BAB IPENDAHULUANAnalgetik adalah suatu senyawa atau obat yang dipergunakan untuk mengurangi rasa sakit atau nyeri. Nyeri timbul akibat oleh berbagai rangsangan pada tubuh misalnya rangsangan mekanis, kimiawi dan fisis sehingga menimbulkan kerusakan pada jaringan yang memicu pelepasan mediator nyeri seperti bradikinin dan prostaglandin yang akhirnya mengaktivasi reseptor nyeri di saraf perifer dan diteruskan ke otak. Secara umum analgetik dibagi dalam dua golongan, yaitu analgetik non narkotik dan analgetik narkotik (opioid).Analgetik narkotik (opioid) merupakan kelompok obat yang memiliki sifat seperti opium. Meskipun mempelihatkan berbagai efek farmakologik yang lain, golongan obat ini digunakan terutama untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri. Opioum yang berasal dari getah Papaver somniferum mengandung sekitar 20 jenis alkaloid diantaranya morfin, kodein, tebain, papaverin. Analgetik opioid terutama digunakan untuk meredakan atau menghilangkan nyeri meskipun juga memperlihatkan berbagai efek farmakodinamik yang lain.Opiat atau yang dikenal sebagai narkotik adalah bahan yang digunakan untuk menidurkan atau melegakan rasa sakit, tetapi mempunyai potensi yang tinggi untuk menyebabkan ketagihan. Sebagian dari opiat ,seperti candu,morfin,heroin dan kodein diperoleh dari getah buah popi yang terdapat atau berasal dari negara-negara Timur Tengah dan Asia. Pengaruh dari berbagai obat golongan opioid sering dibandingkan dengan morfin, dan tidak semua obat golongan opioid dipasarkan di Indonesia. Akan tetapi dengan sediaan yang sudah ada kiranya penangganan nyeri yang membutuhkan obat opioid dapat dilakukan. Terbatasnya peredaran obat tersebut tidak terlepas pada kekhawatiran terjadinya penyalahgunaan obat.Obat-obat opioid yang biasanya digunakan dalam anastesi antara lain adalah morfin, petidin dan fentanil.1Analgesik opioid merupakan kelompok obat yang memiliki sifat-sifat seperti opium maupun morfin. Meskipun mempelihatkan berbagai efek farmakologik yang lain, golongan obat ini digunakan terutama untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeri.2, 3

BAB IIPEMBAHASANOBAT ANALGESIKObat-obat anakgesik digunakan sebagai bagian dari teknik anestesi untuk menghilangkan nyeri, mengurangi respon autonom terhadap pembedahan, dan memungkinkan pemberian konsentrasi obat inhalasi dan IV yang lebih rendah dalam pemeliharaan anesthesia.1. ANALGESIK OPIOIDOpioid adalah semua zat baik sintetik atau natural yang dapat berikatan dengan reseptor morfin. Opioid disebut juga sebagai analgesia narkotik yang sering digunakan dalam anastesia untuk mengendalikan nyeri saat pembedahan dan nyeri paska pembedahan.Klasifikasi Opioid :a). Natural opiates alkaloid- Morfin- Kodein- Theibaine- Papaverine- Noscapineb). Semisintetik opioid- Hidromorphone- Hidrocodone- Oxycodone- Oxymorphone- Desomorphone- Diacetylmorphine (heroin)- Nocimorphine- Dexrtomethorphanc). Sintetik opioid- Fentanyl- Petidhine- Methadone- Tramadol- Meperidine

Sedangkan berdasarkan kerjanya pada reseptor opioid maka obat-obat Opioid dapat digolongkan menjadi ;2, 3, 41. Agonis opoidMerupakan obat opioid yang menyerupai morfin yang dapat mengaktifkan reseptor, tertama pada reseptor m, dan mungkin pada reseptor k contoh ; morfin, papaveretum, petidin (meperidin, demerol), fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, kodein, alfaprodin.2. Antagonis opioidMerupakan obat opioid yang tidak memiliki aktivitas agonis pada semua reseptor dan pada saat bersamaan mencegah agonis merangsang reseptor, contoh : nalokson.3. Agonis-antagonis (campuran) opioidMerupakan obat opioid dengan kerja campuran, yaitu yang bekerja sebagai agonis pada beberapa reseptor dan sebagai antagonis atau agonis lemah pada reseptor lain, contoh pentazosin, nabulfin, butarfanol, bufrenorfin.

Mekanisme KerjaReseptor opioid sebenarnya tersebar luas diseluruh jaringan system saraf pusat, tetapi lebih terkonsentrasi di otak tengah yaitu di sistem limbic, thalamus, hipothalamus corpus striatum, system aktivasi retikuler dan di korda spinalis yaitu substantia gelatinosa dan dijumpai pula di pleksus saraf usus. Molekul opioid dan polipeptida endogen (metenkefalin, beta-endorfin, dinorfin) berinteraksi dengan reseptor morfin dan menghasilkan efek.2Reseptor tempat terikatnya opioid disel otak disebut reseptor opioid Reseptor opioid diidentifikasikan menjadi 5 golongan :1. Reseptor (mu) : -1, analgesic supraspinal, sedasi.-2, analgesic spinal, depresi nafas, euphoria, ketergantungan fisik, kekakuan otot.2. Reseptor (delta): anlgesik spinal, epileptogen.3. Reseptor k (kappa): k-1 analgesik spinalk-2 tak diketahuik-3 analgesik supraspinal4. Reseptor (sigma): disforia, halusinasi, stimulasi jantung.5. Reseptor (epsilon): respon hormonalSuatu opioid mungkin dapat berinteraksi dengan semua jenis reseptor akan tetapi dengan afinitas yang berbeda, dan dapat bekerja sebagai agonis, antagonis, dan campuran.3, 4Opioid mempunyai persamaan dalam hal pengaruhnya pada reseptor ; karena itu efeknya pada berbagai organ tubuh juga mirip. Perbedaan yang ada menyangkut kuantitas, afinitas pada reseptor dan tentu juga kinetik obat yang bersangkutan.Secara umum, efek obat-obat narkotik/opioid antara lain :4

Efek sentral :a. Menurunkan persepsi nyeri dengan stimulasi (pacuan) pada reseptor opioid (efek analgesi).b. Pada dosis terapik normal, tidak mempengaharui sensasi lain.c. Mengurangi aktivitas mental (efek sedative).d. Menghilangkan konplik dan kecemasan (efek transqualizer).e. Meningkatkan suasana hati (efek euforia), walaupun sejumlah pasien merasakan sebaliknya (efek disforia).f. Menghambat pusat respirasi dan batuk (efek depresi respirasi dan antitusif).g. Pada awalnya menimbulkan mual-muntah (efek emetik), tapi pada akhirnya menghambat pusat emetik (efek antiemetik).h. Menyebabkan miosis (efek miotik).i. Memicu pelepasan hormon antidiuretika (efek antidiuretika).j. Menunjukkan perkembangan toleransi dan dependensi dengan pemberian dosis yang berkepanjangan.Efek perifer :a. Menunda pengosongan lambung dengan kontriksi pilorus.b. Mengurangi motilitas gastrointestinal dan menaikkan tonus (konstipasi spastik).c. Kontraksi sfingter saluran empedu. d. Menaikkan tonus otot kandung kencing.e. Menurunkan tonus vaskuler dan menaikkan resiko reaksi ortostastik.f. Menaikkan insidensi reaksi kulit, urtikaria dan rasa gatal karena pelepasan histamin, dan memicu bronkospasmus pada pasien asma.

OBAT GOLONGAN OPIAT YANG UMUM DIGUNAKANAgonis opoioid murni yang digunakan pada anesthesiaObatRute PemberianDosisOnsetDurasi (menit)Keterangan

MorfinIM0.2-0.3 mg/kg20-30 menit60-120Juga diberikan secara subkutan, perrektal, epidural, intratekal

IV0.1-0.15 mg/kg5-10 menit45-60Efektif mengatasi nyeri visceral dan nyeri iskemia miokard. Kurang efektif untuk trauma

FentanylIV1-3 g/kg2-3 menit20-30Prosedur singkat, ventilasi spontan

5-10 g/kg1-2 menit30-60Prosedur lama, ventilasi dikontrol

AlfentanilIV10 g/kg30-60 detik5-10Prosedur singkat. Dapat menyebabkan depresi napas yang nyata

Infus IV0.5-2 g/kg/menit30-60 detikTergantung infusProsedur lama, ventilasi dikontrol

RamifentanilInfus IV0.1-0.3 g/kg/menit15-30 detikTergantung infusProsedur besar. Pemulihan sangat cepat. Depresi napas nyata. Banyak digunakan pada TIVA

PethidineIM1-2 mg/kg15-20 menit30-60Mual dan muntah jelas. Sedikit efek pada otot polos

Golongan Agonis Kuat :1. MorfinMeskipun morfin dapat dibuat secara sintetik, tetapi secara komersial lebih mudah dan menguntungkan, yang dibuat dari bahan getah papaver somniferum. Morfin paling mudah larut dalam air dibandingkan golongan opioid lain dan kerja analgesinya cukup panjang (long acting).2, 3Efek kerja dari morfin (dan juga opioid pada umumnya) relatif selektif, yakni tidak begitu mempengaruhi unsur sensoris lain, yaitu rasa raba, rasa getar (vibrasi), penglihatan dan pendengaran ; bahkan persepsi nyeripun tidak selalu hilang setelah pemberian morfin dosis terapi3, 4 Efek analgesi morfin timbul berdasarkan 3 mekanisme ; (1) morfin meninggikan ambang rangsang nyeri ; (2) morfin dapat mempengaruhi emosi, artinya morfin dapat mengubah reaksi yang timbul di korteks serebri pada waktu persepsi nyeri diterima oleh korteks serebri dari thalamus ; (3) morfin memudahkan tidur dan pada waktu tidur ambang rangsang nyeri meningkat.3

Farmakodinamik Efek morfin terjadi pada susunan syaraf pusat dan organ yang mengandung otot polos. Efek morfin pada system syaraf pusat mempunyai dua sifat yaitu depresi dan stimulasi. Digolongkan depresi yaitu analgesia, sedasi, perubahan emosi, hipoventilasi alveolar. Stimulasi termasuk stimulasi parasimpatis, miosis, mual muntah, hiper aktif reflek spinal, konvulsi dan sekresi hormone anti diuretika (ADH).2, 3, 4, 6Farmakokinetik Morfin tidak dapat menembus kulit utuh, tetapi dapat menembus kulit yang luka. Morfin juga dapat menembus mukosa. Morfin dapat diabsorsi usus, tetapi efek analgesik setelah pemberian oral jauh lebih rendah daripada efek analgesik yang timbul setelah pemberian parenteral dengan dosis yang sama. Morfin dapat melewati sawar uri dan mempengaruhi janin. Eksresi morfin terutama melalui ginjal. Sebagian kecil morfin bebas ditemukan dalam tinja dan keringat.2, 3, 4, 6IndikasiMorfin dan opioid lain terutama diidentifikasikan untuk meredakan atau menghilangkan nyeri hebat yang tidak dapat diobati dengan analgesik non-opioid. Lebih hebat nyerinya makin besar dosis yang diperlukan. Morfin sering diperlukan untuk nyeri yang menyertai ; (1) Infark miokard ; (2) Neoplasma ; (3) Kolik renal atau kolik empedu ; (4) Oklusi akut pembuluh darah perifer, pulmonal atau koroner ; (5) Perikarditis akut, pleuritis dan pneumotorak spontan ; (6) Nyeri akibat trauma misalnya luka bakar, fraktur dan nyeri pasca bedah.3Efek samping Efek samping morfin (dan derivat opioid pada umumnya) meliputi depresi pernafasan, nausea, vomitus, dizzines, mental berkabut, disforia, pruritus, konstipasi kenaikkan tekanan pada traktus bilier, retensi urin, dan hipotensi.2, 3, 4, 5, 6Dosis dan sediaanMorfin tersedia dalam tablet, injeksi, supositoria. Morfin oral dalam bentuk larutan diberikan teratur dalam tiap 4 jam. Dosis anjuran untuk menghilangkan atau mengurangi nyeri sedang adalah 0,1-0,2 mg/ kg BB. Untuk nyeri hebat pada dewasa 1-2 mg intravena dan dapat diulang sesuai yamg diperlukan.2, 3

2. PetidinPetidin ( meperidin, demerol) adalah zat sintetik yang formulanya sangat berbeda dengan morfin, tetapi mempunyai efek klinik dan efek samping yang mendekati sama. Secara kimia petidin adalah etil-1metil-fenilpiperidin-4-karboksilat.3FarmakodinamikMeperidin (petidin) secara farmakologik bekerja sebagai agonis reseptor m (mu). Seperti halnya morfin, meperidin (petidin) menimbulkan efek analgesia, sedasi, euforia, depresi nafas dan efek sentral lainnya. Waktu paruh petidin adalah 5 jam. Efektivitasnya lebih rendah dibanding morfin, tetapi leih tinggi dari kodein. Durasi analgesinya pada penggunaan klinis 3-5 jam. Dibandingkan dengan morfin, meperidin lebih efektif terhadap nyeri neuropatik. 3, 6Perbedaan antara petidin (meperidin) dengan morfin sebagai berikut :21. Petidin lebih larut dalam lemak dibandingkan dengan morfin yang larut dalam air. 1. Metabolisme oleh hepar lebih cepat dan menghasilkan normeperidin, asam meperidinat dan asam normeperidinat. Normeperidin adalah metabolit yang masih aktif memiliki sifat konvulsi dua kali lipat petidin, tetapi efek analgesinya sudah berkurang 50%. Kurang dari 10% petidin bentuk asli ditemukan dalam urin. 1. Petidin bersifat atropin menyebabkan kekeringan mulut, kekaburan pandangan dan takikardia. 1. Seperti morpin ia menyebabkan konstipasi, tetapi efek terhadap sfingter oddi lebih ringan. 1. Petidin cukup efektif untuk menghilangkan gemetaran pasca bedah yang tidak ada hubungannya dengan hipiotermi dengan dosis 20-25 mg i.v pada dewasa. Morfin tidak. 1. Lama kerja petidin lebih pendek dibandingkan morfin. FarmakokinetikAbsorbsi meperidin setelah cara pemberian apapun berlangsung baik. Akan tetapi kecepatan absorbsi mungkin tidak teratur setelah suntikan IM. Kadar puncak dalam plasma biasanya dicapai dalam 45 menit dan kadar yang dicapai antar individu sangat bervariasi. Setelah pemberian meperidin IV, kadarnya dalam plasma menurun secara cepat dalam 1-2 jam pertama, kemudian penurunan berlangsung lebih lambat. Kurang lebih 60% meperidin dalam plasma terikat protein. Metabolisme meperidin terutama dalam hati. Pada manusia meperidin mengalami hidrolisis menjadi asam meperidinat yang kemudian sebagian mengalami konyugasi. Meperidin dalam bentuk utuh sangat sedikit ditemukan dalam urin. Sebanyak 1/3 dari satu dosis meperidin ditemukan dalam urin dalam bentuk derivat N-demitilasi.Meperidin dapat menurunkan aliran darah otak, kecepatan metabolik otak, dan tekanan intra kranial. Berbeda dengan morfin, petidin tidak menunda persalinan, akan tetapi dapat masuk kefetus dan menimbulkan depresi respirasi pada kelahiran.Indikasi Meperidin hanya digunakan untuk menimbulkan analgesia. Pada beberapa keadaan klinis, meperidin diindikasikan atas dasar masa kerjanya yang lebih pendek daripada morfin. Meperidin digunakan juga untuk menimbulkan analgesia obstetrik dan sebagai obat preanestetik, untuk menimbulkan analgesia obstetrik dibandingkan dengan morfin, meperidin kurang karena menyebabkan depresi nafas pada janin.Dosis dan sediaanSediaan yang tersedia adalah tablet 50 dan 100 mg ; suntikan 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml, 75 mg/ml, 100 mg/ml. ; larutan oral 50 mg/ml. Sebagian besar pasien tertolong dengan dosis parenteral 100 mg. Dosis untuk bayi dan anak ; 1-1,8 mg/kg BB.4, 6Efek sampingEfek samping meperidin dan derivat fenilpiperidin yang ringan berupa pusing, berkeringat, euforia, mulut kering, mual-muntah, perasaan lemah, gangguan penglihatan, palpitasi, disforia, sinkop dan sedasi.3, 4, 6

3. FentanilFentanil adalah zat sintetik seperti petidin dengan kekuatan 100 x morfin. Fentanil merupakan opioid sintetik dari kelompok fenilpiperedin. Lebih larut dalam lemak dan lebih mudah menembus sawar jaringan.2, 3, 4Farmakodinamik Turunan fenilpiperidin ini merupakan agonis opioid poten. Sebagai suatu analgesik, fentanil 75-125 kali lebih potendibandingkan dengan morfin. Awitan yang cepat dan lama aksi yang singkat mencerminkan kelarutan lipid yang lebih besar dari fentanil dibandingkan dengan morfin. Fentanil (dan opioid lain) meningkatkan aksi anestetik lokal pada blok saraf tepi. Keadaan itu sebagian disebabkan oleh sifat anestetsi lokal yamg lemah (dosis yang tinggi menekan hantara saraf) dan efeknya terhadap reseptor opioid pada terminal saraf tepi. Fentanil dikombinasikan dengan droperidol untuk menimbulkan neureptanalgesia.3, 6Farmakokinetik Setelah suntikan intravena ambilan dan distribusinya secara kualitatif hampir sama dengan dengan morfin, tetapi fraksi terbesar dirusak paru ketika pertama kali melewatinya. Fentanil dimetabolisir oleh hati dengan N-dealkilase dan hidrosilasidan, sedangkan sisa metabolismenya dikeluarkan lewat urin.6Indikasi Efek depresinya lebih lama dibandingkan efek analgesinya. Dosis 1-3 /kg BB analgesianya hanya berlangsung 30 menit, karena itu hanya dipergunakan untuk anastesia pembedahan dan tidak untuk pasca bedah. Dosis besar 50-150 mg/kg BB digunakan untuk induksi anastesia dan pemeliharaan anastesia dengan kombinasi bensodioazepam dan inhalasi dosis rendah, pada bedah jantung. Sediaan yang tersedia adalah suntikan 50 mg/ml.4, 6Efek sampingEfek yang tidak disukai ialah kekakuan otot punggung yang sebenarnya dapat dicegah dengan pelumpuh otot. Dosis besar dapat mencegah peningkatan kadar gula, katekolamin plasma, ADH, rennin, aldosteron dan kortisol. 2Obat terbaru dari golongan fentanil adalah remifentanil, yang dimetabolisir oleh esterase plasma nonspesifik, yang menghasilkan obat dengan waktu paruh yang singkat, tidak seperti narkotik lain durasi efeknya relatif tidak tergantung dengan durasi infusinya.4

4. SulfentanilSifat sufentanil kira-kira sama dengan fentanil. Efek pulihnya lebih cepat dari fentanil. Kekuatan analgesinya kira-kira 5-10 kali fentanil. Dosisnya 0,1-0,3 mg/kgBB.5. AlfentanilKekuatan analgesinya 1/5 - 1/3 fentanil. Insiden mual-muntahnya sangat besar. Mula kerjanya cepat. Dosis analgesi 10-20 ug/kgBB.6. TramadolMerupakan suatu agonis lemah yang terutama bekerja pada reseptor MOP dengan potensi kurang lebih 10% potensi morfin, tetapi memiliki potensi 100% dalam efek sampingnya, seperti mual, muntah, dan konstipasi.Tramadol juga menghambat pengambilan kembali noradrenalin dan 5-hidroksitriptamin (5-HT) di dalam SSP, sehingga memperkuat jaras inhibitorik desenden yang mengatur persepsi nyeri. Tramadol diabsorbsi baik per oral, dosisnya 50-100 mg dan dapat diulang setiap 4-6jam dengan dosis masimal 400mg perhari. Dosis serupa dapat diberikan melalui IV dan IM.

ANTAGONIS1. NaloksonNalokson ialah antagonis murni opioid dan bekerja pada reseptor mu, delta, kappa dan sigma. Pemberian nalokson pada pasien setelah mendapat morfin akan terlihat laju napas meningkat, kantuk menghilang, pupil dilatasi, tekanan darah kalau sebelumnya rendah akan meningkat.Nalokson biasanya digunakan untuk melawan depresi napas pada akhir pembedahan dengan dosis dicicil 1-2ug/kgBB intravena dan dapat diulang tiap 3-5menit, sampai ventilasi dianggap baik. Dosis lebih dari 0,2mg jarang digunakan. Dosis intramuskular 2x dosis intravena. Pada keracunan opioid nalokson dapat diberikan perinfus dosis 3-10ug/kgBB.Untuk depresi napas neonatus yang ibunya mendapat opioid berikan nalokson 10ug/kgBB dan dapat diulang setelah 2menit. Biasnya 1 ampul nalokson 0,4 mg diencerkan sampai 10ml, sehingga tiap ml mengandung 0,4mg.2. NaltreksonNaltrekson merupakan antagonis opioid kerja panjang yang biasanya diberikan per oral, pada pasien ketergantungan opioid. Waktu paro plasma 8-12jam. Pemberian peroral dapat bertahan sampai 24jam. Naltrekson peroral 5 atau 10 mg dapat mengurangi pruritus, mual muntah pada analgesia epidural saat persalinan, tanpa menghilangkan efek analgesinya.

KetorolakPenggunaan: AnalgesikDosis: 1. Pemuatan: IV/IM lambat: 30-60 mg (0.5-1 mg/kg)1. Pemeliharaan: IV/IM lambat: 15-30 mg (0.25-0.5 mg/kg) setiap 4-6 jam prn 1. Dosis maksimum total (gabungan oral dan parenteral)a. 150 mg (2-3 mg/kg/hari) untuk hari pertamab. 120 mg/hari (1.5-2.5 mg/kg/hari)c. Dosis PO maksimum40 mg/hari4. Dosis IV harus diinfuskan secara perlahan (dalam 5 menit) untuk mengurangi risiko flebitis. Batas lama pemakaian ketorolak oral (14 hari) untuk memperkecil efek samping yang serius (contohnya perdarahan GI)Eliminasi: Hati, ginjalKemasan: 1. Suntikan: 15 mg/ml1. Tablet: 10 mgPenyimpanan : Suntikan/tablet: suhu kamar (15-30 C). Lindungi suntikan dari cahaya.Pengenceran1. IV: 500 g dalam 100 ml NS (5 g/ml)1. Bolus epidural: 50-100 g dalam 15-20 ml anestetik lokal atau NS1. Infus epidural: 100-500 g dalam 100 ml anestetik lokal atau NS

FarmakologiMerupakan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) yang memperlihatkan aktivitas analgesik, antiinflamasi, dan antipiretik. Ketorolak menghambat sintesis PG dan dapat dianggap suatu analgesic yang berkerja secara perifer. Potensi analgesic ketorolac 30 mg IM setara dengan 9 mg morfin dengan sedikit rasa mengantuk, mual , muntah, dan tanpa perubahan fungsi ventilasi yang bermakna. Potensi analgesic ketorolac 10 atau 20 mg PO setara dengan 650 mg aspirin atau 600 mg asetaminofen dengan 60 mg kodein. Tidak seperti opioid, ketorolac tidak menurunkan MAC anestetik volatile. Pada dosis klinik tidak dapat perubahan yang bermakna pada jantung atu parameter hemodinamik. Ketorolac menghambat agregasi trombosit dan memperpanjang masa perdarahan. Penghambatan fungsi trombosit menghilang dalam 24-48 jam setelah obat dihentikan. Ketorolac tidak mempengaruhi hitung trombosit, PT, ataupun APTT.FarmakokinetikOnset0. IV: