. Keadaan hiperglikemi pada penderita

diabetes disebabkan ketidakmampuan sel beta pankreas untuk mempertahankan kadar

glukosa dan adanya resistensi insulin. Selain itu resistensi insulin menyebabkan

dislipidemi akibat terjadinya gangguan sintesa lemakdan peningkatan lipolisis.

Sedangkan pada penderita hipertensi kemungkinan penyebabnyaadalah peningkatan

aktivitas saraf simpatikdan absorpsi natrium yang meningkat pada ginjal. Insulin juga

berperan dalam pada jaringan arteri dengan meningkatkan pembentukan plak lipid,

menurunkan regresi plak lipid, proliferasi sel otot, hal ini menyebabkan terjadinya proses

atherosclerosis. 3,4

Otot merupakan tempat utama penyimpanan glukosa yang distimulasi insulin,

sedangkan ke jaringan lemak sangat sedikit glukosa yang masuk. Resistensi terhadap efek

stimulasi oleh insulin pada penggunaan glukosa merupakan dasar dari patogenesa

sindroma x (dikenal sebagai sindroma resistensi insulin dan ditandai oleh resistensi

insulin, dislipidemi, hipertensi, dan peningkatan resiko penyakit kardiovaskuler) dan

kebanyakan dalam bentuk diabetes tipe 2. 2,5

FISIOLOGI KERJA INSULIN

Insulin adalah hormon utama yang bertanggung jawab terhadap sinyal

penyimpanan dan penggunaan glukosa, dan pengendalian produksi glukosa. Dalam

kaitannya dengan homeostasis glukosa, jaringan otot, hati, lemak merupakan organ

sasaran kerja dari insulin yang penting. Secara umum insulin mengaktifkan system

transportasi dan enzim yang terlibat dalam pemanfaatan dan penyimpanan glukosa, asam

amino dan asam lemak intra sel. Kerja insulin yang lain adalah menghambat

glukoneogenesis dan proses katabolik, seperti pemecahan glikogen, lemak dan protein

yang ditimbulkan oleh hormone yang bekerjanya berlawanan dengan insulin, lebih lanjut

insulin juga mengatur proses enzimatik dan seluler, anabolik dan katabolik. 4,6

Pengikatan insulin pada reseptor insulin menyebabkan berpindahnya GLUT-4

intraseluler. Pengikatan insulin dengan reseptor ini mengaktifkan fosforilasi tyrosin pada

bagian intraseluler dari reseptor. Dalam sel lemak maupun dan otot skeletal, tirosin

kinase ini mengaktifkan phosphoinositidine-3 kinase, kemudian terjadi perangsangan

transport glukosa oleh insulin dan menginduksi translokasi parsial GLUT-4 ke membran

plasma, phosphoinositidine-3 kinase mengaktifkan kinase lain dengan cara menghasilkan

produk lipid fosphatidilinositol, lipid ini pada gilirannya akan mendekati pangkal

sehingga mengaktifkan molekul-molekul untuk proses pensinyalan. Translokasi

intraseluler GLUT-4 ke membran plasma dirangsang oleh bentuk aktif protein kinase B

dan isoform atipikal protein kinase C. Hal ini menunjukkan bahwa satu kinase atau

keduanya dapat berada dalam mediator in vivo dari proses dimana insulin mensinyalkan

translokasi GLUT-4. Bentuk isoform atipikal protein kinase C merupakan bentuk yang

paling mungkin karena dengan memblok senyawa tersebut, akan memperlemah

pergerakan GLUT-4 yang distimulasi oleh insulin, sedangkan pengaktifan protein kinase

B menunjukkan hasil yang berbeda-beda terhadap translokasi GLUT-4. 4,5,6 (Gambar. 1 )

Gambar. 1 Proses metabolisme glukosa dalam otot dan jaringan lemak. 5

TRANSDUKSI DARI INSULIN

a. Reseptor Insulin

Reseptor insulin tergolong dalam kelompok growth factor receptor yang

terletak pada permukaan sel sasaran (cell surface receptor) dengan aktivitas intrinsik

tyrosine kinase. Jumlah reseptor insulin sangat bervariasi. Di jaringan sasaran insulin

yang klasik (hati, otot dan lemak) jumlahnya sampai 200.000-300.000 reseptor/sel,

sedangkan di jaringan sasaran insulin yang non klasik (sel-sel darah, otak dan gonad)

40 reseptor.

Reseptor insulin merupakan suatu glikoproteintrans membran yang besarnya

300-400 kD, terdiri dari 2 sub unit alfa dan 2 sub unit beta yang dihubungkan dengan

ikatan disulfide dan membentuk heterotetramer, ke dua sub unit tersebut berasal dari

satu single cahin precursor molecule (proreceptor) yang mengandung semua urutan

rantai sub unit alfa dan sub unit beta. 7,8

b. Insulin Reseptor Substrat (IRS)

Insulin mengawali kerjanya berikatan dengan reseptor dan akan mengalami

autofosforilasi pada berbagai tyrosine residu dan akan menghasilkan binding site

dengan aktivitas yang tinggi untuk berbagai signaling molecules protein. Selanjutnya

terjadi aktivasi reseptor kinase dan fosforilasi tyrosine protein-protein yang tergolong

dalam insulin reseptor substrat (IRS).

c. Phosphoinositide (PI) 3 Kinase dan Pengaruh pada Metabolisme Insulin

PI-3 kinase merupakan molekul pertama yang berikatan dengan IRS.

Hambatan terhadap PI-3 kinase baik secara farmakologi maupun manipulasi biologi

molekuler menunjukkan bahwa lipid kinase ini penting dalam berbagai kerja dari

insulin, seperti translokasi dari GLUT-4 dan ambilan glukosa, antilipolisis, sintesa

asam lemak, aktivasi glikogen synthetase, stimulasi transport asam amino dan

stimulasi sintesa protein. 4,6,8

d. Transportasi Glukosa

Salah satu efek fisiologis insulin in vivo yang paling penting adalah

transportasi glukosa. Langkah utama adalah stimulasi translokasi glukosa transport.

GLUT 4 ditranslokasikan dari intraseluler menuju ke permukaan sel, dan selanjutnya

meningkatkan kecepatan transportasi glukosa ke dalam sel. 5

Dalam tahun terakhir ini, 2 kelompok molekuler yang berbeda dari glukosa

transporter seluler ditemukan. Glukosa transporter yang tergantung natrium sebagian

besar terbatas pada usus dan ginjal dimana mereka secara aktif mentransport glukosa

dengan menggunakan kotransport natrium sebagai sumber energi. 5

Kelompok transporter lain membawa glukosa dengan cara difusi-gradien

konsentrasi-glukosa. Kelompok ini terdiri dari 5 protein transmembran yang

homolog, yaitu GLUT-1,2,3,4,5, yang dikode oleh gen-gen yang berbeda. Protein

GLUT tersebut mempunyai spesifitas substrat, sifat kinetic dan distribusi jaringan

yang berbeda. 5

GLUT-4 merupakan transport glukosa utama yang responsif terhadap insulin

dan terdapat pada sel otot dan sel lemak. GLUT-4 pada homeostasis glukosa paling

baik diperlihatkan pada penelitian mencit dimana 1 allel dari gen GLUT-4 pada otot

skeletal, jantung dan sel lemak mencit tersebut mengalami resistensi insulin yang

parah. Dan pada paling sedikitnya setengah dari mencit jantan, berkembang menjadi

diabetes yang nyata dan sejalan dengan umur. 5,9

Pada sel otot dan sel lemak normal, GLUT-4 didaur ulang antara membran

plasma dan tempat pencadangan intraseluler. GLUT-4 berbbeda dari transport

glukosa lainnya dimana lebih kurang 90 % diantaranya terkumpul intraseluler dalam

keadaan tidak adanya insulin atau stimulus lain, dalam keadaan adanya insulin atau

stimulus lain, keseimbangan proses daur ulang (recycling) ini berubah dan terjadi

translokasi (perpindahan yang teratur) GLUT-4 intraseluler ke membran plasma.

Efeknya adalah peningkatan pada kecepatan maksimal transport glukosa ke dalam

sel. 4,5

PENYEBAB RESISTENSI INSULIN

PENYEBAB RESISTENSI INSULIN PADA RESEPTOR INSULIN

1. Kelainan Genetik

Beberapa bentuk resistensi insulin dapat melibatkan reseptor itu sendiri,

perubahan pada ekspresi reseptor insulin, pengikatan dan aktivitas kinase. Blokade

tempat fosforilasi yang berbeda menghambat aksi tertentu insulin. Penderita yang

memiliki defek genetic pada reseptor insulinnya dapat mempengaruhi ekspresi,

pengikatan ligan dan kegiatan tirosin kinase. Penderita ini menunjukkan resistensi

insulin yang berat, sebagai sindroma yang secara klinik bervariasi meliputi sindrom

tipe A, leprechaunism, sindroma Rabson – Mandenhall. 5,8

Kelainan yang diturunkan ini ditemukan di keluarga yang mengalami mutasi

reseptor insulin serta memberikan gambaran mengenai fungsi reseptor insulin.

Kebanyakan individu yang disertai resistensi insulin familial berat membawa lesi

pada kedua alel reseptor insulin (lnsr) baik sebagai homozigot ataupun hetrozigot.

Pada individu-individu ini, komplemen seluler keseluruhan dari reseptor insulin

mengalami kelainan. Pada beberapa kasus sindroma tipe A dari resistensi insulin

(ditandai dengan penyakit ovarium polikistik, tanda virilisasi, acanthosis nigrans dan

peningkatan kecepatan pertumbuhan), individu yang terkena bersifat heterozigot

sederhana dengan hanya satu alel yang detektif. Kehilangan fungsi reseptor insulin

pada penderita ini mencapai 50 persen dari reseptor insulin, penurunan kadar reseptor

insulin tidak bias mempengaruhi aksi insulin yang merugikan. 7,8

Beberapa mekasnisme dapat menerangkan derajat resistensi insulin pada

penderita ini, adalah karena prekursor insulin dapat membentuk hybrid, yaitu reseptor

mutan yang berfungsi menggantikan reseptor yang terganggu. 4,6

Model yang menarik timbul dari penelitian mencit knockout lnsr. Karakteristik

pada reseptor insulin homozygous dari tikus null ini berbeda dari yang dihasilkan

mutasi reseptor pada manusia, mencit ini segera mati sesudah lahir karena resistensi

insulin yang ekstrim. Mencit heterozigot, yang membawa hanya satu alel lnsr yang

rusak secara fenotip normal, tanpa adanya gangguan yang terlihat pada pensinyalan

insulin. Sekalipun, defek pada gen lnsr jarang pada populasi umum yang

mengakibatkan resistensi insulin, kemungkinan tetap ada bahwa penurunan kadar

reseptor insulin, yang tidak mempunyai efek, dapat berinteraksi dengan perubahan

down stream lain untuk menghasilkan resistensi insulin. 6

Reseptor insulin juga merupakan sasaran untuk fosforilasi beta-subunit

serin/teronin. Data dari beberapa model eksperimental menyatakan bahwa modifikasi

ini memungkinkan fungsi reseptor diperlemah. Penelitian-penelitian in vitro

memperlihatkan bahwa aktifitas tirosin kinase dari reseptor insulin menurun sebagai

akibat dari fosforilasi serin/treonin. 6

2. Protein Kinase C

Hormon counter-regulasi dari sitokin dapat mengaktifkan serin kinase,

terutama protein kinase C (PKC), yang menyebabkan resistensi perifer insulin.

Beberapa isoform PKC diaktifkan secara kronis oleh model resistensi insulin pada

manusia dan roden. Kinase-kinase ini dapat mengkatalisa fosforilasi serin atau treonin

dari reseptor insulin atau substratnya. Penghambatan farmakologis aktivitas PKC atau

penurunan ekspresi PKC akan meningkatkan sensitivitas insulin dan aktivitas tirosin

kinase reseptor insulin. 6

3. Tirosin Fosfatase (PTPase)

Protein tirosin fosfatase (PTPase) dapat mendefosforilasi reseptor insulin,

yang menurunkan aktivitas kinasenya sehingga memperlemah aksi insulin. Dua

PTPase terdampak pada regulasi negatif reseptor insulin, yaitu PTP1B dan LAR

(leucocyte antigen related). Peningkatan ekspresi fosfatase ini telah dilaporkan pada

pasien yang resisten terhadap insulin dan diabetes tipe 2. Secara in vitro peningkatan

ekspresi enzim ini mencegah pengaktifan reseptor insulin dan IRS-1. Mencit yang

fungsi gen PTP1B tidak aktif menghasilkan peningkatan sensitivitas insulin, hal ini

menunjukkan bahwa regulasi fungsi PTP1B dapat merupakan target untuk

pengobatan resistensi insulin. 6

PENYEBAB RESISTENSI PADA POST RESEPTOR

1. Mutasi pada Glukosa Transport

Mutasi GLUT-2 menyebabkan sindroma Fanconi-Bickel, yang nerupakan

kelainan metabolik resesif autosomal yang jarang, ditandai oleh akumulasi glikogen

hepatic dan renal, nefropati, gangguan pemakaian glukosa dan galaktosa. Mutasi pada

GLUT-4 secara teoritis dapat menyebabkan resistensi insulin. Polimorfisme pada gen

GLUT-4 sangat jarang terjadi pada penderita diabtes tipe 2 dan mempunyai

prevalensi yang sama di antara subjek nondiabetik. 5

2. Perubahan pada jaringan dalam memproduksi GLUT-4

Pada keadaan resisten terhadap insulin, ekspresi gen GLUT-4 diatur berbeda

antara otot dan jaringan lemak. Konsentrasi GLUT-4 menurun pada sel lemak

penderita gemuk, mengalami gangguan toleransi glukosa dan diabetes tipe 2.

Konsentrasi GLUT-4 tidak menurun pada otot rangka penderita gemuk, diabetes

gestasional, DM tipe 1 atau 2 dan saudara dari penderita diabetes tipe 2 yang resisten

terhadap insulin. Produksi GLUT-4 pada otot menurun sejalan dengan penuaan pada

orang normal dapat berperan pada penurunan sensitivitas insulin yang terkait dengan

umur. 5,10

Penurunan produksi GLUT-4 bukan merupakan penyebab resistensi insulin

pada obesitas dan diabetes, ada keuntungan terapeutik untuk meningkatkan

konsentrasi GLUT-4 pada kondisi ini. Olahraga meningkatkan konsentrasi GLUT-4

dan sensitivitas insulin pada penderita resistensi insulin dan diabetes mellitus.

Toleransi glukosa dan sensitivitas insulin meningkat oleh adanya produksi berlebih

pada otot. Peningkatan kadar GLUT-4 tersebut menurunkan hiperglikemia dan

meningkatkan sensitivitas insulin. 4,5

3. Gangguan pada Jalur Pensignalan

Phospoinositide-3 kinase berperan dalam translokasi interseluler GLUT-4

yang distimulasi insulin. Phospoinositide-3 kinase dalam otot berkurang pada

penderita gemuk yang disertai resistensi insulin. Gangguan utama dalam pensinyalan

ini berada proksimal dalam rangkaian untuk pengaktifan Phospoinositide-3 kinase,

karena konsentrasi reseptor insulin dan IRS-1 juga menurun pada otot dari penderita

gemuk dan mereka yang diabetes. 5

Gangguan uptake glukosa yang distimulasi insulin dapat juga diakibatkan dari

regulasi – naik (up regulation) protein yang menghambat jalur persinyalan. Ekspresi

dan aktivitas beberapa protein tirosin fosfatase meningkat pada otot skeletal dan

lemak pada subjek gemuk. 10

Knockout dari gen untuk satu dari fosfatase ini pada mencit transgenic

meningkatkan pensinyalan insulin dan mencegah resistensi insulin maupun

kegemukan. Protein lain dapat berupa substrat 15-kd dari protein kinase C, yang

diekspresikan berlebih pada jaringan target insulin pada subjek gemuk maupun pada

penderita diabetes, ekspresi berlebih protein ini di dalam sel memperlemah

translokasi GLUT-4 yang distimulasi insulin dengan demikian memperlemah

transport glukosa yang distimulasi insulin. 5,6

Penemuan ini menunjukkan bahwa resistensi insulin dapat diatasi dengan

menaikkan proses pensinyalan dengan cara menurunkan aktivitas molekul tirosin

fosfatase yang memperlemah aksi insulin. Vanadate menghambat tirosin fosfatase,

menstimulasi transport glukosa dengan cara meningkatkan translokasi GLUT-4 pada

otot dan sel lemak. Beberapa senyawa organo-vanadium telah ditemukan dapat

memperbaiki sensitifitas insulin, baik pada otot maupun hati penderita diabetes tipe 2. 6

RESISTENSI INSULIN YANG DISEBABKAN OLEH FAKTOR LUAR

1. Asam Lemak Bebas

Kadar asam lemak bebas yang meningkat berhubungan dengan kejadian

resistensi insulin, obesitas dan DM tipe 2. Pada penelitian cros sectional pada

penderita berat badan normal yang menderita diabetes mellitus tipe 2 ditemukan

hubungan yang terbalik antara kadar asam lemak bebas dengan sensitivitas dari

insulin. 6

Asam lemak bebas dan metaboliknya seperti diacylgliserol, fatty acyl coa,

yang meningkat menyebabkan terjadinya penghambatan terhadap insulin reseptor

substrat (IRS). IRS ini gagal untuk mengaktifkan PI 3-kinase, sehingga terjadi

penurunan aktivitas glukosa transport dan proses selanjutnya. Terjadinya akumulasi

dari asam lemak bebas pada otot dan hati, menyebabkan terjadinya proses resistensi

insulin. 11,12

Kadar asam lemak yang meningkat secara kronis pada penderita gemuk dan

diabetes menyebabkan uptake glukosa ke dalam jaringan perifer. Pada manusia,

infuse lipid selama 4 jam menurunkan uptake glukosa yang distimulasi insulin

kedalam otot dan berhubungan dengan hilangnya kemampuan insulin untuk

menstimulasi aktivitas fosfoinsitide-3 kinase. 11,12

Pada roden diet tinggi lemak dapat menginduksi resistensi insulin melalui

ekspresi GLUT-4 yang menurun pada sel lemak dan terganggunya translokasi GLUT-

4 pada otot rangka. 5

2. Toksisitas Glukosa dan Jalur Heksosamin

Hiperglikemia menyebabkan rusaknya sekresi insulin dan aksi insulin pada

jaringan perifer. Otot rangka yang diinkubasi dalam kadar glukosa yang tinggi secara

in vitro mengalami penurunan pada uptake glukosa yang di stimulasi insulin. 5

Keadaan ini dapat dipulihkan dengan mengembalikan kadar glukosa dalam

keadaan normal, dengan demikian control yang ketat pada konsentrasi glukosa darah

dari penderita diabetes dapat memperbaiki resistensi insulin pada otot. 5

Mekanisme toksisistas glukosa pada otot melalui jalur heksosamin. Enzim

glutamin fruktosa – 6 fosfat amido transferase memindahkan 3 % glukosa dari jalur

sintesa glikogen pada tingkat fruktosa 6 fosfat dan menghasilkan glukosamin–6

fosfat, selanjutnya menghasilkan produk heksosamin lain. Otot yang terkena

glukosaminnya menurunkan stimulasi oleh insulin pada transport glukosa GLUT-4. 5,7,13,14

3. Tumor Nekrosis Faktor alfa (TNF α)

TNF alfa pertama kali ditemukan sebagai sitokin endogen yang dihasilkan

oleh makrofag dan limfosit setelah terjadinya proses inflamasi. TNF ini dibentuk pada

berbagai macam sel, termasuk sel lemak. Pada penderita yang gemuk TNF ini

meningkat terutama pada sel lemak serta berhubungan dengan bodi mass index dan

hiperinsulinemi. Penurunan berat badan menurunkan kadar TNF ini. TNF juga

ditemukan meningkat pada otot pada penderita diabetes. 15

TNF mempengaruhi fungsi signal dari insulin dengan meningkatkan serine

fosforilasi. Serine fosforilasi ini menghambat tirosin kinase dan menyebabkan

gangguan untuk pensinyalan selanjutnya. 7

TNF α sitokin mempunyai efek inhibisi yang poten pada pensinyalan insulin

pada jaringan otot dan sel lemak. Temuan yang menyatakan bahwa ekspresi TNF α

tinggi pada otot dan lemak pada obesitas dan diabetes sehingga dihipotesakan bahwa

hal tersebut dapat menyebabkan resistensi insulin in vivo. 5

KEADAAN KLINIS YANG BERHUBUNGAN DENGAN RESISTENSI

INSULIN

RESISTENSI INSULIN DAN HIPERTENSI

Hubungan antara resistensi insulin dengan hipertensi tidak sekuat hubungan

antara resistensi insulin dengan dislipidemi, hanya 50% penderita hipertensi dengan

resistensi insulin. Keadaan tersebut diduga berhubungan dengan vasodilatasi dan

aliran darah yang terganggu. 16

Hal ini ditemukan pada pemberian insulin secara intravena yang

menyebabkan vasodilatasi pada penderita yang normal, dan respon ini menurun pada

penderita dengan kegemukan, resistensi insulin dan DM tipe 2. Ternyata penyebab

kelainan ini karena kegagalan insulin untuk menstimulasi sekresi NO oleh endotel.

Kadar NO yang rendah menyebabkan tidak terjadinya vasodilatasi sehingga terjadi

gangguan dari pengambilan glukosa. 16

Hal ini dibuktikan dengan penelitian HOPE menunjukkan pemberian ACE

inhibitor berhubungan dengan penurunan insidensi dari omset penderita dengan DM

tipe 2. 16

Mekanisme lain yang berhubungan dengan hiperinsulinemi dapat

menghasilkan peningkatan reabsorpsi natrium dan air di ginjal, keadaan ini

menyebabkan kenaikan volume intravaskuler. Mekanisme lain overaktif dari saraf

simpatis dan pada akhirnya meningkatkan tekanan darah. 3, 16

RESISTENSI INSULIN DAN DISLIPIDEMI

Resistensi insulin pada sel lemak menimbulkan gangguan pada peningkatan

hidrolisa dari trigliserida dan pelepasan asam lemak ke dalam sirkulasi. Penyebab

resistensi insulin pada jaringan lemak berasal dari interaksi dengan berbagai factor

akibat kelainan genetika dan faktor lingkungan disertai bertambahnya tekanan sel-sel

lemak untuk menyimpan energi. Insulin mempunyai efek stimulasi terhadapt

lipoprotein lipase (LPL) jaringan lemak. Berkurangnya efek insulin pada individu

dengan resistensi meningkatkan katabolisme VLDL yang menurun, lipolisis jaringan

lemak yang meningkat dan peningkatan asam lemak bebas yang masuk ke dalam hati

akan meningkatkan sintesa trigliserid. 3,16

RESISTENSI INSULIN DAN FAKTOR PEMBEKUAN

Beberapa penelitian telah menunjukkan terjadinya peningkatan faktor

pembekuan darah dan fibrinolisis pada penderita dengan resistensi insulin. Faktor-

faktor pembekuan tersebut seperti fibrinogen, faktor VII, plasminogen activator 1

inhibitor (PAI-1) meningkat.

Fibrinogen yang meningkat pada resistensi insulin belum diketahui

penyebabnya kemungkinan berhubungan dengan kegemukan. Faktor VII meningkat

pada post prandial hiperlipidemi, menunjukkan kemungkinan kejadian akut CAD

pada penderita yang mengkonsumsi lemak yang banyak. Plasminogen activator 1

merupakan marker untuk resiko terjadinya CAD dan hubungannya dengan resistensi

insulin. Terjadinya peningkatan PAI-1 oleh sel hati dan endotel berespon dengan

peningkatan kadar insulin. 16

RESISTENSI INSULIN DAN ATHEROSKLEROSIS

Obesitas, hipertensi, DM tipe 2 dan dislipidemia secara sendiri-sendiri sudah

sejak lama dikenal sebagai factor risiko terjadinya atherosklerosis. Demikian pula

adanya factor-faktor tersebut secara bersamaan telah sangat dikenal akan jauh

menigkatkan kemungkinan terjadinya atherosklerosis. 3,16

Resistensi insulin melalui komponen-komponen terkaitnya (obesitas,

hiperglikemia, hipertensi dan dislipidemia) jelas dapat diterima sebagai factor risiko

terjadinya atherosclerosis. Demikian pula adanya resistensi insulin sebagai dasar

proses kelainan yang dapat menjelaskan peningkatan terjadinya kebersamaan factor

resiko atherosklerosis. Walaupun demikian sebetulnya sudah sejak lama diketahui

bahwa hiperinsulinemia secara tersendiri tanpa melalui mekanisme hipertensi maupun

dislipidemia, adalah salah satu factor resiko utama terjadinya atherosklerosis, dimana

efek utama insulin pada pembuluh darah antara lain : proliferasi sel otot polos,

meningktakan sintesis kolesterol dan aktivitas reseptor LDL, meningkatkan

pembentukan timbunan lemak , menurunkan regresi timbunan lemak, stimulasi

sintesis jaringan ikat, dan stimulasi factor pertumbuhan. 3,16

Bukti lain dari resistensi insulin secara langsung bersifat atherogenik pada

penelitian IRAS (Insulin Resistency Atherosclerosis Study) yang menghubungkan

resistensi insulin dengan tes toleransi glukosa dan ketebalan tunika intima arteri

carotis. Studi tersebut juga menjelaskan efek langsung gangguan aktivitas insulin

pada tingkat endotel dan sel otot polos vascular. 16

Atherogenesis pada resistensi insulin juga dapat terjadi akibat peranan

peroxisome proliferator activated receptor γ (PPAR γ) didalam reseptor sel otot polos

vascular. 16

Dari hal tersebut di atas tampak jelas pengaruh resistensi insulin sebagai

factor resiko atherosclerosis.

KESIMPULAN

Resistensi insulin adalah penyebab terjadinya diabetes dan insulin resistance

syndrome berhubungan dengan peningkatan resiko kelainan kardiovaskular.

Penyebab dari resistensi insulin dapat terletak pada reseptor, post reseptor atau faktor

luar. Pada reseptor penyebabnya adalah kelainan genetik, sedangkan post reseptor

penyebabnya adalah glukosa transport. Pada otot rangka resistensi insulin disebabkan

karena kelainan pada transport glukosa, karena kelainan pada translokasi dan aktivasi

dari glukosa transport.

Keadaan resistensi insulin akan menyebabkan terjadinya hipertensi,

dislipidemi, gangguan factor pembekuan dan pada akhirnya bersama-sama sebgai

factor resiko atherosclerosis.

DAFTAR PUSTAKA

1. Laakso M. Insuline resistence and its impact on the approach to therapy of type 2

diabetes, In Campbell IW eds. New advances in the managemen of insuline resistence

in type 2 diabetes. International J of CP ; scotland 2001 : 8 – 12.

2. Cline GW, Petersen KF, Martin K, Shen J, Hundal RS, Trajanoski Z, at all. Impaired

glucose transport as a cause of decreased insulin-stimulated muscle glycogen

synthesis in type 2 diabetes. N Engl J Med 1999 ; 341 : 240-46.

3. Waspadji S. Resistensi insulin sebagai factor risiko aterosklerosis , Dalam Waspadji

S, rachman AM editor. Buku ajar penyakit dalam jilid 1 edisi ketiga, BPFKUI ;

Jakarta : 697 – 705.

4. Hunter Sj, Garvey WT. Insulin action and insulin resistence : disease involving

defecetsin Insulin receptor, signal transduction, and the glucose transport effector

system. Am J Med 1998 ; 105 : 331 - 45.

5. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action. N. Engl J med

1999 ; 341 : 248 – 57.

6. Pessin JE, Saltriel AR. Signaling path way in insulin action : molecular targets of

insulin resistence, J. Clin invest. 2000 ; 106 : 165 – 9.

7. Virkamaki A, Ueki K, Kahn CR, Protein-protein interaction in insulin signaling and

the molecular mechanisms of insulin resistence. J Clin invest 1999 ; 103 : 931 – 43.

8. Czech M, Corvera S. Signaling Mechanisms that regulate glucose transport. J. Biol.

Chem 1999, 1865 – 68.

9. Rossetti L, Stenbit AE, Chen W, Meizhu H, Barzilai N. Peripheral but not hepatic

insulin resistance in mice with one disrupted allele of the glucose transporter type 4

(GLUT 4) gene. J. Clin Invest. 1997 ; 100 : 1831 - 39.

10. Achmad E, Azevedo JL, Cortright R, Dohm GL, Goldstein BJ. Alteration in skeletal

muscle protein tyrosine phosfatase and expression in insulin resistance human obesity

and diabetes J. Clin Invest 1997 : 100 : 449 – 58.

11. Shulman GI. Cellular mechanism of insulin resistance. J. Clin Invest. 2000 ; 106 : 171

– 6.

12. Dresner A, Laurent D, Marcucci M. Effects of free fatty acid on glucose transport and

IRS-1 associated phosphatidyinosito-3-kinase activity. J Clin Invest 1999 ; 103 : 253

– 9.

13. Hawkin M, Barzilai N, Liu R, Ru Mz, Chen W, Rosetti L. Role of glucosamine

pathway in fat induced insulin resistance. J Clin Invest 1997 ; 99 : 2173 – 82.

14. Hebert LF, Daniels MC, Zhou Jx. Overexpression of glutamine fructose-6-fosfat

amido transferase in transgenic mice leads to insulin resistance. J Clin Invest 1996; 98

: 930 – 6.

15. Sanghisadeh M, Ong JM, Garvey WT, Henry RR, Kern PA. The expression of TNF

alpha by human muscle, relationship to insulin resistance. J Clin Invest 1996 ; 97 :

1111 – 6.

16. Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000 ; 106 :

453 – 56.