REFRAT

HEPATITIS DRUG INDUCED

PEMBIMBING :DR. HARTANIAH SADIKIN, SPA

OLEH : ADIMAS TJINDARBUMI 97 – 044

I WAYAN SUMOYOGA 97 – 054ASRI SHADEEQ A.R.M. 98 – 058

KEPANITERAAN ILMU KESEHATAN ANAKFAKULTAS KEDOKTERAN UKI

RSU FK UKI JAKARTA2004

PENDAHULUAN

Latar Belakang

Hepatitis drug induced sampai saat ini masih jarang terjadi di Indonesia. Ini bisa

terjadi diakibatkan oleh konsumsi obat – obatan, vitamin, obat herbal, dan makanan

suplemen. Biasanya efek akan terjadi setelah mengkonsumsi obat dan makanan tersebut

setelah beberapa bulan, atau kelebihan dosis. Tuberkulosis di Indonesia masih banyak

dijumpai, termasuk juga bagi penderitanya yang masih anak – anak. Pengobatan tuberkulosis

memerlukan waktu yang lama. Bila dosisnya berlebihan dalam waktu yang lama, hati

penderita sudah tidak mampu memetabolisme obat – obatan yang dikonsumsinya, maka

dapat memicu terjadinya hepatits drug induced.

Insiden

Angka kejadian hepatitis drug induced di Indonesia belum ada yang pasti, namun

dengan masih banyaknya kasus Tuberkulosis di Indonesia, maka persentasinya akan lebih

tinggi dibandingkan dengan negara – negara yang sudah sedikit memiliki kasus Tuberkulosis.

Pada tahun 1995, hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) menunjukkan

bahwa penyakit Tuberkulosis merupakan penyebab kematian nomor 3 (tiga) setelah penyakit

kardiovaskuler, dan penyakit saluran pernapasan pada semua usia. Secara kasar, diperkirakan

setiap 100.000 penduduk Indonesia, terdapat 130 penderita baru Tuberkulosis paru dengan

BTA (Basil Tahan Asam) positif.(1)

PEMBAHASAN

Anatomi Hati(2)

Waktu lahir, berat hati sekitar 120 – 160 g. Kemudian berat ini bertambah sesuai

dengan pertumbuhan anak. Pada umur 2 tahun, berat hati bertambah 2 kali lipat, pada usia 3

tahun beratnya menjadi 3 kali lipat, sedangkan pada umur 9 tahun, dan masa pubertas

mencapai masing – masing 6 dan 10 kali berat waktu lahir. Hati berada di bawah rongga

dada dengan bagian atas memotong garis medio-klavikula kanan pada sela iga 5-6, dan

memotong garis aksiler kanan pada sela iga 7. Batas bawah berada 1 cm di bawah garis

lengkung iga kanan.

Fungsi Hati (2)

Hati sangat penting dalam metabolisme bahan makanan antara lain:

1. Hati berperan dalam mempertahankan gula darah dengan jalan membentuk dan

menyimpan glikogen. Glikogen dibentuk dari glukosa, levulosa, galaktosa dan

laktosa. Hati dapat juga merubah asam amino glikogenik dan gliserol menjadi

dekstrosa, yang kemudian dirubah menjadi glikogen (glikogenesis). Sedangkan

glikogen dapat dirubah oleh hati menjadi glukosa sesuai dengan kebutuhan

(glikogenolisis).

2. Tempat sintesis dan oksidasi lemak. Hampir semua lemak dimetabolisir di dalam hati.

Zat lemak yang dipadukan dengan lesitin akan membentuk fosfolipid yang mudah

diangkut dan dalam keadaan siap pakai. Kolesterol dibuat di hati dari asam asetat,

sedangkan esternya merupakan gabungan kolesterol dengan asam lemak. Lipoprotein

plasma yang mengangkut trigliserida juga dibuat di hati. Hati bersama-sama dengan

ginjal memecahkan asam lemak berantai panjang menjadi benda-benda keton. Benda

keton ini akan banyak dihasilkan oleh tubuh pada masa kelaparan. Benda keton akan

dikeluarkan bersama air kemih.

3. Ureum dibuat di hati dan merupakan deaminasi protein. Zat protein seperti

fibrinogen, globulin dan protrombin dibuat di hati.

4. Vitamin A, C, D disimpan di hati. Hati juga mengolah bahan baku vitamin A

(provitamin A) menjadi vitamin A. Riboflavin, vitamin E dan K juga disimpan di

hati.

5. Hati berfungsi juga sebagai pembentuk darah terutama pada masa neonatus dan hati

juga merupakan cadangan penyimpanan zat besi.

6. Hati berfungsi sebagai penawar racun yang membahayakan tubuh serta berupaya agar

bahan tersebut dapat dikeluarkan dengan segera.

Kelainan Biokimiawi (2)

Perubahan hati dapat diperlihatkan pada perubahan:

1. Enzim Serum seperti transaminase, dehidrogenase, peptidase dan fosfatase alkali

yang akan meninggi pada kerusakan hati dan kelainan obstruktif. Namun organ lain

juga dapat berbuat hal yang sama dengan hati, sehingga peninggian zat-zat tersebut

bukan monopoli kelainan hati.

• Fosfatase alkali

Angka normal untuk bayi 1-3 bulan adalah 73-226 IU, untuk anak 3-10 tahun

sekitar 57-258 UI. Angka ini akan meningkat pada kelainan obstruktif, baik intra

atau ekstrahepatal. Kelainan fosfatase alkali lebih banyak menunjukkan adanya

obstruksi bilier, tumor hepar atau adanya proses desak ruang seperti pada

amiloidosis, leukimia, abses, tuberkulosis, sarkoidosis. Kenaikan fosfatase alkali

juga dapat terjadi pada penyakit tulang seperti rakitis dan hiperparatiroidisme.

• Transaminase

Enzim ini meningkat pada kerusakan sel hati aktif, nekrosis, terutama enzim

“glutamic oxaloacetic transaminase”. Pada hepatitis virus kadar GOT serum

melebihi 800 UI dan merupakan tanda penyakit ini. Penyakit lain seperti

mononukleosis dan hepatitis toksik juga menunjukkan kenaikan enzim tersebut.

• Dehidrogenase

Peninggian enzim “lactic dehidrogenase” (LDH) 4-5 kali normal (bayi sampai

10 hari 308-1780 UI, sedangkan anak antara 87-189 UI) terdapat pada penyakit

hepatitis akut dan kronik serta sirosis. Pada kelainan obstruktif, enzim ini tidak

meninggi.

2. Albumin dan globulin

Albumin akan menurun pada penyakit hepatoseluler. Globulin alfa dan beta akan

meningkat pada infeksi dan kelainan obstruktif. Meskipun globulin gama bukan

merupakan hasil fungsi hati, namun peninggian kadar ini yang sangat tinggi terdapat pada

sirosis pascanekrotik dan bilier.

3. Faktor Pembekuan

Pada sirosis hepatis, faktor VII lebih menurun daripada faktor I, II dan X. Faktor V

lebih banyak menurun pada hepatitis akut.

4. Fetoprotein alfa-1

Zat ini banyak dibuat semasa embrio dan akan segera menghilang setelah lahir. Kadar

fetoprotein alfa-1 yang tetap tinggi terdapat pada hepatoma. Untuk anak kenaikan zat

tersebut spesifik untuk hepatoblastoma.

5. Kolesterol

Kadar kolesterol meningkat pada kolestasis karena kegagalan ekskresi. Pada

kerusakan hepatoseluler akan terjadi penurunan sintesis kolesterol.

Definisi Hepatitis (3)

Hepatitis adalah suatu proses peradangan difus pada jaringan hati yang memberikan

gejala klinis khas, yaitu badan lemas, kencing saperti air teh pekat, mata dan seluruh

badan menjadi kuning.

Penyebab dari hepatitis dapat dibagi atas:

1. Hepatitis oleh virus

2. Hepatitis oleh bakteri

3. Hepatitis oleh obat-obatan

Disamping pembagian hepatitis berdasarkan penyebabnya, dapat dibagi juga atas

perjalanan penyakit, yaitu hepatitis akut dan hepatitis kronis. Dalam referat ini, hanya

akan dibahas mengenai hepatitis akibat pemakaian obat-obatan (drug-induced hepatitis).

Kerusakan Hati Akibat Obat / Toksin (4)

Hati, yang merupakan unsur penting dalam metabolisme obat, mudah sekali

menderita kerusakan fungsi dan strukturnya bila orang memakan, mendapat suntikan, dan

menghisap bahan beracun. Bahan hepatotoksik ini dapat menimbulkan kelainan mungkin

karena adanya 2 faktor berikut ini:

1. Faktor Intrinsik yang tergantung dari dosis obat

Kelainan yang ditimbulkan berupa kerusakan pada membran lipoid

(peroksidase) atau denaturasi protein. Obat yang termasuk golongan ini adalah

karbon tetraklorida dan trikloroetilen. Ada bahan lain yang dapat mengganggu

integritas dan konstitusi hepatosit, misalnya asetaminofen dan anti metabolit.

2. Idiosinkronasi

Pada anak kelainan yang tidak tergantung dosis obat ini jarang ditemui,

namun karena kelainan ini tidak dapat diduga perlu juga diperhatikan. Kelainan

ini terjadi akibat reaksi imunologik dengan gejala dan tanda yang tampak di luar

hati seperti demam, ruam, sakit sendi, dan eosinofilia. Kelainan hati yang

ditimbulkan.Kelainan hati yang ditimbulkannya bervariasi luas ,dapat berbentuk

tidak spesifik (aspirin) ,penimbunan lemak (tetrasiklin), kolestasis (klorpromazin),

kelainan akut kronik (INH) atau kronik (metildopa), nekrosis masif zona

(asetaminofen), trombosis vena hepatika (obat kontrasepsi), penyakit venoklusif

(anti metabolit), atau gambaran adenokarsinoma (sama dengan pemberian

androgen).

Hepatitis Akut(5)

Hanya dalam beberapa jumlah kecil pada pasien – pasien yang sedang

mengkonsumsi obat – obatan akan mendapatkan reaksi hepatitis akut. Biasanya

belum ada metode khusus untuk mengetahui siapa yang terkena hepatitis akut.

Reaksi yang terjadi tidak mempunyai korelasi dengan dosis obat, tetapi lebih

sering setelah mengkonsumsi berbagai macam obat – obatan. Onsetnya terlambat

satu minggu setelah minum obat – obatan tersebut.

Periode pre-ikterik dalam simptom gastrointestinal akan membentuk cikal

bakal hepatitis akut dan diikuti dengan jaundice, adanya feses berwarna putih

dempul, urin berwarna gelap, dan pembesaran massa hati. Tes – tes secara

biokimia mengindikasikan terjadinya kerusakan hepato – selular. Serum gamma-

globulin akan meningkat.

Bagi penderita yang kembali membaik, kadar serum bilirubin normal

maksimal dicapai dalam waktu 2 – 3 minggu. Bagi penderita yang memburuk,

ditunjukkan dengan mengecilnya massa hati, dan meninggal karena hepatic

failure. Angka mortalitas cukup tinggi, bagi penderita yang nyata secara klinis,

bahkan lebih tinggi dibandingkan dengan penderita hepatitis virus. Jika keadaan

pre-hepatic coma, atau koma, maka angaka mortalitas mencapai 70%.

Gambaran histologi tidak dapat dibedakan dengan hepatitis virus akut.

Beberapa kasus menunjukkan bercak – bercak nekrotik, jembatan – jembatan,

fibrosis, kemudian berlanjut menjadi lebih luas, dan mencapai tahapan kerusakan

jaringan hati yang difus, dan kolaps. Infiltrasi peradangan juga dapat terlihat.

Obat – obatan yang menyebabkan ini semua dikarenakan oleh terbentuknya

metabolisme yang toksik terhadap sel – sel hati, atau metabolisme bisa bekerja

sebagai hapten, dengan bantuan sel protein, sehingga menginduksi respon imun

untuk merusak sel – sel hati.

Terdapat banyak obat – obatan yang menyebabkan reaksi pada sel – sel hati.

Ini bisa muncul setelah obat – obatan tersebut dijual di pasaran. Isoniazid, metil

dopa, dan haloten sudah dicantumkan efek sampingnya terhadap hati pada

kemasannya. Tetapi seharusnya setiap obat patut diperhatikan adanya efek

samping terhadap hati. Beberapa obat non steroid anti inflamasi, antibiotik, obat –

obatan kardiovaskuler, dan sistem saraf, bahkan seluruh metode pengobatan

farmasi secara modern saat ini. Konsumsi satu obat, dapat menimbulkan lebih

dari satu reaksi pada jaringan hati, dan dapat dikategorikan mengalami hepatitis

akut, kolestasis, dan reaksi hipersensitivitas.

Pada Obat Anti Tuberkulosis, contohnya isoniazid, memiliki kelemahan, yaitu

inhibitor amin-oksidasi, dapat menyebabkan hepatotoksisitas yang berat.

Kombinasi isoniazid dengan enzim penginduksi seperti rifampicin akan

meningkatkan faktor resikonya. Obat – obatan anestesi, dan alkohol, dapat juga

meningkatkan toksisitas isoniazid. Para-amino salisilat, dalam keadaan yang

berbeda, adalah enzim penghambat, yang bisa digunakan dengan kombinasi para-

amino salisilat – isoniazid yang cukup aman, dan telah digunakan dalam

pengobatan tuberkulosis.

Peningkatan serum transaminase sering terjadi selama pengobatan 8 minggu

pertama. Biasanya tidak terdapat gejala – gejala klinis yang nyata, dan

transaminase kembali menurun, walaupun konsumsi isoniazid terus dilakukan.

Dengan demikian, transaminase seharusnya diperiksa sebelum pengobatan

dimulai, dan 4 minggu kemudiannya. Jika meningkat, harus diperiksa ulang tiap

minggunya. Peningkatan kadar transaminase mengindikasikan pengobatan harus

dihentikan. Hepatitis akan berkurang dengan cepat jika menghentikan

pengobatan, tetapi jika jaundice, ada kemungkinan 10% akan penderita akan

meninggal.

Rifampisin dilaporkan hepatotoksik bersamaan dengan dikonsumsinya juga

isoniazid. Rifampisin dapat menyebabkan hepatitis ringan, tapi ini masih dalam

reaksi hipersensitivitas umum.

Gejala Klinis (2,4)

Gejala klinisnya umumnya ringan dan tidak spesifik sehingga sulit dibedakan

dengan hepatitis kronik atau akut dan kolestasis oleh sebab lain. Biasanya gejala

timbul 2-5 minggu setelah kontak dengan bahan. Penderita akan mengeluh

menggigil, panas, timbul kemerahan di muka, gatal dan atralgia. Gejala prodromal

hampir mirip dengan hepatitis virus seperti timbulnya ikterus yang ringan dan

adanya rasa nyeri di perut kanan atas. Pemeriksaan laboratorium pun bervariasi .

Bila terjadi kerusakan hepatosit, maka akan ditemui kenaikan aktivitas enzim

aminotransferase (2 atau 3x nilai normal), kenaikan bilirubin serta penurunan

fungsi hati yaitu gangguan faktor pembekuan dan penurunan kadar albumin.

Daftar Obat Yang Merusak Jaringan Hati (2)

Antibiotika Tuberkulostatik Anti Metabolit

Tetrasiklin PAS Metroteksat

Eritromisin estolet Isoniazid 6- merkaptopurin

Nitrofurantoin Rifampisin Azatioprin

Ampisilin Pirazinamid Obat Anestesi

Sulfonamid Etionamid Haloten

Linkomisin Etambutol Kloroform

Anti konvulsan&

Anti depresan

Analgesik & Anti inflamasi Blok beta-adrenergik

Fenobarbital Fenilbutazon Propanolol

Difenilhidantoin Indometazin Agen Hipoglikemia

Irimetadion Parasetamol Klorpropamid

Klordiapoksid Aspirin Tolbutamid

Amitriptyline Dekstropropoksifen

Monoamin

Anti Tiroid Obat Lainnya

Metimazol Metiltestosteron

Karbimazol Steroid anabolik

Tiourasil Metildopa

Oksifenisatin

Nutrien intravena

Efek Samping Obat Anti Tuberkulosis Terhadap Jaringan Hati(1)

Sebagian besar penderita TBC dapat menyelesaikan pengobatan tanpa efek samping.

Namun sebagian kecil dapat mengalami efek samping. Oleh karena itu pemantauan

kemungkinan terjadinya efek samping sangat penting dilakukan selama pengobatan.

Efek samping berat yaitu efek samping yang dapat menjadi sakit serius. Dalam kasus ini

maka pemberian OAT harus dihentikan dan penderita harus segera dirujuk ke Unit Pelayanan

Kesehatan Spesialistik.

Efek samping ringan yaitu hanya menyebabkan sedikit perasaan yang tidak enak.

Gejala-gejala ini sering dapat ditanggulangi dengan obat-obat simptomatik dan obat

sederhana tetapi kadang-kadang menetap untuk beberapa waktu selama pengobatan dalam

hal ini, pemberian OAT dapat diteruskan.

Isoniasid (INH)

Efek samping berat berupa hepatitis yang dapat timbul pada kurang lebih

0,5% penderita. Bila terjadi ikterus, hentikan pengobatan sampai ikterus membaik.

Bila tanda-tanda hepatitisnya berat maka\ penderita harus dirujuk ke Unit Pelayanan

Kesehatan Spesialistik.

Rifampisin

Rifampisin bila diberikan sesuai dengan dosis yang dilanjurkan, jarang

menyebakan efek samping , terutama pada pemakaian yang terus menerus setiap hari.

Salah satu efek samping berat dari rifampisin adalah hepatitis walaupun ini sangat

jarang terjadi. Alkoholisme, penyakit hati yang pernah ada, atau pemakaian obat-

obat hepatotoksik yang lain secara bersamaan akan meningkatkan risiko terjadinya

hepatitis. Bila terjadi ikterik (kuning) maka pengobatan perlu dihentikan. Bila

hepatitisnya sudah hilang/sembuh pemberian Rifampisin dapat diulang lagi.

Pirasinamid

Efek samping utama dari penggunaan pirasinamid adalah hepatitis. Juga dapat

terjadi nyeri sendi dan kadang-kadang dapat menyebabkan serangan Arthritis Gout

yang kemungkinan disebabkan berkurangnya ekskresi dan penimbunan asam urat.

Kadang - kadang terjadi reaksi hipersensitas misalnya misalnya demam,

mual, kemerahan, dan reaksi kulit lainnya.

Streptomisin

Efek samping utama dari streptomisin adalah kerusakan saraf kedelapan yang

berkaitan dengan keseimbangan dan pendengaran. Resiko efek tersebut akan

meningkat seiring dengan peningkatan dosis yang digunakan dan umur penderita.

Kerusakan alat keseimbangan biasannya terjadi pada dua bulan pertama, dengan

tanda – tanda telinga mendenging (tinitus), pusing, dan kehilangan keseimbangan.

Keadaan ini dapat dipulihkan bila obat segera dihentikan, atau dosisinya dikurangi

dengan 0,25 gram. Jika pengobatan diteruskan, maka kerusakan alat keseimbangan

akan makin parah dan menetap. Resiko ini terutama akan meningkat pada penderita

dengan gangguan fungsi ekskresi ginjal. Reaksi hipersensitas kadang – kadang terjadi

berupa demam yang timbul tiba – tiba, disertai dengan sakit kepala, muntah, dan

eritema pada kulit. Hentikan pengobatan, dan segera rujuk penderita ke Unit

Pelayanan Kesehatan Spesialis.

Efek samping sementara dan ringan, misalnya reaksi setempat pada bekas

suntikan, rasa kesemutan pada sekitar mulut, dan teling yang mendenging dapat

terjadi setelah suntikan. Bila reaksi ini mengganggu (jarang terjadi), maka dosis dapat

dikurangi dengan 0,25 gram. Streptomisin dapat menembus barier plasenta, sehingga

tidak boleh diberikan pada wanita hamil, sebab dapat merusak saraf pendengaran

janin.

Etambutol

Etambutol dapat menyebabkan gangguan penglihatan berupa berkurangnya

ketajaman penglihatan, buta warna untuk warna merah dan hijau. Meskipun

demikian, keracunan okuler tersebut tergantung pada dosis yang dipakai. Efek

samping jarang terjadi bila dosisnya 15 – 25 mg/Kg BB per hari, atau 30 mg/Kg BB

yang diberikan tiga (3) kali seminggu. Setiap penderita yang menerima Etambutol

harus diingatkan bahwa bila terjadi gejala – gejala gangguan penglihatan supaya

segera dilakukan pemeriksaan mata. Gangguan penglihatan akan kembali normal

dalam beberapa minggu setelah obat dihentikan. Karena resiko kerusakan okuler sulit

dideteksi pada anak – anak, maka Etambutol sebaiknya tidak diberikan pada anak.

Penatalaksanaan (2)

Pertama-tama obat yang tersangka menjadi penyebab kelainan hati harus dihentikan,

tetapi penyebab lain pun harus dicari juga. Tidak ada pengobatan yang khusus. Pengobatan

simptomatik dan supresif tergantung pada beratnya kerusakan hati dan organ lain. Bila

didapatkan pruritus berat dapat diberikan kolesteramin. Tidak ada obat yang dapat secara

khusus menetralkan efek toksik obat. Sisteamin mungkin bermanfaat dalam melindungi hati

terhadap parasetamol yang berlebihan, namun harus diberikan dalam waktu kurang dari 10

jam setelah parasetamol.

DAFTAR PUSTAKA

1. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman Nasional Penanggulangan

Tuberkulosis. Program penanggulangan Tuberkulosis. Bakti Husada. Cetakan

kedelapan, Jakarta 2002; 2; 53-5.

2. Husain, R., Alatas, H. Hepatologi Anak dalam Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak 2

cetakan ketujuh, Jakarta; Staff pengajar Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia, Jakarta 1985; 517-36.

3. Hadi, Sujono. Hepatitis dalam Gastroenterologi. Edisi 6. Penerbit Alumni Bandung.

Bandung, 1995: 484-522.

4. Markum, AH. Kerusakan Hati Akibat Obat atau Toksin dalam Ilmu Kesehatan Anak,

Edisi ke 1. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2002; 521.

5. Sherlock, Sheila ; James Dooley. Drugs and The Liver. Ninth edition. Blackwell

Scintific Publication. London, 1993: 337-8