BAB IPENDAHULUAN

Psikotik adalah gangguan jiwa yang ditandai dengan ketidakmampuan individu menilai kenyataan yang disebabkan oleh gangguan keseimbangan neurotransmitter. Salah satu gangguan psikotik adalah skizofrenia. Pada penderita skizofrenia, produksi neurotransmitter dopamin berlebihan khususnya di daerah mesolombik, sedangkan kadar dopamin pada bagian lain dari otak terlalu sedikit. Dopamin tersebut berperan penting pada perasaan senang dan pengalaman mood yang berbeda. Bila kadar dopamin tidak seimbang (berlebihan atau kurang) penderita dapat mengalami gejala positif atau negatif. Gejala positif ialah gejala seperti delusi, halusinasi kekacauan dalam pikiran, gelisah, merasa hebat, pikiran penuh kecurigaan dan menyimpan dendam. Sedangkan gejala negatif ialah kurangnya ekspresi, pengasingan diri, pendiam, pasif, sulit berpikir abstrak, pola pikiran stereotype dan tidak ada inisiatif. (1, 8, 10)Pada tahun 1950, Pierre Deniker, Henri Leborit, dan Jean Delay menemukan obat antipsikotik generasi pertama yang dikenal sebagai Chlorpromazin. Sejak saat itu Chlorpromazine menjadi pilihan utama untuk pengobatan skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya sehingga obat ini dikenal sebagai obat antipsikotik tipikal. Akan tetapi, kebanyakan antipsikotik tipikal mempunyai afinitas tinggi dalam menghambat reseptor dopamine-2 (D2). Hal inilah yang menyebabkan reaksi ekstrapiramidal (EPS) yang kuat. Oleh karena itu, banyak penelitian dilakukan untuk mengembangkan golongan baru yang hampir tidak menimbukan reaksi ekstrapiramidal. Penemuan obat baru ini disebut obat antipsikotik golongan atipikal. (4, 8)Clozapine merupakan obat antipsikotik golongan atipikal pertama yang ditemukan pada tahun 1990. Golongan obat ini hanya sedikit menyebabkan reaksi ekstrapiramidal yang umum terjadi dengan obat antipsikotik tipikal yang sebelumnya. Golongan antipsikotik atipikal pada umumnya mempunyai afinitas lemah terhadap reseptor D2 dan memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine-4, serotonin, histamin, reseptor muskarinik, dan reseptor alfa adrenergik. Obat ini efektif untuk gejala positif dan gejala negatif. (4)Saat ini telah ada beberapa jenis obat yang tergolong sebagai antipsikotik atipikal, misalnya supiride (Dogmatil), clozapine (Clozaril), olanzapine (Zyprexa), quetiapine (Seroquel), zotepine (Ludopin), risperidon (Risperdal), dan aripiprazole (Abilify) yang selanjutnya akan dibahas dalam referat ini. (10)

BAB IIPEMBAHASAN

2.1DEFINISI OBAT ANTIPSIKOTIK ATIPIKALObat antipsikotik atipikal atau antipsikotik generasi kedua adalah sekelompok psikofarmaka yang digunakan untuk mengurangi gejala psikotik seperti gejala positif dan gejala negatif pada pasien skizofrenia. Antipsikotik atipikal bekerja sebagai antagonis serotonin-dopamin. Obat ini mencakup supiride (Dogmatil), clozapine (Clozaril), olanzapine (Zyprexa), quetiapine (Seroquel), zotepine (Ludopin), risperidon (Risperdal), dan aripiprazole (Abilify). (10)

2.2SEDIAAN OBAT ANTIPSIKOSIS ATIPIKAL DAN DOSIS PENGUNAANNONAMA GENERIKNAMA DAGANGSEDIAANDOSIS ANJURAN

1.SulpirideDOGMATIL FORTE(Delagrange)Amp. 100mg/2ccTab. 200mg3-6Amp/h (im)300-600mg/h

2. RisperidoneRISPERIDONE(Dexa medica)RISPERDAL(Janssen)RISPERDAL CONSTA

NERIPROS(Pharos)PERSIDAL(Mersifarma)RIZODAL(Guardian Pharmatama)ZOFREDAL(Kalbe Farma)Tab. 1-2-3mg

Tab. 1-2-3mg

Vial. 25mg/cc 50mg/ccTab. 1-2-3mg

Tab. 1-2-3mg

Tab. 1-2-3mg

Tab. 1-2-3mg2-6mg/h

25-50mg (im)Setiap 2 miggu

3.Clozapine

CLOZARIL(Novartis)SIZORIL(Meprofarm)Tab. 25-100mg

Tab. 25-100mg25-100mg/h

4. QuetiapineSEROQUEL(Astra Zeneca)Tab. 25-100mg 200mg50-400mg/h

5. OlanzapineZYPREXA(Eli Lilly)Tab. 5-10mg10-20mg/h

6. ZotepineLODOPIN(Kalbe Farma)Tab. 25-50mg75-100mg/h

7.AripiprazoleABILIFY (Otsuka)Tab. 10-25mg10-15mg/h

(6)

2.3.FARMAKOKINETIK RisperidonAntara 7085% risperidon diabsorbsi dari saluran gastrointestinal dan secara ekstensif dimetabolisme di hati oleh enzim CYP 2D6 menjadi metabolitnya 9-hidroksirisperidon. Gabungan waktu paruh risperidon dan 9-hidroksirisperidon rata-rata 20 jam, sehingga efektif dengan dosis sekali sehari. Risperidon dan metabolitnya dieleminasi lewat urin dan sebagian kecil lewat feses. (4, 8) OlanzapinSekitar 85% olanzapin diabsobsi dengan baik setelah pemberian oral. Olanzapin dimetabolisme di hepar oleh enzim CYP 2D6. Konsentrasi puncak tercapai setelah 6 jam dan waktu paruh rata-rata 30 jam sehingga obat ini efektif dengan dosis sekali sehari. Olanzapin diekskresi lewat urin. (4, 8) QuetiapinQuetiapin cepat diabsorpsi setelah pemberian oral. Metabolismenya lewat hati oleh enzim CYP 3A4. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 12 jam. Waktu paruh stabil kira-kira 6 jam dan dosis optimal dua atau tiga kali per hari. Ekskresi sebagian besar lewat urin dan sebagian kecil lewat feses. (4, 8)

ClozapinClozapin diabsorpsi dengan cepat dan sempurna pada pemberian oral. Konsentrasi puncak tercapai kira-kira 14 jam. Klozapin secara ekstensif diikat oleh protein plasma (>95%). Waktu paruh stabil selama 10-16 jam. Obat ini dimetabolit hampir sempurna sebelum diekskresi lewat urin dan tinja. (4, 8) ZiprasidonAbsorpsinya cepat setelah pemberian oral. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam 26 jam dengan ikatan protein plasmanya lebih dari 99%. Waktu paruh stabil selama 510 jam dicapai pada hari ketiga dan diperlukan dosis dua kali sehari. Metabolismenya di hati dan diekskresi sebagian kecil lewat urin dan sebagian besar lewat feses. (4, 8)

2.4.MEKANISME KERJASaat ini terdapat lima sistem atau jalur dopaminergik yang penting dalam otak. Jalur pertama, mesolimbik-mesokortikal erat kaitannya dengan tingkah laku, yang muncul dari badan sel dekat substansia nigra menuju sistem limbik dan neokorteks. Jalur kedua, Jalur Nigrostriatal, terdiri atas neuron yang keluar dari substansia nigra ke kaudatum dan putamen. Sistem ini terlibat dalam koordinasi gerakan sadar. Jalur ketiga, sistem tuberinfandibular, menghubungkan nukleus arkuatus dan neuron periventricular ke hipotalamus dan hipofisis posterior. Dopamin yang dilepaskan oleh neuron-neuron ini secara fisiologis akan menghambat sekresi prolaktin. Sistem dopaminergik keempat, jalur Medula-periventrikular terdiri atas neuron-neuron dalam nukleus motoric vagus yang proyeksinya tidak begitu jelas. Sistem ini mungkin terlibat dengan kebiasaan makan. Jalur kelima, jalur insertohipotalamik. Membentuk hubungan dari zona inserta medial menuju hipotalamus dan amigdala. Tampaknya jaras ini mengatur fase motivasional yang dapat diantisipasi dari perilaku kopulasi pada tikus. (2, 7)Antipsikotik atipikal atau disebut juga serotonin dopamin antagonis memiliki mekanisme kerja dengan interaksi antara serotonin dan dopamine pada keempat jalur dopamin sehingga menyebabkan efek samping EPS lebih rendah dan efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan antara antipsikotik tipikal dan atipikal adalah antipsikotik tipikal hanya dapat memblok reseptor D2 sedangkan atipikal memblok reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2). (1, 3)Pada jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak daripada reseptor D2. Antipsikotik atipikal lebih banyak memblok reseptor 5HT2A dan sedikit memblok reseptor D2. Dengan demikian dopamin yang dilepas jumlahnya lebih banyak daripada yang dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini yang menyebabkan berkurangnya gejala negatif pada skizofrenia. (1, 3)Pada jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2. Antagonis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal inilah yang menyebabkan antipsikotik atipikal dapat memperbaiki gejala positif. (1, 3)Di jalur tuberoinfundibular, antagonis 5HT2A dapat mengalahkan antagonis reseptor D2. Hubungan antar neurotransmitter serotonin dan dopamine sifatnya antagonis dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamine akan menghambat pelepasan dopamine, sedangkan serotonin meningkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian antipsikotik dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A sehingga pelepasan dopamine meningkat. Hal inilah yang menyebabkan pelepasan prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia. (1, 3)Jalur nigrostriatal adalah jalur yang berfungsi untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok akan terjadi kelainan ekstrapiramidal. Antipsikotik atipikal bekerja dengan tidak memblok jalur ini sehingga penggunaan antipsikotik atipikal tidak menyebabkan kelainan ekstrapiramidal. (1, 3)

2.5INDIKASI PENGGUNAANa.Indikasi PsikotikAntipsikotik atipikal efektif untuk mengatasi psikotik akut dan kronis seperti skizofrenia dan gangguan skizoafektif pada orang dewasa dan remaja. Antipsikotik atipikal juga efektif untuk mengatasi depresi psikotik serta psikotik akibat trauma kepala, atau demensia,. Obat ini sama baiknya atau lebih baik dibandingkan dengan antipsikotik tipikal (antagonis reseptor dopamin) untuk terapi gejala positif pada skizofrenia dan untuk terapi gejala negatif. Orang-orang yang diterapi dengan antipsikotik atipikal lebih jarang kambuh dan memerlukan lebih sedikit perawatan di rumah sakit, lebih jarang datang ke ruang gawat darurat, dan lebih sedikit kontak dengan professional kesehatan jiwa. (4, 8)Clozapin saat ini hanya digunakan untuk pasien dengan skizofrenia yang resisten terhadap antipsikotik lainnya karena memiliki efek samping yang mengancam nyawa. Indikasi lain Clozapin adalah terapi orang dengan diskenesia tardive berat dan mereka dengan gejala ektrapiramidal yang rendah. (8)

b.Indikasi non PsikotikAntipsikotik atipikal berguna untuk pengendalian awal agitasi selama episode manik, tetapi kurang efektif untuk pengendalian jangka panjang gangguan bipolar. Olanzapin disetujui oleh Food dan Drug Administration untuk terapi mania akut pada dosis sebesar 10-15 mg per hari. Olanzapin dan risperidon dapat digunakan untuk memperkuat antidepresan dalam terapi jangka pendek depresi berat dengan ciri psikotik. Antipsikotik atipikal juga efektif di dalam terapi gangguan skizoafektif. Penambahan olanzapin dan clozapin dapat memperbaiki hingga dua pertiga orang dengan gangguan bipolar refrakter, serta risperidon telah digunakan untuk mengurangi ayunan mood pada gangguan bipolar siklus cepat. (8)

c.Indikasi LainAntipsikotik atipikal efektif untuk terapi acquired immune deficiency syndrome (AIDS), demensia, gangguan spektrum autistik, psikotik yang terkait demensia, gangguan Tourette, penyakit Huntingto, dan sindrom Lesch-Nyhan. Risperidon dan olanzapin telah digunakan untuk mengendalikan agresi dan mencederai diri sendiri pada anak. Obat ini telah digunakan bersama dengan simpatomimetik seperti methylphenidate atau dextroamphetamine pada anak dengan gangguan defisit-atensi/hiperaktivitas (ADHD) yang komorbid untuk gangguan tingkah laku. Olanzapin, quetiapin dan klozapin berguna pada orang yang mengalami diskenia tardive berat. (2, 8)

BAB IIIPENUTUP

3.1SIMPULANObat antipsikotik atipikal merupakan terapi simtomatik terhadap gangguan psikiatrik yang berguna untuk menghilangkan gejala positif dan negatif. Obat-obat yang tergolong obat antipsikotik atipikal adalah supiride (Dogmatil), clozapine (Clozaril), olanzapine (Zyprexa), quetiapine (Seroquel), zotepine (Ludopin), risperidon (Risperdal), dan aripiprazole (Abilify). Obat ini diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral dan dimetabolisme di hati. Obat antipsikotik atipikal mengurangi gejala psikotik dengan cara memblokade reseptor serotonin dan dopamin sehingga antipsikotik atipikal memiliki gejala ekstrapiramidal minimal dan berhasil mengatasi gejala psikotik. Obat antipsikotik atipikal juga efektif untuk terapi gangguan mood dengan ciri psikotik, terapi jangka pendek episode manik akut pada gangguan bipolar I, terapi AIDS, gangguan Tourette, demensia dan diskenia tardive berat.

3.2 SARAN1. Obat antipsikotik atipikal sebaiknya diberikan kepada pasien yang memiliki gejala negatif yang menonjol.2.Sebaiknya pengobatan gejala psikotik dengan antipsikotik tipikal perlahan-lahan digantikan dengan antipsikotik atipikal untuk menghindari terjadinya gejala EPS.

DAFTAR PUSTAKA

1. Adrian Newman-Tancredi, Mark S. Kleun : Pharmacology of Atypically of Antipsychotic drugs, status and perspective, 2010.2. Bertram G. Katzung. Farmakologi Dasar & Klinis 10th, 20113. George W. Arana, M.D., Jerrold F. Rosenbaum, M.D. Handbook of Psychiatric Drug Therapy. Vol. 4th edition. London: Lippincolt William Wilkins, 2000.4. Gunawan, Sulistia., Setiabudi, Rianto., Nafrialdy, Elysabeth : Farmakologi Dan Terapi Edisi 5. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007.5. Maslim, Dr. Rusdi. Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya, Jakarta, 2003.6. Maslim, Dr. Rusdi. Panduan Klinis Penggunaan Obat Psikotropik. Jakarta: Bagian Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya, Jakarta, 20027. Rang & Dales Pharmacology. Sixth Edition. 2007.8. Saddock, Benjamin J. M.D, Saddock, Virginia A. M.D, Sussman, Norman M.D. Kaplan & Sadocks Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/Clinical Psychiatry, 10th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.

25