BAB IPENDAHULUAN

Motor Neuron Disease (MND) atau penyakit motor neuron adalah suatu

penyakit dengan ditemukan adanya tanda-tanda Upper Motor Neuron (UMN) dan

Lower motor Neuron (LMN) secara bersamaan pada seorang penderita. Motor

neuron penting untuk mengontrol pergerakan dan kekuatan otot. Pada MND

dijumpai adanya degenerasi progresif yang khas dari medulla spinalis, batang otak

dan satu korteks serebri. Gejala klinisnya bervariasi dengan gambaran khas berupa

disfungsi saraf tepi UMN maupun LMN.

Penyakit-penyakit sistem saraf dengan perjalanan klinis yang memburuk

progresif, inilah yang biasa dikenal sebagai penyakit degeneratif. Dalam penyakit

neurodegeneratif, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) merupakan penyakit

neuron motorik yang luas, khususnya sel-sel saraf pada medula spinalis dan

bagian otak yang berhubungan dengan medulla spinalis (batang otak) yang paling

umum terjadi, sehingga menyebabkan atrofi muskular, ditandai dengan kelemahan

otot tanpa perubahan pada sensorik, dan dapat memperlemah penderita secara

kronis dan progresif.

Penyakit ALS pertama kali digambarkan oleh Bell (1830) di Perancis, Bell

berpendapat bahwa atrofi progresif ini terjadi sebagai akibat kelainan mielopatik.

ALS diberi nama oleh Charcot (1874). Charcot menggunakan istilah Sclerose

laterale amyotropique (ALS) yang mencakup sindrom klinis berupa atrofi otot

progresif, fasikulasi dan kontraksi spasmodik permanen yang terjadi akibat

denervasi.

Kata “amyotropic" berasal dari bahasa Yunani. "a" yang berarti tidak atau

tidak ada. "myo" berarti otot. "tropic" berarti makanan. Bila ketiga kata tersebut

digabungkan artinya "tidak adanya sumber makanan untuk otot" . Kata "lateral"

menunjukkan lokasi atau area pada Medulla Spinalis dimana terdapat sel-sel saraf

yang mengirim impuls dan mengatur gerakan otot-otot yang bersangkutan, dengan

suatu proses degenerasi pada area tersebut yang dapat mengeras (sklerosis).

1

Kebanyakan orang dengan ALS mengalami kondisi yang dideskripsikan

sebagai sporadik atau tidak diturunkan. Penyebab amyotrophic lateral sclerosis

sporadik secara garis besar belum diketahui tapi kemungkinan melibatkan faktor

genetik dan lingkungan. Kira-kira 10 % dari mereka mengalami bentuk familial

amyotrophic lateral sclerosis yang disebabkan oleh mutasi genetik yang

diturunkan.

Pada referat ini akan lebih dibahas lagi mengenai beberapa hal tentang

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

2

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. DEFINISI

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) disebut juga Lou Gehrig’s disease,

adalah penyakit degeneratif yang mengenai neuron motorik, berkembang dengan

cepat dan progresif menyerang sel-sel saraf atau neuron yang bertanggung jawab

untuk mengontrol kerja otot-otot.

“Amyotrophic” merujuk pada atrofi, kelemahan dan fasikulasi otot yang

terjadi pada lower motor neuron (LMN). “sclerosis lateral” merujuk pada kolum

lateral medulla spinalis yang keras pada palpasi specimen otopsi, dimana terjadi

gliosis yang diikuti oleh degenerasi traktus kortikospinalis.

Pada ALS, Upper Motor Neuron (UMN) dan Lower Motor Neuron (LMN)

mengalami degenerasi, sehingga berhenti untuk mengirim impuls ke otot-otot.

Akibatnya, terjadi otot atorfi otot neuronal (amiotrofi) dan hiperrefleksia, masing-

masing akibat hilangnya lower motor neuron di kornu anterior medulla spinalis

dan upper motor neuron yang berproyeksi di traktus kortikospinal.

Sklerosis Lateral Amiotropik (ALS) ditandai dengan timbulnya kelemahan

pada otot dan kehilangan koordinasi yang biasanya dimulai dari anggota tubuh

sebelum secara bertahap menyebar ke seluruh tubuh.

B. EPIDEMIOLOGI

Insidensi ALS adalah 0.4-2.0 : 100.000 populasi. Ada kecenderungan lebih

besar pada laki-laki, dengan rasio 1.5 : 1, dan kondisi ini lebih sering terjadi pada

usia paruh baya dan usia lanjut, dengan gejala puncak terjadi pada usia sekitar 60

tahun. Pada 10 % kasus meningkat sebelum umur 40 tahun dan 10 % yang lain

sesudah 70 tahun.

Sekitar 5-10% pasien mempunyai riwayat keluarga, yang menunjukkan

adanya penurunan dominan autosomal, dengan onset usia yang lebih muda. Pada

kasus familiar, telah diidentifikasi adanya mutasi gen enzim superoksid

dismutase. 3

Selain itu hal ini lebih sering terjadi pada mereka yang terpapar oleh timah,

memiliki riwayat keluarga dengan penyakit ini atau mereka yang telah menjalani

wajib militer. Sayangnya, tidak ada pengobatan untuk menyembuhkan penyakit

ini dan prognosisnya sangat buruk, dengan angka kelangsungan hidup pasien rata-

rata 3 tahun setelah onset dari penyakit ini (meskipun pada pasien yang lebih

muda biasanya bertahan lebih lama).

Mereka yang menderita penyakit ini tanpa kecuali dan sudah pasti akan

kehilangan kemampuan untuk mengurus diri sendiri, memerlukan pengawasan

terus menerus. Komplikasinya antara lain gagal nafas dan ulkus dekubitus. Sekitar

5% sampai 10% bersifat familial, terutama dengan pewarisan dominan-autosomal.

C. MORTALITAS/MORBIDITAS

Rata-rata durasi penyakit dari onset klinik sampai kematian adalah 3 tahun.

Onset pada umur lebih muda faktor prognostiknya baik. Beberapa varian ALS,

rangkaian penyakitnya lebih luas. Beberapa bentuk familial ALS, rangkaian

perjalanan penyakitnya lebih cepat dari rata-rata, dan beberapa lebih lambat.

D. ETIOLOGI

Penyebab ALS masih belum diketahui sampai saat ini. Etiologi penyakit ini

multifaktorial, melibatkan faktor genetik dan lingkungan. Diduga terdapat

beberapa penyebab, yaitu:

Predisposisi Genetik

10 % pola pewarisan autosomal dominan. Suatu lokus pada kromosom 21

yang merupakan gen pengatur enzim Super Oksida Dismutase (SOD) pengikat

Cu/Zn.

Kematian motor neuron dipercaya muncul dari mutasi superokside dismutase

1 gen (SOD1, yang dipetakan kromosom 21) ini.

Penyakit diturunkan pada 5-10 % kasus yang memicu timbulnya familial ALS

(FALS) dan mutasi pada SOD1 sebesar 15-20 % pada keluarga dengan FALS.

Dua lokus ALS tambahan yaitu pada kromosom 16q12.1-q12.2 dan 20. Mutasi

4

yang paling baru diidentifikasi pada gen pheriperine (12q12-13q) dapat

menyebabkan ALS dengan persentase kecil, yang mendukung data adanya

keterlibatan disorganisasi neurofilament dalam pathogenesis penyakit ini.

Perhatian diarahkan pada peranan vascular endothelial growth faktor (VEGF)

yang penting dalam angiogenesis yang juga terlibat dalam neuroproteksi.

Penurunan level VEGF merupakan predisposisi pada ALS.

SOD1 mutant memiliki efek yang berlebihan dan “mengambil fungsi” (yaitu,

toksisitas yang tidak berhubungan dengan hilangnya aktifitas naturalnya).

Kerusakan oksidatif, disfungsi mitokondria, kematian sel yang dimediasi oleh

caspase (apoptosis), defek dalam transport aksonal, ekspresi faktor pertumbuhan,

patologi sel glial, dan eksitotoksitas glutamate, semuanya merupakan jalur yang

memediasi kematian sel pada ALS.

Intoksikasi

Glutamat merupakan salah satu messenger kimiawi atau neurotransmitter pada

otak, penderita ALS mempunyai kadar Glutamat yang tinggi dalam serum dan

cairan spinal. Metabolisme neurofilamen abnormal, disfungsi transporter

glutamate, disfungsi mitokondria, dan perubahan respon terhadap growth factor

dapat memainkan peranan penting pada gangguan ini.

Autoimun

Respon autoimun muncul ketika sistem imun tubuh menyerang sel-sel tubuh

sendiri yang normal, hal tersebut dapat dijadikan kemungkian penyebab terjadinya

degenerasi motor neuron pada ALS. Gangguan autoimun yang menyerang

kompleks imun pada glomerulus renal dan membran dasar (basemant),

Interferensi metabolik pada produksi asam nukleat oleh serat syaraf, defisiensi

nutrisional yang berkaitan dengan gangguan pada metabolisme enzim dan virus

yang menyebabkan gangguan metabolik pada neuron motor.

E. PATOFISIOLOGI

Beberapa multifaktor yang diduga menyebabkan ALS membuat perubahan

patologis di sel-sel kornu anterior Medulla Spinalis dan bagian bawah batang

otak, serta neuron-neuron motorik dari korteks cerebri untuk membentuk traktus

5

kortikospinalis. Neuron yang telah rusak karena proses patologis tersebut,

menyebabkan hilangnya kontrol motorik halus dan atrofi otot. Degenerasi neuron-

neuron motorik atas (UMN) menyebabkan hilangnya serabut mielin di traktus

kortikospinal, kadang terdapat atrofi girus presentralis. Kerusakan neuron-neuron

ini juga akhirnya menyebabkan atrofi neurogenik otot-otot yang dipersyarafinya.

Gambar 1. Perbedaan sel saraf noemal dengan ALS

Hilangnya jembatan motor neuron ini menjadi latar belakang patofisiologi dan

gambaran klinik penyakit ini. Bila diteliti lebih detail, akibat yang ditimbulkannya

memberikan gambaran khas yang terlihat pada potongan melintang medula

spinalis.

Pada tingkat otot, hilangnya lower motor neuron tertentu mengakibatkan

hilangnya inervasi tertentu mata unit-unit motorik. Pada awal penyakit ini, serat

saraf yang masih utuh mempertahankan hubungan dan inervasi kembali unit-unit

motorik yang konektifitasnya telah hilang dengan akson yang telah mati, sebagai

akibatnya,sejumlah besar motor unit dibentuk.

6

Gambar 2. Gambaran sel saraf pada ALS

7

Jalur molekuler yang tepat menyebabkan degenerasi motor neuron dalam ALS

tidak diketahui, tetapi sebagai dengan penyakit neurodegenerative lain,

kemungkinan untuk menjadi interaksi yang kompleks antara berbagai mekanisme

patogenik selular yang mungkin tidak saling eksklusif ini termasuk:

1. Faktor Genetik

ALS sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa, sehingga ada

kemungkinan memiliki patogenesis yang sama. Walaupun hanya 2% pasien

penderita ALS memiliki mutasi pada SOD1, penemuan mutasi ini merupakan hal

penting pada penelitian ALS karena memungkinkan penelitian berbasis molekular

dalam pathogenesis ALS. SOD1, adalah enzim yang memerlukan tembaga,

mengkatalisasi konversi radikals superoksida yang bersifat toksik menjadi

hidrogen peroksida dan oksigen. Atom tembaga memediasi proses katalisis yang

terjadi. SOD1 juga memiliki kemampuan prooksidasi, termasuk peroksidasi,

pembentukan hidroksil radikal, dan nitrasi tirosin. Mutasi pada SOD1 yang

mengganggu fungsi antioksidan menyebabkan akumulasi superoksida yang

bersifat toksik. Hipotesis penurunan fungsi sebagai penyebab penyakit ternyata

tidak terbukti karena ekspresi berlebihan dari SOD1 yang termutasi (di mana

alanin mensubstitusi glisin pada posisi 93 SOD1 (G93A) menyebabkan penyakit

pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan aktivitas SOD1. Oleh karena

itu, mutasi SOD1 menyebabkan penyakit dengan toksisitas yang mengganggu

fungsi, bukan karena penurunan aktivitas SOD1.

2. Excitotoxicity

Ini adalah istilah untuk cedera neuronal yang disebabkan oleh rangsangan

glutamat berlebihan diinduksi dari reseptor glutamat postsynaptic seperti reseptor

permukaan sel NMDA dan reseptor AMPA. Stimulasi berlebih ini dari reseptor

glutamat diduga mengakibatkan masuknya kalsium ke dalam neuron besar, yang

menyebabkan terbentuknya oksida nitrat meningkat dan dengan demikian

kematian neuronal. Tingkat glutamat dalam CSF yang meningkat pada beberapa

pasien dengan ALS . Elevasi ini telah dikaitkan dengan hilangnya sel transporter

asam amino rangsang glial EAAT2 .

3. Stres Oksidatif

Stres oksidatif telah beberapa lama dikaitkan dengan neuro degeneratif dan

8

diketahui bahwa akumulasi reactive oxygen species (ROS) menyebabkan

kematian sel. Seperti mutasi pada enzim superoxide dismutase anti-oksidan 1

(SOD1) gen dapat menyebabkan ALS, ada ketertarikan yang signifikan dalam

mekanisme yang mendasari proses neurodegenerative di ALS. Hipotesis ini

didukung oleh temuan dari perubahan biokimia yang mencerminkan kerusakan

radikal bebas dan metabolisme radikal bebas yang abnormal dalam jaringan

sampel CSF dan pasca mortem pasien ALS .

4. Disfungsi mitokondria

Kelainan morfologi mitokondria dan biokimia telah dilaporkan pada pasien

ALS. Mitokondria dari pasien ALS menunjukkan tingkat kalsium tinggi dan

penurunan aktivitas rantai pernapasan kompleks I dan IV, yang melibatkan

ketidakmampuan metabolisme energi.

5. Gangguan transportasi aksonal

Akson motor neuron dapat mencapai hingga satu meter panjangnya pada

manusia, dan mengandalkan sistem transportasi intraseluler yang efisien. Sistem

ini terdiri dari sistem transportasi anterograde (lambat dan cepat) dan retrograde,

dan bergantung pada molekul 'motor', kompleks kinesin protein (untuk

anterograde) dan kompleks dynein-dynactin (untuk retrograde). Pada pasien

dengan ALS ditemukan, mutasi pada gen kinesin diketahui menyebabkan

penyakit saraf motorik neurodegenerative pada manusia seperti paraplegia spastik

turun temurun dan penyakit Tipe 2A Charcot-Marie-Tooth. Mutasi di kompleks

dynactin menyebabkan gangguan motor neuron yang lebih rendah dengan

kelumpuhan pita suara pada manusia.

6. Agregasi neurofilamen

Neurofilamen protein bersama-sama dengan Peripherin (suatu protein filamen

intermediet) ditemukan di sebagian besar neuron motorik aksonal inklusi ALS

pasien. Sebuah isoform beracun peripherin (peripherin 61), telah ditemukan

menjadi racun bagi neuron motorik bahkan ketika diekspresikan pada tingkat yang

sederhana dan terdeteksi dalam korda spinalis pasien ALS tetapi tidak kontrol

7. Agregasi protein

Inklusi Intra-sitoplasma adalah ciri dari ALS sporadis dan familial. Namun,

masih belum jelas, apakah pebentukkan agregat langsung menyebabkan toksisitas

9

selular dan memiliki peran kunci dalam patogenesis, jika agregat mungkin terlibat

oleh produk dari proses neurodegenerasi, atau jika pembentukan agregat mungkin

benar-benar menjadi proses yang menguntungkan dengan menjadi bagian dari

mekanisme pertahanan untuk mengurangi konsentrasi intracellular dari racun

protein

8. Disfungsi inflamasi dan kontribusi sel non-syaraf

Meskipun ALS bukan gangguan autoimunitas primer atau disregulasi imun,

ada bukti yang cukup bahwa proses inflamasi dan sel non-syaraf mungkin

memainkan peranan dalam patogenesis ALS. Aktivasi sel mikroglial dan dendritik

adalah patologi terkemuka di ALS manusia dan tikus transgenik SOD1. Non-sel

saraf diaktifkan menghasilkan sitokin inflamasi seperti interleukin, COX-2, TNFa

dan MCP-1, dan bukti upregulation ditemukan dalam CSF atau spesimen sumsum

tulang belakang pasien ALS atau dalam model in vitro.

9. Defisit dalam faktor-faktor neurotropik dan disfungsi jalur sinyal

Penurunan tingkat faktor neurotropik (misalnya CTNF, BDNF, GDNF dan

IGF-1) telah diamati dalam pasien ALS pasca-mortem dan di dalam model in

vitro. Pada manusia, tiga mutasi pada gen VEGF yang ditemukan terkait dengan

peningkatan risiko mengembangkan ALS sporadis, meskipun metaanalisis ini

oleh penulis yang sama gagal untuk menunjukkan hubungan antara haplotype

VEGF dan meningkatkan risiko ALS pada manusia. Proses akhir dari kematian

sel neuron dalam ALS diduga mirip jalur kematian Sel terprogram (apoptosis).

Penanda biokimia apoptosis terdeteksi dalam tahap terminal pasien ALS.

F. GEJALA DAN TANDA KLINIS

Gejala dan tanda awal dari ALS bervariasi pada setiap orang, hal ini

tergantung dari lokasi pertama terjadinya kerusakan pada penderita ALS, biasanya

dimulai dari tangan, kaki, atau kepala.

Pada pasien dengan ALS khas, gejala-gejala primer yang timbul adalah

kelemahan, yang dimulai pada tangan atau kaki atau dapat bermanifestasi melalui

bicara yang tidak jelas dan disphagia, yang akhirnya berkembang menjadi

kelemahan otot secara progresif dan kelumpuhan yang universal, sampai jika otot-

10

otot pernafasan menjadi terpengaruh, akhirnya, pasien akan memerlukan

ventilator permanen dukungan untuk bertahan hidup. Namun, ALS tidak

mempengaruhi intelektual dan spiritual penderitanya. Sejak serangan di hanya

motor neuron, indra penglihatan, sentuhan, mendengar, rasa dan bau tidak

terpengaruh. Bagi banyak orang, otot mata dan kandung kemih yang umumnya

tidak terpengaruh.

Kelemahan otot adalah sebuah gejala awal di ALS, tanda yang terjadi di

sekitar 60 persen dari pasien. Gejala awal bervariasi dengan masing-masing

individu, tetapi biasanya termasuk tripping, menjatuhkan benda-benda, kelelahan

abnormal dari lengan dan /atau kaki, meracau ketika berbicara, kram otot dan

berkedut dan / atau tidak terkendali dalam periode tertawa atau menangis.

Bagian dari tubuh yang terkena efek dari gejala ALS tergantung dari otot

pada tubuh yang terkena pada pertama kali. Dalam beberapa kasus, gejala-

gejalanya pada awalnya menyerang satu atau dua kaki, dan pengalaman kekakuan

pasien ketika berjalan atau berlari atau merasa akan tersandung dan jatuh lebih

sering. Beberapa pasien pada awalnya melihat efek dari penyakit ini pada tangan

atau lengan ketika mereka merasa kesulitan dalam melakukan kegiatan yang

membutuhkan ketrampilan seperti mengancingkan kemeja, menulis, atau memutar

kunci. Beberapa pasien merasa sulit berbicara. Bagaimana pun juga bagian dari

tubuh yang diserang oleh penyakit, kelemahan otot dan atrofi menjalar ke bagian

lain dari tubuh sejalan dengan perkembangan penyakit. Pasien mendapat masalah

lebih banyak dengan pergerakan, menelan (dysphagia), dan dalam berbicara

(dysarthria).

Gejala dan tanda ALS sesuai dengan lokasi kerusakan sebagai berikut:

› Disfungsi Upper motor neuron

Kekakuan (spasticity)

Refleks yang berlebihan, termasuk refleks muntah

Refleks tendon yang cepat

Adanya refleks-refleks abnormal : Hoffmann’s sign, Babinski’s Signs

Hilangnya kemampuan kekuatan otot

› Disfungsi Lower motor neuron

Kejang otot (fasikulasi)

11

Penyusutan bagian terbesar otot (atrofi) menyebabkan kelemahan dari

distal ke proksimal

Kaki jatuh / Kesulitan untuk mengangkat bagian depan kaki (foot drop)

Kesulitan bernafas

G. KLASIFIKASI

Berdasarkan jenis serangannya ALS diklasifikasikan menjadi 3 jenis :

a) Sporadis

Bentuk paling umum dari ALS di Amerika Serikat - 90 hingga 95 persen

dari semua kasus.

b) Familial

Terjadi lebih dari sekali dalam keluarga keturunan (dominan genetik

warisan) menyumbang jumlah kasus yang sangat kecil di Amerika Serikat

5 sampai 10 persen dari semua kasus

c) Guamanian

Sebuah kejadian yang sangat tinggi dari ALS terpantau di Guam dan

kepercayaan territories pasifik di tahun 1950-an.

Sedangkan klasifikasi lainnya yaitu terdapat empat kategori dari gejala-gejala

tersebut yang menunjukkan daerah susunan saraf pusat yang terpengaruh dan

rusak yaitu:

1. Pseudobulbar palsy

Kerusakan reflek pada traktus kortikobulbari

2. Progreasif bulbar palsy

Merupakan kerusakan dari nucleus saraf-saraf cranial. Ditemukan

kelemahan otot-otot yang mempengaruhi fungsi menelan, mengunyah dan

mimik wajah. Vasikulasi lidah sering ditemukan, pada awal kerusakan

bulbar dapat ditemukan kesulitan pernafasan akibat kelemahan

ekstermitas. Disartia dan exaggeration ekspirasi emosi atau akibat

kerusakan pseudobulbar menunjukkan traktus kertikobulbar juga rusak.

Sistem okulomotoris biasanya rusak dan gerakan mata umumnya normal.

3. Primary Lateral Sclerosis

12

Diakibatkan hilangnya neuronal pada kortex. Tanda-tanda dari

kortikospinalis adalah hiperaktifitas dari reflek-reflek tendon dengan

adanya spastisitas sehingga menyebabkan kesulitan untuk gerakan aktif.

Kelemahan dan spastisitas pada otot-otot tertentu timbul sesuai dengan

tingkat dan progresifitas yang ada di sepanjang tractus cotico spinal. Tidak

ditemukan atropi otot dan vaskulasi. Jenis ALS ini sangat jarang.

4. Progresif spinal muscular atropi

Adalah suatu kondisi dimana hilangnya motor neuron secara progresif di

AHC spinal cord, sering kali diawali pada area cervical. Terdapat

kelemahan yang progresif, berkeringat dan fasikulasi pada otot-otot

intrinsic tangan. Tingkat yang lain dari spinal cord dapat menyebabkan

penyakit yang dengan gejala yang sesuai dengan tingkat yang terkena.

Daerah yang mengalami kelemahan ditemukan tanpa mempengaruhi

tingkat corticospinalis yang lebih tinggi seperti spastisitas.

H. DIAGNOSIS

Untuk mendiagnosis ALS, pasien harus memiliki tanda dan gejala dari

kerusakan UMN dan LMN yang tidak bisa dihubungkan dengan kasus lain.

Namun, ALS sangat sulit untuk didiagnosis. Hingga saat ini, belum ada satu test

atau prosedur yang mampu mendiagnosis secara pasti ALS. Dalam hal ini

pemeriksaan fisik secara berkala dan serangkaian tes dagnostik sering menjadi

penyingkir dari diagnosis banding ALS.

Contoh dari tes diagnostik yang dapat dilakukan untuk ALS adalah :

Tes elektrodiagnostik termasuk didalamnya adalah electromyography (EMG)

dan Nerve Conduction Velocty ( NCV)

Electromiography memperlihatkan adanya denervasi pada setidaknya 3

cabang, menguatkan temuan abnormalitas LMN. Penggunaan

elektromiography pada sejumlah motor neuron yang masih ada menjadi

pengukuran objektif efikasi terapi obat.

Pemeriksan darah dan urin termasuk kedalamnya pemeriksaan serum protein

elektroposis, hormon thyroid dan parathyroid. Konten protein dalam cairan

13

serebrospinal naik pada sepertiga pasien, namun temuan ini saja tidak dapat

memastikan terjadinya penyakit ALS.

Spinal tap

X-Ray, contohnya MRI ( Magntic Resonance Imaging)

Magnetic resonance spectroscopy untuk melihat jumlah neuron yang masih

bertahan pada korteks motorik, dan stimulasi magnetic dari korteks motorik

untuk menilai konduksi traktus kortikospinal. Sensitifitas dan spesifitas dari

dua pendekatan terlihat sama dan memerlukan perbaikan. Magnetic resonance

imaging dapat memperlihatkan intensitas signal traktus kortikospinal yang

tinggi.

Myelogram dari cervical

Biopsi otot maupun saraf bisa memperlihatkan serat atrofik yang berselang

diantara serat-serat normal

Pemeriksaan neurologi lainnya

Morfologi

Pada pemeriksaan makroskopik, radiks anterior medulla spinalis menipis,

girus prasentral dapat mengalami atrofi, terutama pada kasus berat.

Pemeriksaan mikroskopik memperlihatkan berkurangnya jumlah neuron kornu

anterior di sepanjang medulla spinalis disertai gliosis reaktif dan hilangnya

serat bermielin radiks anterior. Temuan serupa dijumpai pada keterlibatan

nucleus saraf kranialis trigeminus motorik, ambigus dan hipoglossus. Neuron-

neuron yang tersisa sering mengandung badan Bunina (Bunina bodies) yaitu

badan inklusi sitoplasma yang positif-PAS dan otot rangka yang dipersarafi

oleh lower motor neuron yang mengalami degenerasi memperlihatkan atrofi

neurogenik. Kerusakan upper motor neuron menyebabkan degenerasi myelin

di traktus kortikospinalis sehingga warnanya menjadi pucat, terutama di

segmen bahwa, tetapi dengan pemeriksaa khusus dapat ditelusuri hingga

keseluruh system kortikospinal.

14

Gambar 3. Gambaran medulla spinalis normal dibandingkan dengan medullaspinalis penderita ALS

Gambar 4. Ditemukan atrofi dari hasil biopsy jaringan otot penderita ALS

Diagnosis klinik ALS mungkin benar pada lebih dari 95 % kasus. Oleh

karena tidak ada tes spesifik untuk diagnosis, kadang-kadang menyulitkan untuk

memisahkan ALS dari penyakit motor neuron yang lain.

15

ALS NORMAL

Secara ringkasnya kriteria diagnosis penyakit ini sebagai berikut. Menurut

kriteria Airlie House (merupakan revisi kriteria El Escorial), adanya tanda:

Fakta keterlibatan lower motor neuron (LMN) dengan pemeriksaan klinik

atau elektrofisiologi.

Fakta keterlibatan upper motor neuron (UMN) melalui pemeriksaan klinik

Progresifitas gejala motorik diantara daerah-daerah yang terlibat atau area

(4 area: bulbar, servikal, torakal, lumbosakral) lain yang dipengaruhi, yang

diketahui melalui riwayat atau pemeriksaan.

Dan tidak adanya :

› Gejala dan tanda non-motorik seperti tanda gangguan sensasi

› Kegagalan otonom

› Tanda cerebelar atau ekstrapiramidal

› Gangguan penglihatan atau pergerakan bola mata

› Fakta elektrofisiologi atau neuroimaging memperlihatkan proses lain

yang dapat menjelaskan tanda-tanda klinik

Kriteria Airlie House yang direvisi memungkinkan 4 kategori tertentu dalam

membuat diagnosis, terutama didasarkan pada jumlah area yang dipengaruhi

melalui gejala UMN dan LMN:

Pasti ALS secara klinik: adanya tanda klinik UMN dan LMN pada

sekurang-kurangnya tiga area berbeda.

Kemungkinan ALS secara klinik: adanya tanda klinik UMN dan LMN

pada dua atau lebih area berbeda dengan sedikitnya ada beberapa tanda

UMN sampai tanda LMN.

Kemungkinan ALS dengan disokong pemeriksaan laboratorium ALS:

adanya tanda klinik UMN dan LMN pada satu area dengan didukung

pemeriksaan elektrofisiologi dari LMN pada dua atau lebih area, sesudah

menyingkirkan penyebab lain melalui studi neuroimaging, elektrofiologi

dan pemeriksaan laboratorium; adanya tanda klinik UMN pada satu area

dengan fakta elektrofisiologi tanda LMN pada dua atau lebih area sesudah

menyingkirkan penyebab lain dengan studi neuroimaging, elektrofisiologi

dan pemeriksaan laboratorium.

16

Mungkin ALS: adanya tanda klinik LMN dan UMN hanya pada satu area,

sesudah menyingkirkan penyebab lain dengan studi neuroimaging,

elektrofisiologi dan pemeriksaan laboratorium; adanya tanda klinik UMN

pada dua atau lebih area, sesudah menyingkirkan penyebab lain dengan

studi neuroimaging, elektrofisiologi dan pemeriksaan laboratorium;

adanya tanda rostral LMN sampai UMN, tanpa tanda LMN dengan

elektrofisiologi pada area lain, sesudah menyingkirkan penyebab lain

dengan studi neuroimaging, elektrofisiologi dan pemeriksaan

laboratorium.

I. DIAGNOSA BANDING

› Penyakit Motor Neuron Lainnya:

a. Primary lateral sclerosis

Hanya tanda upper motor neuron (UMN) yang terlihat.

b. Progressive muscular atrophy (LMN saja)

c. Progressive bulbar palsy

d. Progressive lateral sclerosis (PLS)

e. Progressive muscular atrophy (PMA)

› Multifocal motor neuropathy

Didominasi oleh tanda LMN dan dikarakeristik oleh berbagai blockade konduksi

motorik pada tes listrik. Antibody melawan GM ganglioside ditemukan pada 22-

84 % pasien dengan multifocal motor neuropathy ini. Walaupun multifocal motor

neuropathy adalah neuropathy perifer, beberapa pasien memiliki refleks tendon

aktif pada tungkai dengan otot yang mengalami atrofi dan fasikulasi, suatu pola

yang tidak sesuai dengan diagnosis ALS.

› Spinal muscular atrophy (adult form)

Hanya tanda LMN yang terlihat. Pada syndrome LMN, refleks-refleks

tendon dapat menghilang, bila tanda-tanda ini menetap menunjukkan

keterlibatan UMN.

› Guillian’s Bare Syndrom

17

Sindrom Guillian Bare (SGB) atau acute inflammatory demyelinating

polyradiculoneuropathy (AIDP) adalah sindrom klinik yang ditandai oleh

kelemahan motorik yang progresif dan arefleksia.

› Parkinson Disesase

Kelainan degenerative dari system saraf pusat yang menyebabkan

gangguan pada system motorik dan biasanya penderita mengalami tremor,

kaku dan sulit berjalan, gangguan keseimbangan dan gerak-gerik menjadi

lambat (bradykinesia). Gejala primer tersebut diakibatkan karena

berkurangnya rangsangan pada korteks motorik dari ganglia basalis,

biasanya karena kekuragan Dopamin, yang diproduksi oleh neuron

Dopminergik di tak, sedangkan gejala sekunder biasanya berupa gangguan

pada fungsi luhur dan gangguan bicara.

› Abnormalitas anatomi/ sindrom kompresi:

- Tumor medulla spinalis

Tumor medula spinalis dapat manifestas kelemahan ekstremitas, mati

rasa, dan tanda-tanda lesi UMN.

- Syringomyelia

Sirinomyelia adalah gangguan perkembangan yang dikarakteristikkan

dengan adanya kavitas abnormal karena dilatasi dari kanal central pada

korda spinalis. Kavitas ini berasal dari regio midservikal tetapi dapat

memanjang ke atas ke medulla (memproduksi siringobulbia) atau turun

ke regio torakal dan lumbal. Kavitas membesar perlahan selama beberapa

tahun. Sindrom klinik yang dikarakteristikkan bercampur antara

gangguan sensorik dan motorik. Kerusakan bagian ventral dari central

gray mengarah pada tanda LMN ,kelemahan, atrofi, fasikulasi dari otot

tangan intrinsic, hilangnya reflkes lengan selalu terjadi. Tanda UMN

pada ekstremitas bawah terjadi dengan memanjangnya kavitas ke traktus

kortikospinal . Siringobulbia dapat menyebabkan paralisis pita suara,

diastria, nistagmus, kelemahan lidah dan sindrom horner.

- Cervical spondylosis

Bisa dijumpai kombinasi lesi UMN dan LMN pada otot- otot ekstremitas

18

superior. Biasanya disertai gangguan sensoris. Meskipun myelopathy

serviks spondilosis yang berat kadang-kadang dapat menyebabkan

kebingungan dengan MND, terutama jika ada spastisitas dan

hyperrefexia di tungkai bawah dalam hubungannya dengan atrofi otot

dan fasikulasi pada tungkai atas, tidak mungkin menyebabkan fasikulasi

luas, dan kelemahan. Kelemahan anggota gerak yang progresif, asimetris,

gabungan tanda-tanda UMN dan LMN pada lengan , paraparesis spastik,

kadang-kadang fasikulasi di lengan.

› Infeksi

- Lyme disease

Manifestasi neurologis penyakit Lyme meliputi meningitis dan

polyradiculoneuropathy. Tahap kedua dan ketiga penyakit Lyme yang

terkait dengan perubahan neurologis yang dapat menyebabkan neuropati,

motor aksonal rendah. Penyakit Lyme disebabkan oleh bakteri spirochete

(Borrelia burgdorfere). Abnormalitas pada akar saraf terjadi pada stadium

awal maupun akhir dari penyakit. Gejalanya berupa kelemahan,

gangguan sensorik dan hiporefleks pada bagain yang dipengaruhi akar

saraf tersebut.

- Myelopati HIV

Mielopati yang berhubungan dengan infeksi HIV biasanya terlihat pada

stadium kemudian dari penyakit. Hal ini dikaakteristikkan dengan

ganggua berjalan (gait) denga gangguan sensorik, ganggua sfingter dan

reflex yang cepat. Pada mielopati HIV juga terdapat tanda UMN dan

LMN. Neuropati perifer (kerusakan akson) merupakan tanda klinik dari

HIV.

› NM Junction

- Myasthenia gravis

Merupakan suatu penyakit autoimun yang didapat dan mengganggu

transmisi neuromuscular pada neuromuscular junction akibat kekurangan

/kerusakan reseptor Ach. Keluhan yang khas kelemahan otot

setelah/sesaat digunakan dan membaik setelah istirahat. Gejala inisisasi

(fokal, otot bulbar, otot ekstremitas, otot mata : diplopia, ptosis.

19

Miastenia gravis juga dapat menyebabkan kelemahan pada otot

pernapasan. Tidak terdapat fasikulasi dan tanda kelemahan UMN.

› Endokrin:

- Hipertiroid

Manfetasi neurologi dari hipertiroidisme bervaariasi termasuk perubahan

status mental, kejang, abnormalitas gerak seperti tremor dan korea,

gangguan mata, lemah, atrofi, fasikulasi.disamping itu, pasien dengan

hipertiroidisme pada umumnya memiliki reflex tendon dalam yang

cepat , da beberapa pasien memilik kerusakan dari traktus kortikospinal

dan tanda babinski. Pasien dengan hipertiroidisme dapat berkembang

berkombinasi dengan klemahan dan tanda UMN yang menyerupai ALS.

Tentu saja kebanyakan pasien dengan hipertiroidisme memiliki bukti

toksik goiter, ansietas, dan insomnia yang bias dibedakan dengan ALS.

Hal ini penting untuk dinyatakan, bagaimanapun juga pada pasien tua

dengan hipertiroidismedapat bermanifestasi dengan apatis dan depresi

yang disebut apatis hipertiroidisme.

- Hiperparatiroidisme

Manifestasi neurologi pasien dengan hiperparatiroid pada umumnya

terkait dengan hiperkalsemia, hipofosfatemia, dan peningkatan kadar

hormone paratiroid da terdiri dari perubahan status mental seperti

lethargi, bingung, dan akhirnya koma.ketika hiperkalemia tidak berat

atau akut namun kelemahan dan kelelahan mungkin muncul sebagai

gejala pada hiperparatiroid primer. Jarang gejala pasien berkembang dari

miopati. Jarang hiperparatiroid dan ALS terjadi bersamaan pada pasien,

kemungkinan itu meningkat jika peningkatan kadar hormon paratiroid

berkontribusi pada perkembangan motor neuron sindrom. Hiperkalsemia

dan peningkatan level paratiroid hormone namun dapat membantu

membedakan antara penyakit endokrin ini dengan ALS.

20

J. PENATALAKSANAAN

Tak ada terapi yang spesifik bagi penderita ALS, yang ada hanyalah berupa

terapi paliatif. Namun, Food And Drug Administration, atau FDA, telah

menyetujui obat pengobatan untuk ALS disebut Riluzole. Para ilmuwan percaya

bahwa riluzole mengurangi kerusakan motor neuron. Obat Ini juga

memperpanjang hidup dengan beberapa bulan, sebagian besar pada pasien yang

mengalami kesulitan menelan. Meskipun demikian, Riluzole tidak

mengembalikan kerusakan yang telah dilakukan untuk motor neuron.

Riluzole adalah suatu antagonis glutamate. Riluzole secara istimewa

memblokade chanel sodium, yang berhubungan dengan kerusakan neuron.

Penurunan infulks ion kalsium dan pencegahan stimulasi reseptor glutamate

secara tidak langsung. Bersama-sama dengan blockade reseptor glutamate secara

langsung, efek dari glutamate neurotransmitter terhadap motor-motor neuron

sangat jelas berkurang. Akan tetapi, kerja riluzole terhadap reseptor glutamat

masih kontroversial, seperti tidak adanya ikatan molekul yang terlihat pada

beberapa reseptor yang diketahui. Selain itu peranannya sebagai antiglutamat

masih dapat ditemukan pada keadaan adanya sodium channel blocker, juga belum

diketahui apakah riluzole bekerja atau tidak pada jalur ini.

Dalam dua penelitian riluzole memperpanjang harapan hidup 3-7 bulan.

Efikasi riluzone didukung oleh teori excitotoxic-glutamat mengenai pathogenesis

ALS. Tapi antagonis asal amino rantai cabang, lamotrigine, dan

dextromethorphan, tidak memberikan efek pada percobaan klinik. Mutant SOD1,

gabapentin, seperti riluzole, memperpanjang harapan hidup tapi tidak memiliki

efek signifikan pada onset klinik penyakit. Sebaliknya vitamin E memperlambat

onset dan progresifitas penyakit tapi gagal memperpanjang harapan hidup.

Kesuksesan terapi dihasilkan dari kombinasi pengobatan. Politerapi termasuk

didalamnya penggunaan glutamate antagonists, antioxidant (khususnya yang

memproteksi sistem perbaikan mitokondria), anti-apoptotic agent, growth factor

konvensional dan kurang konvensional seperti immunophillin, agen yang memicu

integritas neurofilamen, dan akhirnya, anti-inflamasi. Dapat juga diberikan

baclofen (lioresal) dan tizanidine (funaflex) untuk memulihkan spasme pada otot

21

juga dapat dianjurkan. Masing-masing dari obat-obat ini bekerja pada aspek-

aspek yang berbeda pada kaskade terminal yang terjadi pada ALS.

Terapi sehari-hari yang lain adalah nutrisi enteral via endoskopi perkutaneus

yang ditempatkan secara gastrostomy (PEG). Salivasi yang berlebihan dan

penebalan mukous merupakan masalah besar bagi pasien yang menderita ALS.

Peningkatan salivasi dapat ditangani dengan penggunaan suatu transdermal patch

yang mengandung scopolamin, yang dilekatkan dua kali seminggu. Mesin suction

rumah biasanya dibutuhkan bila kelebihan saliva lebih persisten. Penebalan

mukosa merupakan masalah yang jarang dan dapat ditangani dengan penggunana

agent mukolitik seperti mucomyst, pada dosis 1-2 cc dua kali sehari.

Oleh karena dipercaya bahwa setiap orang yang terdiagnosis ALS mengalami

depresi, obat anti depressant seringkali dianjurkan, tapi belum ada percobaan yang

mengevaluasi praktek ini. Pada dua studi yang belibatkan 100 pasien dengan

ALS, depresi klinik ditemukan hanya pada 11 persen pasien.

Perawatan untuk ALS adalah meringankan gejala dan memperbaiki pasien

dari perjalanan gejala penyakit pasien dan kualitas hidup. Untuk memberikan

perawatan secara holistic dari tim perawatan kesehatan profesional, termasuk

dokter, apoteker, therapists, pekerja sosial, dan home care visit. Bekerja dengan

pasien, tim kesehatan individu dapat merancang suatu rencana medis dan terapi

fisik. Mereka juga bisa menyediakan peralatan untuk menjaga pasien seperti

mobile dan nyaman sebagai mungkin. Obat yang tersedia untuk membantu pasien

ALS dengan rasa sakit, depresi, tidur masalah, dan konstipasi.

Pasien ALS yang mengalami kesulitan berbicara dapat berlatih dengan

fisioterapi. Terapi fisik dan peralatan khusus atau perangkat seperti tongkat, kawat

gigi, pejalan kaki, dan kursi roda dapat membantu pasien tetap bergerak. Ketika

pasien tidak bisa lagi mendapat cukup makanan dari makan, sebuah makan lewat

selang NGT dapat dimasukkan ke dalam lambung untuk mengurangi resiko

tersedak.

ALS tidak dapat dicegah dari perburukan penyakitnya, kita hanya mampu

memperlambat proses penyakitnya dengan bantuan obat dan terapi fisik yang

telah disebutkan. Penderita ALS ada yang dapat bertahan sampai 10 tahun sejak

gejala awal muncul.

22

Selain menggunakan pengobatan adapun yang harus diperhatikan dalam

penatalaksanaan dari ALS ini yaitu :

a. Breathing care :

Dari waktu ke waktu, otot-otot pernapasan akan menjadi lemah pada penderita

ALS ini. Sebagai dokter akan mengkaji pernapasan secara teratur dan

menyediakan perangkat atau alat bantu napas. Dalam beberapa kasus, mungkin

dibutuhkan bantuan untuk bernapas melalui ventilasi mekanis. Di Amerika

utara, penggunaan bimodal passive airway pressure (BIPAP), yang secara aktif

menyokong fase inspirasi dari respirasi, dengan cepat menjadi standar

penanganan untuk pasien ALS. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan

dengan penggunaan alat ini diantara periode jangka pendek.

b. Physical theraphy

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, seorang terapis fisik / fisiotherapis

dapat mengatasi rasa sakit, berjalan, mobilitas bracing dan peralatan kebutuhan

anda yang membantu mempertahankan kemudahan dalam melakukan aktivitas.

Beberapa langkah termasuk low-impact latihan untuk menjaga kebugaran,

jantung anda kekuatan otot dan berbagai gerak selama mungkin. Seorang

fisioterapis juga dapat membantu pasien – pasien ALS menjadi terbiasa untuk

berjalan menggunakan penjepit, walker atau roda yang membuatnya lebih

mudah bagi anda untuk mendapatkan sekitar. Latihan reguler anda juga dapat

membantu meningkatkan rasa kesejahteraan. Sesuai peregangan dapat

membantu mencegah sakit dan membantu otot-otot yang masih berfungsi

dengan baik

c. Occupational theraphy

Peralatan adaptif dapat membantu pasien ALS untuk terus melakukan kegiatan

sehari-hari seperti berpakaian, perawatan, makan dan mandi. Sebuah terapi

kerja juga bisa membantu anda mengerti bagaimana untuk memodifikasi

rumah pasien ALS untuk memungkinkan aksesibilitas jika anda menjadi

kurang mampu untuk berjalan dengan aman.

d. Speech therapist

Karena ALS mempengaruhi otot-otot untuk berbicara, komunikasi menjadi

masalah sebagai penyakit berkembang. Speech therapist dapat mengajar anda

23

adaptif teknik untuk membuat berbicara menjadi lebih jelas. Speech therapist

juga dapat membantu pasien menjelajahi metode lain komunikasi lain seperti

menggunakan alphabet, papan atau pena dan kertas.

e. Dukungan Nutrisi

Seorang dokter baiknya bekerja sama dengan anggota keluarga pasien untuk

menjamin bahwa makan makanan yang dikonsumsi lebih mudah untuk ditelan

dan memenuhi kebutuhan gizi.

f. Dukungan psikologi dan sosial

Dukungan psikologis sangatlah dibutuhkan dalam membantu pengelolaan baik

dari segi psikis dan lingkungan sosial agar mengerti kondisi pasien ALS.

Gambar 5. Alat bantu penderita ALS

K. KOMPLIKASI

Komplikasi dari ALS adalah :

Masalah Pernafasan

ALS melumpuhkan otot yang dipergunakan untuk bernafas. Terdapat

beberapa alat yang dapat membantu klien bernafas dan hanya dipakai pada

malam hari, seperti yang digunakan penderita ‘sleep apnea’. Pada taraf

lanjut, beberapa penderita memilih untuk memakai respirator (alat bantu 24

nafas) sepanjang waktu. Penyebab kematian utama penderita ALS adalah

gagal nafas, biasanya 3 sampai 5 tahun dari mulainya gejala awal.

Masalah Nutrisi

Saat otot yang mengatur untuk mengunyah terpengaruh, penderita ALS

dapat menderita kekurangan gizi (malnutrisi) dan kekurangan cairan

(dehidrasi). Pasien juga mempunyai resiko tinggi terjadinya aspirasi

makanan, atau masuknya makanan ke dalam paru-paru, sehingga

menyebabkan radang paru-paru. Untuk meminimalkan resiko ini, dapat

dipasang selang makanan dari mulut sampai ke lambung.

Ulkus dekubitus atau infeksi kulit

Penderita ALS memiliki resiko lebih tinggi terjadinya demensia dan

Alzheimer

L. PROGNOSIS

Kebanyakan orang dengan ALS meninggal karena kegagalan pernapasan.

Biasanya dalam waktu 3 sampai 5 tahun dari timbulnya gejala. Namun, sekitar 10

persen dari orang-orang dengan ALS bertahan selama 10 tahun atau lebih.

25

BAB IIIKESIMPULAN

Sklerosis Lateral Amiotropik (ALS), yang juga dikenal sebagai penyakit

Lou Gehrig, adalah kondisi neurologis yang ditandai dengan timbulnya

kelemahan pada otot dan kehilangan koordinasi yang biasanya dimulai

dari anggota tubuh sebelum secara bertahap menyebar ke seluruh tubuh.

Kondisi ini terjadi akibat kehilangan sel saraf secara bertahap dan

progresif tanpa sebab yang diketahui.

Tidak ada obat pasti untuk ALS. Namun, Food And Drug Administration,

atau FDA, telah menyetujui pertama obat pengobatan untuk ALS disebut

riluzole.

Komplikasi dari ALS adalah masalah pernafasan, nutrisi dan penderita

ALS memiliki resiko lebih tinggi terjadinya demensia dan Alzheimer.

ALS tidak dapat dicegah dari perburukan penyakitnya, kita hanya mampu

memperlambat proses penyakitnya dengan bantuan obat dan terapi fisik.

26