SARI PUSTAKA I Kepada Yth:

AUTOSOMAL DOMINANT OPTIC ATROPHY

Sari Marina

Komang Dian Lestari

Ni Nyoman Rina Kurniasari

( Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Tahap I )

PEMBIMBING:

dr. A. A. Mas Putrawati T., SpM

DR. dr. N Sri Budayanti, SpMK(K)

Departemen Ilmu Kesehatan Mata

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

RSUP Sanglah

Denpasar

2013

PENDAHULUAN

Autosomal Dominant Optic Atrophy (ADOA) adalah kelainan optik neuropati

herediter yang berkaitan dengan mutasi pada kromosom 3. Autosomal Dominant

Optic Atrophy merupakan kelainan optik neuropati herediter dengan angka prevalensi

yang paling tinggi, dengan perkiraan prevalensi berkisar 1:50.000 atau mencapai

setinggi 1:10.000 di Denmark. Manifestasi klinis ADOA pada umumnya berupa

atrofi optik bilateral pada anak-anak atau remaja. (Schiefer et al, 2007; Biousse V and

Newman NJ,2001; American Academy of Ophthalmology, 2012)

Eiberg dkk pertama kali menemukan gen OPA 1 terkait dengan ADOA pada 3

keluarga di Denmark tahun 1994. Johnston dkk (1999) dan Votruba dkk (2003)

menemukan hal yang sama di negara Kuba dan Amerika.

Penderita pada umumnya tidak menyadari terhadap adanya gangguan fungsi

penglihatan yang menurun. Tajam penglihatan dapat menurun secara perlahan-lahan

seiring dengan bertambahnya usia, dan belum ditemukan pengobatan yang dapat

memperbaiki gangguan tajam penglihatan secara signifikan. Lapang pandang

umumnya tampak normal dan kemampuan membaca biasanya baik pada kasus yang

ringan. (Schiefer et al, 2007; Krieglstein et al,2008).

Pemeriksaan penunjang yang dilakukan adalah Visual Evoked Potential

(VEP), Electroretinography (ERG), Magnetic Resonance Imaging (MRI) dan

pemeriksaan genetik molekuler. Diagnosis ADOA dibuat berdasarkan anamnesis,

pemeriksaan klinis dan pemeriksaan penunjang (American Academy of

Ophthalmology, 2011-2012; Votruba et al, 2003).

Tujuan penulisan sari pustaka ADOA adalah untuk membahas penyakit ini

lebih dalam. Penyakit ADOA merupakan kelainan optik herediter dengan prevalensi

tertinggi, namun sering kali terjadi kesalahan dalam penegakan diagnosa ADOA

dengan penyakit lain. Autosomal Dominant Optic Atrophy seringkali hanya

terdiagnosis sebagai atrofi optik, sehingga penatalaksanaan yang komprehensif sulit

diberikan. Pemahaman yang lebih dalam diharapkan dapat membantu mendeteksi

ADOA secara dini, memberikan penatalaksanaan yang tepat dan memberikan edukasi

yang tepat.

DEFINISI

Autosomal dominant optic atrophy (ADOA) merupakan salah satu bentuk optik

neuropati herediter yang umum ditemukan. ADOA merupakan kelainan genetik

autosomal dominan dengan ekspresi genetik yang bervariasi (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

Manifestasi klinis ADOA umumnya muncul pada dekade pertama kehidupan,

dengan gejala awal berupa hilangnya penglihatan, hal tersebut sering terdeteksi

pertama kali pada saat skrining rutin di sekolah. Gejala ini sering mengenai kedua

mata. Kehilangan tajam penglihatan pada pemeriksaan ADOA biasanya berada pada

kategori sedang, rata-rata 20/50-20/70, meskipun dapat terjadi penurunan secara

progresif. Penderita pada umumnya dapat mempertahankan penglihatan >20/200.

Gangguan penglihatan warna yang terjadi pada ADOA berupa tritanopia yang

merupakan salah satu indikator pendukung (American Academy of Ophthalmology,

2012).

ANATOMI DAN FISIOLOGI SARAF OPTIK

Saraf optik secara anatomis dimulai dari papil saraf optik, tetapi secara fisiologis dan

fungsional dimulai dari lapisan sel ganglion yang meliputi seluruh retina. Saraf optik

terdiri dari 4 bagian secara topografis, antara lain bagian intraokular, bagian

intraorbital, bagian intrakanalikular, dan bagian intrakranial. Bagian intraokular yang

terdiri dari papil saraf optik, prelaminar, dan laminar. Bagian intraorbital yang berada

dalam selubung otot. Bagian intrakanalikular letaknya dalam kanal optik. Bagian

intrakranial yang berakhir di kiasma optik. Saraf optik memiliki panjang bervariasi,

dari 35 mm hingga 55 mm, dengan rata-rata 40 mm (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

Bagian intraokular saraf optik umumnya disebut sebagai papil saraf optik.

Papil saraf optik berbentuk oval, berwarna merah muda, berukuran diameter

horizontal 1,5 mm dan vertikal 1,75 mm. Bagian ini merupakan pertemuan dari

sekitar 1-1,2 juta akson sel ganglion, menembus sklera melalui lamina kribosa, yang

mengandung 200-300 saluran. Akson saraf optik tergantung pada produksi

metabolisme badan sel saraf di retina. Transport aksonal dari hasil metabolisme

terjadi sepanjang panjang saraf optik. Suplai darah untuk bagian intraokular saraf

optik berasal dari arteriol retina dan cabang arteri siliaris posterior.

Gambar1. Gambaran 3 dimensi papil saraf optik. (American Academy of Ophthalmology, 2012)

Saraf optik yang terletak dibelakang sklera mempunyai selubung dura yang

berdekatan dengan kanal optik periorbita, dan membran arakhnoid yang menyokong

dan melindungi akson dan berdekatan dengan arakhnoid dari rongga subdural

intrakranial melalui kanal optik. Saraf optik dibelakang lamina kribosa memiliki

diameter bertambah dari 1,5 mm menjadi 3 mm akibat adanya selubung mielin

(American Academy of Ophthalmology, 2012).

Bagian intraorbital dari saraf optik mempunyai panjang sekitar 28 mm.

Bagian ini mendapat suplai darah dari cabang-cabang intraneural arteri sentralis

retina, cabang-cabang piamater dari arteri sentral retina dan koroid (American

Academy of Ophthalmology, 2012).

Bagian intrakanalikular dari saraf optik panjangnya sekitar 4-10 mm, berjalan

melalui foramen optik bersama-sama dengan arteri oftalmika dan saraf simpatik

menuju rongga kranial. Bagian intrakranial panjangnya 10 mm dan berjalan medial

menuju kiasma optikum (American Academy of Ophthalmology, 2012).

Transport aksoplasmik merupakan proses fisiologi normal dimana organela

sitoplasmik dalam neuron mengalami pergerakan ke satu arah diantara badan sel dan

sinaps terminal. Transport aksonal orthograde meliputi gerakan dari badan sel ke

sinaps yakni nukleus genikulatum lateral, dan transport retrograde ditandai oleh

gerakan yang berlawanan, yakni menuju ke badan sel. Transport aksoplasmik dapat

terganggu oleh berbagai proses patologis antara lain penyumbatan akson secara

mekanis, gangguan sistem sirkulasi, serta pemberian obat-obatan (Kanski, 2007).

Gambar 2. Transport aksoplasmik normal (Kanski, 2007)

EMBRIOLOGI SARAF OPTIK

Nervus optikus berkembang dari tonjolan optik, yang merupakan penghubung antara

vesikel optik dengan otak bagian depan. Tonjolan optik ini berawal pada bagian

dalam tersusun oleh kumpulan sel-sel neuroektodermal yang dikelilingi oleh

kumpulan sel saraf yang belum berdiferensiasi. Beberapa sel dari bagian dalam

mengalami vakuolisasi dan degenerasi setelah usia kehamilan enam minggu, serta

serabut saraf dari sel ganglion bermigrasi melalui ruangan yang terbentuk. Sel di

tempat lain akan berdiferensiasi menjadi sel glial. Optik disk sudah terbentuk dengan

arteri hyaloid pada usia kehamilan 7 minggu, dikelilingi akson-akson dan diselimuti

oleh sel-sel glial yang sebagian akan menghilang pada bulan ketujuh. Sel-sel glial

juga akan mengangkat elemen glial pada lamina kribrosa dalam 8 minggu usia

kehamilan. Mielinisasi meluas dari otak menuju ke perifer menuruni nervus optikus

dan saat lahir telah mencapai lamina kribrosa. Mielinisasi selesai pada usia 3 bulan.

Perubahan sel-sel pada neural crest menjadi piamater, arakhnoid, dan duramater dari

nervus optikus akan dimulai pada usia kehamilan tujuh minggu, dimana akan

terbentuk sempurna pada usia kehamilan empat bulan (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

Jumlah akson pada nervus optikus akan meningkat dari 1,9 juta sel pada usia

kehamilan 10-12 minggu menjadi 3,7 juta sel pada usia kehamilan enam belas

minggu. Jumlah ini akan menurun kembali menjadi 1,1 juta setelah 33 minggu yang

seperti jumlah akson nervus optikus pada orang dewasa. Berkurangnya jumlah akson

sejalan dengan berkurangnya jumlah sel ganglion di retina fetal dan hal ini dapat

berhubungan dengan lapisan korpus genikulatum lateral di bagian dorsal (American

Academy of Ophthalmology, 2012).

Akson-akson akan berkembang membentuk korpus genikulatum lateral,

kemudian terjadi persilangan parsial di kiasma optikum. Sel-sel yang terletak pada

bagian tengah kiasma akan memberikan eksitasi atau inhibitor yang mengatur impuls

spesifik di akson di sisi ipsilateral. Penyelubungan mielin dimulai dari kiasma di usia

kehamilan 7 bulan, kemudian berlanjut ke mata dan berhenti di lamina kribrosa 1

bulan setelah kelahiran (American Academy of Ophthalmology, 2012).

Respon pada beberapa janin terhadap cahaya di usia kehamilan 8 minggu

telah menunjukkan terbentuknya jalur saraf dari mata ke sentral. Pertumbuhan saraf

yang terjadi 50% dari diskus diusia kehamilan 5 bulan dan nervus optikus, 75% di

saat kelahiran, dan 95% pada bayi usia hampir 1 tahun (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

Penderita ADOA mengalami gangguan pada perkembangan saraf optik, hal

tersebut sudah terjadi sejak proses embriologi. Kerusakan terjadi pada mitokondria

yang membentuk sel-sel ganglion yang menuju saraf optik (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

Gambar 3. Perkembangan retina dan saraf optik (American Academy of

Ophthalmology, 2012).

EPIDEMIOLOGI

Autosomal Dominant Optic Atrophy merupakan kelainan neuropati optik herediter

paling sering dengan prevalensi 1:10.000 sampai 1:50.000 di Denmark. Prevalensi di

Indonesia belum pernah dilaporkan sampai saat ini. Prevalensi ADOA menurut jenis

kelamin menunjukkan tidak ada perbedaan (Chan JW, 2007).

ETIOPATOGENESIS

Autosomal Dominant Optic Atrophy adalah salah satu penyakit neurooftalmologi

yang diturunkan secara dominan. Eiberg dkk pertama kali mengidentifikasi mutasi

gen OPA 1 sebagai dasar patogenesis dari ADOA. Lokus gen OPA 1 diidentifikasi

pada kromosom region 3q28-q29 (Alavi et al, 2007,Yen et al, 2010, Shimizu et al,

2003).

Gen OPA 1 merupakan gen yang berperan utama dalam patogenesis ADOA,

walaupun terdapat beberapa gen lain yang juga ikut berperan (Lenaers, 2012).

Tabel 1. Gen dan lokus yang berperan dalam terjadinya DOA (Lenaers, 2012)

Gen OPA 1 adalah salah satu gen nukleus yang mengkode protein

mitokondria. Gen OPA 1 terdiri dari 31 ekson dan menghasilkan 8 jenis isoform

melalui mekanisme splicing. m-RNA dari isoform 1 mengkode 960 asam amino

protein dynamin-related guanosine triphospatase (GTPase). OPA 1 terletak pada

lengan panjang (q) kromosom 3 diantara posisi 28 dan 29. Gen ini terletak pada

lengan panjang kromosom 3 diantara posisi 28 dan 29. Letak gen tersebut lebih

tepatnya pada pasangan basa 193,310,931 hingga pasangan basa 193,415,599 pada

kromosom 3.

Gambar 4. Letak gen OPA 1 (Fraser dkk, 2007)

OPA 1 merupakan protein dynamin-related guanosine triphospatase (GTPase)

yang terdiri dari domain N-terminal, domain GTPase, domain tengah, dan domain C-

terminal yang merupakan domain GTPase efektor (GED). Protein tersebut berperan

dalam proses fusi mitokondria dan menjaga integritas membran mitokondria untuk

keperluan metabolisme. Gen OPA 1 diekspresikan pada seluruh jaringan tubuh

manusia. Kadar gen OPA 1 ditemukan paling tinggi pada bagian retina diikuti oleh

otak, testis, jantung dan otot skeletal (Lenaers, 2012; Krieglstein, 2008; Votruba,

2003).

Pemahaman mengenai fungsi dan fisiologi normal mitokondria sangat penting

dalam menjelaskan patogenesis ADOA. Mitokondria memiliki fungsi penting dalam

pembentukan ATP melalui mekanisme fosforilasi oksidasi. Gen OPA 1 adalah salah

satu gen nukleus yang mengkode protein mitokondria. Protein ini nantinya akan

menjadi bahan pembentuk komplek rantai respirasi dalam sistem fosforilasi oksidasi.

Sel-sel yang memiliki metabolisme tinggi seperti sel saraf sangat bergantung pada

energi yang dihasilkan oleh mitokondria. OPA 1 juga mengkode protein mitokondria

yang berfungsi di luar sistem fosforilasi, seperti stabilisasi membran mitokondria, fusi

mitokondria di sitosol, dan pemecahan molekul pro apoptosis sitokrom c. Gangguan

gen OPA 1 mengakibatkan fragmentasi jaringan mitokondria, hilangnya membran

potensial dan disorganisasi krista sehingga akan terjadi perubahan besar dalam bentuk

morfologi mitokondria. Mutasi akan mengakibatkan tidak terurainya sitokrom c,

sehingga menghasilkan reaksi apoptosis sel. Gangguan fungsi dari OPA 1 adalah

dasar patogenesis ADOA. (Alavi dkk 2007; Davies dkk, 2007; Fraser dkk, 2007)

Mutasi gen OPA 1 yang cenderung bermanifestasi pada mata belum dapat

dijelaskan secara pasti, namun terdapat teori yang menyebutkan bahwa hilangnya satu

alel sudah cukup menurunkan jumlah protein OPA 1 secara kritis di bawah ambang

yang dibutuhkan dalam fungsi mitokondria normal. Sel ganglion retina memiliki

kebutuhan energi yang tinggi, sehingga sangat rentan terhadap perubahan fungsi

mitokondria. Mutasi OPA 1 mengakibatkan kekacauan dalam fungsi mitokondria di

sel ganglion retina dengan kecepatan yang jauh lebih tinggi dari sel ganglion di otak

(Yen et al, 2010, Lenaers, 2012; Krieglstein, 2008; Votruba, 2003).

Gambar 5. Pengaruh DNA nucleus dalam fungsi mitokondria. (Fraser dkk, 2007)

Mutasi gen OPA 1 dilaporkan menyebabkan dominant optic atrophy lebih dari

100 jenis. Jenis mutasi gen OPA 1 terdiri dari mutasi missense, nonsense, in-frame

deletion, frame shift deletion dan splice site. Mutasi mengakibatkan hilangnya alel

pada lebih dari 50% kasus (Lenaers, 2012; Krieglstein, 2008; Votruba, 2003). Yen

dkk melakukan penelitian pada 24 subjek dari 10 pedigree di Cina yang tidak

berkaitan. Empat mutasi gen OPA 1 terdeteksi pada subjek penelitian. Mutasi terdiri

atas 2 mutasi splicing site (c.1065+2T>C pada intron 10 dan c.1212+2insT pada

intron 12), 1 mutasi deletion (c.1776_1778delACT pada ekson 19) dan 1 mutasi

missense (c.2846 T>C pada ekson 28). Mutasi gen OPA 1 ditemukan pada 4 dari 10

keluarga (40%) dan 1 diantara 35 kasus sporadik dari atrofi optik (Yen MY dkk,

2010).

Gambar 6. Produk PCR mutasi splicing site c.1065+2T>C pada intron 10. Perbandingan antara kontrol

dan anggota keluarga.(Yen MY dkk, 2010)

Shimizu dkk pada tahun 2001 melakukan pemeriksaan di Jepang pada sebuah

keluarga. Hasil pemeriksaan dilaporkan terdeteksinya mutasi gen OPA 1 dengan

bentuk mutasi yang sama yang dilaporkan pada negara barat. Mutasi gen yang terjadi

adalah substitusi IVS12+3AT. Penelitian Shimizu dkk menemukan mutasi gen

OPA 1 berkontribusi terhadap perkembangan penyakit atrofi optik tanpa

memperhatikan kelompok etnis. (Shimizu dkk,2002)

Gambar 7. Struktur gen OPA 1 dan mutasi yang telah dilaporkan. M: mutasi missense, N:

mutasi nonsense dan frameshift, S: mutasi splice site. Tanda bintang menunjukkan posisi dari

IVS12+3AT(Shimizu dkk,2002).

Gambar 8. Rangkaian elektroperogram dari gen OPA 1 (Shimizu dkk,2002).

Penyakit mitokondria yang disebabkan oleh mutasi nukleus DNA memiliki

pola pewarisan sesuai hukum mendel. OPA 1, seperti yang telah disebutkan

sebelumnya, merupakan salah satu dari nukleus DNA. Pewarisan penyakit terjadi

secara autosomal dominan, dimana diperlukan setidaknya satu orang tua yang

terkena. Laki-laki maupun wanita akan memiliki kesempatan yang sama, sebesar

50% dalam mewariskan penyakit ADOA (Fraser dkk, 2007).

Gambar 9.Contoh pewarisan penyakit secara autosomal dominan. Laki-laki maupun wanita

memiliki kesempatan yangsama dalam mewariskan penyakit (Fraser dkk, 2007).

MANIFESTASI KLINIS

Autosomal Dominant Optic Atophy atau ADOA memiliki manifestasi klinis yang

cukup bervariasi. Tingkat penurunan tajam penglihatan pun menunjukkan hasil yang

beragam, dari normal hingga buta total. Manifestasi klinis dari ADOA dapat

dikelompokkan menjadi dua berdasarkan dari gejala dan tanda yang ada, yaitu non

syndromic optic atrophy dan syndromic optic atrophy (Lenaers, 2012). Non

syndromic dominant optic atrophy atau ADOA non syndromic merupakan bentuk

paling banyak yang dijumpai, dimana gejala dan tanda yang ada terbatas pada

manifestasi oftalmologi. Syndromic dominant optic atrophy terdiri dari DOAD

(Dominant Optic Atrophy and Deafness) dan DOA plus. Kedua tipe ini merupakan

ADOA yang memiliki gejala ekstraoftalmologi, dan hal ini terjadi pada kurang lebih

20% kasus ADOA. Bentuk sindrom dari DOA biasanya disertai dengan kehilangan

pendengaran sensorineural (DOAD) dan atau manifestasi lainnya seperti miopati,

eksternal oftalmoplegi progresif, neuropati perifer, stroke, sklerosis multipel atau

paraplegi spastik. Mutasi gen yang terjadi bervariasi antara gen OPA 1 hingga OPA 8

(Lenaers et al, 2012; Hudson et al, 2008).

Gejala Klinis

Pasien ADOA umumnya terdeteksi saat usia mulai sekolah, yaitu usia 4-6 tahun.

Pasien mengeluh penglihatan kabur sehingga proses belajar terganggu. Keluhan yang

sama ditemukan pula pada kerabat dekat penderita. Keluhan penglihatan kabur

semakin lama semakin berat. Gejala ini merupakan penyebab orang tua pasien

memeriksakan keluhan pada anaknya. ,

Tanda Klinis

Penurunan tajam penglihatan yang dialami biasanya lambat dan progresif, bahkan

kadang tidak disadari. Gangguan penglihatan ini bersifat bilateral irreversibel, dengan

tajam penglihatan umumnya sedang, sekitar 6/10 hingga 2/10, namun dapat pula

sangat ringan (subklinis) bahkan sangat berat (buta total) (Lenaers, 2012;Delettre-

Cribaillet, 2007).

Pemeriksaan oftalmologis funduskopi memperlihatkan gambaran diskus optik

pucat pada sisi temporal di kedua mata, menunjukkan hilangnya sel ganglion retina

yang memasuki saraf optik. Batas neuroretinal (neuroretinal rim) tampak atrofi, dan

sering pula disertai dengan adanya kresen abu-abu di temporal diskus optikus.

Gambaran lainnya yang cukup sering dijumpai adalah atrofi peripapilar.

Penggaungan papil pada ADOA merupakan hal yang sering ditemukan, sehingga

terkadang diagnosis bandingnya dapat mengarah pada Normo Tension Glaucoma

(NTG). Penelitian yang dilakukan oleh Votruba dkk (2003) menemukan gambaran

papil yang bervariasi dari pucat yang samar, pucat di temporal, hingga atrofi

sepenuhnya. Cup and Disc Ratio (CDR) pada 48% mata di penelitian tersebut

menunjukkan rasio lebih dari 0,5 dimana pada setiap pasien tersebut memiliki

tekanan intraokular yang normal.

Pemeriksaan lapangan pandang pada kasus ADOA dapat menunjukkan

skotoma sekosentral, sentral dan parasentral, sedangkan penglihatan perifer tetap

normal. Fenomena ini dapat terjadi karena tidak adanya neuroretinal rim yang sehat

dan atrofi peripapilar. Tanda klinis lain yang khas pada ADOA adalah adanya buta

warna biru-kuning (tritanopia). Diskromatopsia non spesifik dapat ditemukan pada

kasus yang berat (Votruba et al, 2003). Pemeriksaan reflek pupil pada ADOA

memperlihatkan hasil yang normal, dimana hal ini menunjukkan bahwa pada

perjalanan penyakit ini, melanopsin sel ganglion retina tidak terkena (Lenaers et al,

2012).

Tabel 2. Manifestasi klinis ADOA dan variannya (Krieglstein, 2008)

Gambar 10. Perbandingan pemeriksaan funduskopi, OCT, lapang pandang, dan penglihatan

warna pada orang normal dan ADOA (Lenaers et al, 2012)

DIAGNOSIS BANDING

Autosomal Dominant Optic Atrophy sulit dibedakan dengan Lebers Hereditary Optic

Neuropathy (LHON) dan Normo Tension Glaucoma (NTG) karena memiliki

gambaran fundus yang sama khususnya pada stadium akhir. Anamnesis riwayat mata

kabur dan riwayat keluarga, serta pemeriksaan seperti visus, tes penglihatan warna,

diperlukan untuk menetapkan diagnosis yang akurat (Evely et al, 2011).

Manifestasi Lebers Hereditary Optic Neuropathy (LHON) sulit dibedakan

dengan ADOA. Prevalensi LHON ditemukan lebih kecil dari ADOA 3,22:100.000

dan dominan pada laki-laki. Etiopatogenesis LHON didasari oleh mutasi dari

mitokondria. Onset manifestasi klinis biasanya muncul pada usia 10-30 tahun, tidak

nyeri, penurunan tajam penglihatan terjadi akut atau subakut dan stabil dalam

beberapa bulan. Pemeriksaan funduskopi pada fase awal menunjukkan diskus optik

hiperemis dengan peripapil telangiektasis. Pemeriksaan funduskopi pada fase lanjut

menunjukkan diskus optik pucat menyeluruh. (Practising ophthalmology kurikulum

NO/Orbit, 2011).

Normo Tension Glaucoma adalah kelainan optik neuropati dengan gambaran

papil nevus II dan perubahan lapang pandang yang spesifik serta tekanan intraokuli

dalam batas normal. Atrofi optik glaukomatus berkaitan dengan hilangnya rim

neuroretina dan penggaungan dari area cup. Manifestasi yang terjadi adalah

peningkatan Cup and Disc Ratio (CDR) dan defek pada lapisan serat saraf retina

(RNFL). Normo Tension Glaucoma memiliki onset usia 60 tahun dan lebih banyak

terdapat pada perempuan. Penurunan tajam penglihatan dihasilkan oleh perluasan

defek perifer nasal ke daerah sentral (Evelyn et al, 2011; Chan, 2007).

DIAGNOSIS

Diagnosis dini dari ADOA sangatlah penting untuk dilakukan berkaitan dengan

penatalaksananya. Penegakan diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, temuan klinis

dan hasil pemeriksaan penunjang pada seluruh kasus yang dicurigai. (American

Academy of Ophthalmology, 2012)

Anamnesis

Anamnesis menyeluruh mengenai perjalanan penyakit merupakan langkah awal yang

penting dalam menegakkan diagnosis ADOA. Wawancara pada pasien sebaiknya

disertai dengan keluarga agar waktu dimulai menurunnya penglihatan dapat diketahui

dengan lebih pasti. Riwayat keluhan yang sama pada keluarga pasien sangat penting

untuk ditelusuri, mengingat ADOA diturunkan secara dominan. Temuan pada

setidaknya satu orang yang sakit pada keluarga dua keturunan berturut-turut, atau

tranmisi maternal akan mendukung diagnosis ADOA. Perhatian khusus juga harus

diberikan pada gejala neuropati sensoris atau perifer. ADOA merupakan penyakit

mitokondrial yang kemungkinan dapat mengakibatkan pula gejala ekstra

oftalmologis. (Lenaers dkk, 2012)

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik oftalmologi yang diperlukan untuk menegakkan diagnosis antara

lain tajam penglihatan, penglihatan warna, funduskopi dan lapang pandang.

(American Academy of Ophthalmology, 2012; Lenaers dkk, 2012; Delettre-Criballet

dkk, 2007; Votruba dkk, 2003)

Gangguan fungsi saraf optik berhubungan dengan gangguan tajam

penglihatan. Gangguan penglihatan pada ADOA bersifat simetris, progresif dan

ireversibel, dengan tajam penglihatan bervariasi dari ringan hingga buta total.

Penggunaan snellen chart umumnya menunjukkan gejala sedang sekitar 6/10 hingga

2/10 atau 20/40 hingga 20/400 (Lenaers, 2012;Delettre-Cribaillet, 2007).

Penglihatan warna dapat dinilai dengan tes pseudo-isokromatis (misalnya tes

Ishihara), tes Farnsworth panel D-15, atau Farnsworth-Munsell 100 Hues. Penderita

ADOA akan memperlihatkan gangguan penglihatan warna tritanopia atau

dikromatopsia (Lenaers dkk, 2012).

Pemeriksaan lapang pandang merupakan pemeriksaan yang penting untuk

mengetahui fungsi saraf optik. Perimetri mengukur secara kuantitatif nilai ambang

sensitivitas retina terhadap target yang statis, juga dapat membantu melokalisasi lesi

pada jalur penglihatan. Gangguan saraf optik pada ADOA khususnya akan

menyebabkan defek lapang pandangan sekosentral, sentral dan parasentral (American

Academy of Ophthalmology, 2012; Lenaers dkk 2012, Delettre-Criballet dkk, 2007;

Votruba dkk, 2003).

Pemeriksaan secara oftalmoskopis menggunakan oftalmoskop baik direk

maupun indirek diperlukan untuk visualisasi papil. Pemeriksaan yang perlu diamati

dengan cermat adalah warna, ukuran, bentuk, ada tidaknya penggaungan, batas papil

saraf optik, serta pembuluh darahnya (American Academy of Ophthalmology, 2012).

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang yang diperlukan dalam menegakkan diagnosis ADOA

meliputi Ocular Coherence Tomography (OCT), Visual Evoked Potential (VEP),

Electroretinography (ERG), Magnetic Resonance Imaging (MRI), dan pemeriksaan

genetik molekuler.

Pemeriksaan Ocular Coherence Tomography (OCT) menunjukkan reduksi

dari ketebalan lapisan serat saraf retina peripapilar pada keempat kuadran.

Pemeriksaan VEP menunjukkan pola terlambat, bahkan absen. Penelitian yang

dilakukan Heiduschka dkk (2010) pada tikus dengan ADOA menemukan adanya

reduksi amplitudo VEP. Penurunan tersebut mengindikasikan adanya gangguan

konduksi, yaitu berkurangnya transmisi stimulus cahaya dari sel ganglion retina ke

kortek visual. (Votruba dkk, 2003; Delettre-Criballet dkk, 2007)

Pemeriksaan ERG bertujuan untuk melihat respon dari berbagai tipe sel di

retina, termasuk juga sel fotoreseptor dan sel retina dalam (sel bipolar dan amakrin).

(Heiduschka dkk, 2010) Pola dari ERG pada penderita ADOA menunjukkan rasio

abnormal dari rasio N95:P50, dengan reduksi amplitudo dari gelombang N95.

Gelombang tersebut spesifik terhadap sel ganglion retina, menunjukkan atrofi yang

terjadi berasal dari sel ganglion retina. (Votruba dkk, 2003; Delettre-Criballet dkk,

2007)

Pemeriksaan dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI) juga dapat

mendukung diagnosis ADOA, dimana akan ditemukan reduksi dari komplek

selubung saraf optik, tanpa abnormalitas dari ruang serebrospinal. (Votruba dkk,

2003)

Diagnosis klinis dari ADOA akan memerlukan investigasi genetik.

Pemeriksaan genetik molekuler dapat dilakukan dengan cara mengambil sampel

darah dari pasien dan keluarganya sebanyak kurang lebih 5ml. DNA pada darah akan

diperiksa, kemudian analisis gen OPA 1 dilakukan pada sampel DNA dengan cara

mengamplifikasi dan memotong ketiga puluh satu ekson koding dan region

introniknya. Mutasi OPA 1 dan integritas protein dapat diperiksa secara in silico, dan

dengan memeriksa alel termutasi melalui RT-PCR. Mutasi yang tetap tidak

ditemukan memerlukan pemeriksaan Multiplex Ligation Probe Amplification untuk

melihat adakah gen yang terdelesi. Identifikasi dari gen yang termutasi pada pasien

yang belum menunjukkan gejala sangat membantu dalam merencanakan konseling

genetik. (Lenaers, 2012;Delettre-Cribaillet, 2007).

Kasus sindromik ADOA memerlukan perhatian khusus, dimana pasien yang

menunjukkan gejala ekstraoftalmologi harus diperiksa secara menyeluruh oleh tim

genetik, neurooftalmologis, neurologis, dan spesialis THT. Diagnosis dari gangguan

mitokondria multisistem seringkali memerlukan pemeriksaan rantai respirasi untuk

mengetahui tingkat keparahan defisiensi energi di tingkat mitokondria. Biopsi otot

rangka biasanya dilakukan untuk menganalisa aktifitas enzim kompleks respirasi

mitokondria. (Lenaers, 2012)

PENATALAKSANAAN

Terapi ADOA belum ditemukan sampai saat ini. Penanganan yang dapat diberikan

pada pasien ADOA adalah konseling genetik dan pemeriksaan genetik untuk

membantu perencanaan keluarga.Terapi low vision seperti memperbesar objek yang

dilihat pasien, menggunakan kaca pembesar untuk membaca, mendekatkan pasien

dengan objek dan memberikan pencahayaan lebih terang dapat diterapkan pada

penderita ADOA (AAO, 2012; Chan JW, 2007).

PROGNOSIS

Manifestasi ADOA didapatkan tajam penglihatan mencapai 20/200 dengan onset

perlahan-lahan dimulai pada usia 4-6 tahun. ADOA adalah penyakit dengan

progresivitas yang lambat. ADOA jarang menunjukkan visus yang lebih buruk dari

20/200 (American Academy of Ophthalmology, 2012; Chan JW, 2007).

RINGKASAN

Autosomal Dominant Optic Atrophy (ADOA) adalah salah satu kondisi neuro-

oftalmologi herediter yang paling umum terjadi. Gen yang mengkode membran

protein mitokondrial dalam yaitu OPA 1 bertanggung jawab terhadap terjadinya

ADOA. Mutasi OPA 1 mempengaruhi fusi mitokondria, metabolism energi,

mengontrol apoptosis, kliren kalsium dan mempertahankan stabilitas genom

mitokondria.

Penyakit ADOA memiliki karakteristik berupa penurunan tajam penglihatan

yang bersifat bilateral, defek lapangan pandang berupa skotoma sekosentral, sentral,

dan parasentral, serta buta warna biru-kuning atau tritanopia. Hilangnya tajam

penglihatan bervariasi dari ringan, sedang dan berat, walaupun kebanyakan penderita

mengalami derajat sedang. Beberapa penderita ADOA juga menunjukkan gejala

ekstraoftalmologi seperti tuli sensorineural, miopati, ataxia, dan lain-lain. Perjalanan

penyakit ADOA bersifat lambat, namun progresif seiring dengan meningkatnya usia.

Diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, pemeriksaan oftalmologi, dan

pemeriksaan penunjang. Diagnosis secara dini dan tepat akan sangat membantu

dalam menentukan penatalaksanaan pada pasien ADOA.

Autosomal Dominant Optic Atrophy (ADOA) mempunyai gambaran fundus

yang sulit dibedakan dengan LHON dan NTG. Pemeriksaan penunjang genetika dan

riwayat keluarga dapat membantu pembuatan diagnosis dari ADOA.

Terapi ADOA sampai saat ini belum ditemukan. Penanganan konseling

genetik dan terapi low vision diharapkan dapat membantu keluarga pasien.

DAFTAR PUSTAKA

Alavi M, Bette S, Schimpf S, Schuettauf F, Schraermeyer U, Wehrl H, et al. A splice

site mutation in themurine Opa1 gene features pathology of autosomal

dominant optic atrophy. Brain. 2007; 130:1029-1042.

American Academy of Ophthalmology Staff. 2011-2012. Cranial Nerve. In:

Fundamental and principles of ophthalmology. Basic and clinical science

course. Section 3. San Fransisco: AAO, p. 87-97

American Academy of Ophthalmology Staff. 2011-2012. The Patient With Decreased

Vision. In Neuro-Ophthalmology. Basic and Clinical Science Course. Section 4.

San Francisco: AAO, p. 139

American Academy of Ophthalmology. 2011-2013. Optic neuropathy. In Practicing

Opthalmologists Curiculum Neuro Opthalmology/Orbit. p. 46-52

Biousse V, Newman NJ. 2001. Hereditary Optic Neuropathies.Pediatric

Opthalmology. Vol: 14, No: 3, p. 547-568

Davies V, Hollins A, Piechota M, Yip W, Davies JR, White K., et al. Opa1

deficiency in a mouse model of autosomal dominant optic atrophy impairs

mitochondrial morphology, optic nerve structure and visual function. Human

Molecular Genetics. 2007; 16(11):13071318.

Delettre-Cribaillet C., Hamel C.P., Lenaers G., Optic Atrophy Type 1. NCBI

Bookshelf. 2007

Evelyn CO, Danesh-Meyer HV, George XY, Michael AC, et al. 2011. Optic Disc

Evaluation in Optic Neuropathies. The optic Disc Assessment Project.

American Journal of Ophthalmology. Vol: 118, p: 964-970

Fraser JA, Biosse V, Newman NJ. In Major Review, The Neuro-opthalmology of

Mitochondrial Disease. Survey of Opthalmology. Vol: 55, No: 4, p. 229-334

Heiduschka P, Schnichels S, Fuhrmann N, Hofmeister S, Schraermeyer U, Wissinger

B et al. Electrophysiological and Histologic Assessment of Retinal Ganglion

Cell Fate in a Mouse Model for OPA1- Associated Autosomal Dominant Optic

Atrophy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2010;51(3):1424-31

Hudson G., Amati-Bonneau P., Blakely E., Stewart J., He L., Schaefer A. Mutation of

OPA1 causes Dominant Optic Atrophy with External Ophthalmoplegia, Ataxia,

Deafness and Multiple Mitochondrial DNA Deletions: a novel disorder of

mtDNA maintenance. Brain. 2008;131:329-337.

Johnston RL, Seller MJ, Behnam JT, et al.1999. Dominant Optic Atrophy. Refining

the Clinical Diagnostic Criteria in Light of Genetic Linkage Studies.

Opthalmology, Vol: 106, p. 123-128

Kanski J. Clinical Ophthalmology: A Systematic Approach. 6th

ed. 2007. London:

Elsevier. p.786-789

Krieglstein GK, Weinreb RN. 2008. Inherited Optic Neuropathies. In Pediatric

Opthalmology, Neuro-opthalmology, Genetics. Essentials in Opthalmology. p.

52-59

Lenaers G., Hamel C., Delettre C., Amati-Bonneau P.,Procaccio V., Bonneau D.,et al.

Dominant Optic Atrophy. Orphanet Journal of rare Disease. 2012;7:46.

Schiefer U, Wilhelm H, Hart W. 2007. Pediatric Neuro-opthalmology. In: Clinical

Neuro-opthalmology. A Practical Guide. San Francisco, p. 252

Shimizu S, Mori N, Kishi M, Sugata H, et al. 2002. A Novel Mutations of the OPA1

Gene in a Japanese Famlily with Optic Atrophy Type 1. Jpn J Opthalmol. Vol:

46, p: 336-340

Yen MY, Wang A, Lin Y, Fann M, et al. 2010. Novel Mutations of the OPA1 Gene

in Chinese Dominant Optic Atrophy. American Academy of Opthalmology.

vol: 117, p: 392-396

Votruba M., Thiselton D., Bhattacharya S.S.. Optic Disc Morphology of patients with

OPA1 Autosomal Dominant Optic Atrophy. Br J Ophthalmol. 2003;87:48-53.