Sifat Kimia, Mekanisme Aksi, dan FarmakologiSupressor paling poten terhadap sekresi asam lambung adalah inhibitor H+, K+-ATPase (proton pump). Dalam dosis yang tepat, obat-obat ini akan menurunkan produksi asam sekitar 80-95%. 5 inhibitor pompa proton (PPI) tersedia untuk keperluan medis: omeprazole (PRILOSEC, RAPINEX, ZEGERID) dan S-isomernya, esomeprazole (NEXIUM), lansoprazole (PREVACID), rabeprazole (ACIPHEX), dan pantoprazole (PROTONIX). Obat-obat ini memiliki ikatan pengganti yang berlainan di dalam grup primidin dan/atau benzimidazole tetapi diketahui sifat farmakologisnya sama. Omeprazole tersusun dari R- dan S-isomer; S-isomer, esomeprazole (S-omeprazole), dieliminasi lebih lambat daripada R-omeprazole, yang secara teoritis menunjukkan keuntungan terapi karena meningkatkan waktu paruhnya. Meskipun demikian, seluruh inhibitor pompa proton memiliki efikasi yang sama pada dosis yang sesuai.Inhibitor pompa proton (PPI) adalah prodrug yang membutuhkan aktivasi dari lingkungan asam. Setelah diabsorbsi ke dalam sirkulasi sistemik, prodrug berdifusi ke dalam sel parietal dari lambung dan terakumulasi di dalam kanalikuli sekretori asam. Disini, kemudian diaktivasi melalui pembentukkan katalisasi proton dari sulfenamida tetrasiklik, menangkap obat sehingga tidak dapat berdifusi kembali melewati membran kanalikular. Bentuk yang teraktivasi kemudian berikatan secara kovalen dengan grup sulfhidril dari sistein dalam H+,K+-ATPase, secara irreversibel menginaktivasi molekul pompa. Sekresi asam berlanjut hanya ketika ada molekul pompa baru disintesis dan dimasukkan ke dalam membran luminal, menghasilkan supresi dari asam lambung (hingga 24-48 jam), meskipun banyak waktu paruh yang lebih pendek (0.5 2 jam) dari campuran awal. Karena obat-obat ini memblok langkah akhir produksi asam, inhibitor pompa proton efektif untuk menekan asam walaupun ada faktor-faktor yang menstimulus.Untuk menghindari degradasi dari inhibitor pompa proton (PPI) oleh asam dalam lumen gaster, bentuk sediaan oral tersedia dalam beberapa macam: (1) obat yang terselubung kapsul yang mengandung gelatin (omeprazole, esomeprazole, dan lansoprazole); (2) obat granul berupa serbuk suspensi (lansoprazole); (3) tablet terselubung (pantoprazole, rabeprazole, dan omeprazole); dan (4) obat serbuk kombinasi dengan natrium bikarbonat (omeprazole). Obat dengan delayed-release dan tablet terselubung larut hanya dalam pH alkali, dimana campuran omeprazole dengan natrium bikarbonat menetralisir asam lambung; kedua strategi bersama-sama meningkatkan bioavailabitias oral dari obat rentan asam ini. Hingga saat ini, ketersediaan tablet berselubung ini memunculkan hambatan untuk memasukkan inhibitor pompa proton tersebut pada pasien jika mekanisme oral tidak tersedia. Pasien ini dan pasien yang perlu supresi asam segera sekarang dapat diobati melalui parenteral dengan pantoprazole atau lansoprazole, keduanya disetujui penggunaanya secara intravena oleh US. Satu bolus intravena 80mg pantoprazole menghambat produksi asam 80% - 90% dalam 1 jam, dan menghambat selama hingga 21 jam. FDA (Food and Drug Association) menyetujui penggunaan intravena pantoprazole untuk reflux gastroesophageal sebesar 40 mg tiap hari selama 10 hari. Dosis yang lebih tinggi (e.g., 160 240 mg dalam dosis terpisah) digunakan untuk mengatasi kondisi hipersekresi seperti Zollinger-Ellison syndrome. Sediaan intravena esomeprazole tersedia di Eropa tapi tidak di US.

Farmakokinetik

Sejak pH asam dalam kanalikuli sel parietal yang asam dibutuhkan untuk aktivasi obat, dan sejak makanan menstimulasi produksi asam, obat ini idealnya diberika sekitar 30 menit sebelum makan. Memasukkan makanan mungkin menurunkan laju absorbsi dari inhibitor pompa proton, tetapi efek ini tidak terlalu signifikan. Penggunaan obat lain yang menghambat sekresi asam, seperti H2 reseptor antagonis, mungkin diprediksi dapat mengurangi keefektifan inhibitor pompa proton, tetapi hubungan klinis dari interaksi ini tidak diketahui.Saat ada di usus kecil, PPI seara cepat terabsorbsi, terikat kuat protein, dan dimetabolisme oleh hepatic CYP, khususnya CYP2C19 dan CYP3A4. Beberapa varian dari CYP2C19 telah teridentifikasi. Orang Asia lebih banyak daripada Caucasia atau Afrika-Amerika yang memiliki CYP2C19 genotipe yang berhubungan dengan metabolisme lambat dari PPI (23% vs. 3%), yang terindikasi berkolerasi meningkatkan efikasi dan/atau toksisitas pada grup ras ini. Meskipun genotipe CYP2C19 berkorelasi terhadap supresi asam lambung oleh PPI pada pasien dengan reflux gastroesophageal, ada bukti bahwa genotipe CYP2C19 dapat memprediksi efikasi klinis dari obat-obat ini.Karena tidak semua pompa atau semua sel parietal aktif secara terus-menerus, supresi maksimal asam lambung membutuhkan beberapa dosis PPI. Sebagai contoh, butuh waktu 2 5 hari terapi dengan dosis sekali-sehari untuk mendapat 70% hambatan pompa proton. Dosis lebih (2 kali sehari) akan mempercepat waktu untuk mendapat inhibisi penuh tetapi tidak terbukti terhadap kesembuhan pasien. Karena PPI bersifat irreversibel, sekresi asam akan ditekan selama 24 48 jam, atau lebih, hingga pompa proton baru disintesis dan di masukkan kembali ke membran luminal sel parietal.Gagal ginjal kronis tidak menyebabkan akumulasi obat dengan dosis PPI sekali sehari. Penyakit liver mungkin menurunkan buangan esomeprazole dan lansoprazole. Maka, pada pasien dengan penyakit liver yang parah, menurunkan dosis dianjurkan untuk esomeprazole dan dapat dianjurkan lansoprazole.Efek samping dan interaksi obat

Umumnya proton pump inhibitor menyebabkan sedikit efek samping. Umumnya efek samping itu adalah mual, nyeri abdomen, konstipasi, sering kentut, dan diare. Sub akut myopati, atralgia, sakit kepala, dan skin rash pernah di jumpai. Sebagai catatan proton pump inhibitor ini di metabolism oleh CYPs hati dan oleh karena itu mnenggangu interaksi eliminasi obat lain oleh metabolism tersebut. Proton pump inhibitor harus dipantau bila pemakaian dengan warfarin (esomeprazole,lanzoprazole, omeprazole dan rabeprazole) dan cyclosporine (omeprazole dan rabeprazole). Diantara proton pump inhibotor, hanya penghambat omeprazole CYP2C19 (oleh karena itu mengurangi clearance obat disulfiram, phenytoin, dan obat lainnya) dan menginduksi ekspresi dari CYP1A2 (oleh karena itu meningkatkan clearance dari imipramine, beberapa obat antipsikotik, tacrine dan theophilline).

Terapi lama dengan omeprazole dapat menurunkan absorbsi vitamin B12, tetapi relevansi klinik pada efek ini tidak bermakna. Hilangnya aktivitas lambung mungkin mempengaruhi bioavalitas obat dari ketoconazole, ester ampicillin, dan zat besi.

Hipergastrenemia sering muncul dan memberat dengan proton pump inhibitor daripada dengan H2 reseptor agonist dan gastrin level pada >500 ng/L terjadi antara 5% - 10% pada pemakaian omeprazole yang lama. Hipergastrenemia ini mungkin membuat kecenderungan kembalinya hipersekresi pada asam lambung setelah pemberhentian terapi dan mungkin menimbulkan pertumbuhan tumor gastrointerstinal. Pada tikus pemakaian lama ppi menyebabkan hyperplasia dari sel seperti enterochromaffin dan berkembang menjadi tumor karsinogenik pada lambung. Meskipun gastrin level dipantau pada tikus sekitar 10 kali lipat dari pada yang terlihat pada manusia, penemuan ini memberikan keprihatinan besar terhadap kemungkinan komplikasi yang sama dari proton pump inhibitor ke manusia, dari bukti yang lemah. Proton p I mempunyai pengalaman sekitar 25 tahun digunakan di seluruh dunia tanpa munculnya kekhawatiran efek samping yang besar.

Penggunaan terapi. Proton pump inhibitor umumnya digunakan untuk menyembuhkan ulcus lambung dan duodenal dan menerapi gastroesophageal reflux disease (GERD), termasuk esophagitis erosive, dengan komplikasi lainnya atau tidak ada respon pada terapi H2 reseptor agonist. Proton pump inhibitor juga sebagai andalan terapi pada kondisi hipersekresi pathologic, termasuk Zollinger-Ellison sindrom. Lanzoprazole pada FDA disetujui untuk terapi dan pencegahan pada recurensi pada ulcus lambung terkait dengan NSAID pada pasien yang menggunakan NSAID. Tambahan semua ppi disetujui oleh FDA untuk mengurangi resiko recurensi ulcus deudenale yang terkait dengan infeksi H.pylori.

Penggunaan pada anak. Pada anak omeprazole ini aman dan efektif pada terapi esophagitis erosiva dan GERD. Pasien muda umumnya kapasitas metabolismenya meningkat dimana membutuhkan dosis tinggi dari omeprazole per kilogram pada anak diganti ke dosis dewasa.