PERBANDINGAN ANTARA RETINOPATI PADA PENDERITA

DIABETES MELITUS TIPE 2 DENGAN ATAU TANPA

PENYAKIT JANTUNG KORONER SERTA FAKTOR RISIKO

YANG MEMPENGARUHINYA

COMPARISON OF RETINOPATHY INCIDENT ON TYPE 2

DIABETES MELLITUS (DM) PATIENTS WITH OR

WITHOUT CORANARY HEART DISEASE (CHD)AND

INFLUENTIAL RISK FACTORS

ANDI ELIZAR ASRIYANI

KONSENTRASI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU

BIDANG ILMU KESEHATAN MATA

PROGRAM STUDI BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKSSSAR

2012

PERBANDINGAN ANTARA RETINOPATI PADA PENDERITA

DIABETES MELITUS TIPE 2 DENGAN ATAU TANPA

PENYAKIT JANTUNG KORONER SERTA FAKTOR RISIKO

YANG MEMPENGARUHINYA

Tesis

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Mencapai Gelar Magister

Program Studi Biomedik

Disusun dan diajukan oleh

ANDI ELIZAR ASRIYANI

kepada

KONSENTRASI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS TERPADU

BIDANG ILMU KESEHATAN MATA

PROGRAM STUDI BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKSSSAR

2012

I

:

j

TESIS

PERBANDINGAN KEJADIAN RETINOPATI PADA PENDERITA MELITUS TIPE 2

DENGAN ATAU TANPA PENYAKIT JANTUNG KORONER SERTA FAKTOR RISIKO

YANG MEMPENGARUHINYA

Ketua Program Studi Biomedik

b/,Or. Rosdiana Natzir, Ph.D

Ketua

v

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS

Yang bertanda tangan di bawah ini : Nama : Andi Elizar Asriyani

Nomor Induk Mahasiswa : P 1507207074

Program Studi : Biomedik

Menyatakan dengan sebenarnya bahwa tesis yang saya tulis ini

benar-benar merupakan hasil karya saya sendiri, bukan merupakan

pengambilalihan tulisan atau pemikiran orang lain. Apabila di kemudian

hari terbukti atau dapat dibuktikan bahwa tesis ini hasil jiplakan, maka

saya bersedia menerima sanksi atas perbuatan tersebut.

Makassar, Agustus 2012 Yang Menyatakan

Andi Elizar Asriyani

v

PRAKATA

Puji Syukur kita panjatkan ke Hadirat Allah SWT, atas Rahmat dan

Taufik-Nya sehingga semua proses belajar mengajar pada Program Studi

Biomedik Konsentrasi pendidikan dokter spesialis terpadu bidang ilmu

kesehatan mata Program Pascasarjana Unhas sampai dengan penulisan

tesis ini dapat dilalui dengan baik. Upaya Maksimal telah penulis tempuh

dengan sebaik-baiknya untuk menyempurnakan penyelesaian tesis ini,

namun penulis mengharapkan saran dan masukan demi lebih

sempurnanya tesis ini.

Secara khusus dengan hormat ucapan terima kasih penulis kepada

Dr. dr. Habibah S. Muhiddin, Sp.M (K) selaku Ketua Komisi Penasehat

dan dr. Budu, PhD, SpM (K) selaku Anggota Komisi penasehat atas

bimbingan dan arahan yang telah diberikan kepada penulis sejak proses

awal hingga akhir penyusunan tesis ini.

Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada :

1. Rektor Universitas Hasanuddin dan Direktur Program Pascasarjana

Universitas Hasanuddin yang telah memberikan kesempatan kepada

penulis melanjutkan studi pada Program Studi Biomedik Konsentrasi

pendidikan dokter spesialis terpadu bidang ilmu kesehatan mata

Program Pascasarjana Unhas. Dekan Fakultas Kedokteran dan Ketua

Konsentrasi Program Studi Biomedik.

vi

2. Seluruh staf/pengelola yang telah banyak membantu dan membimbing

penulis selama mengikuti pendidikan di Pascasarjana Universitas

Hasanuddin Makassar.

3. Direktur Rumah Sakit Dr. Wahidin Sudirohusodo yang telah

memberikan izin kepada penulis untuk melanjutkan studi serta

melakukan penelitian di lingkungan Rumah Sakit Dr. Wahidin

Sudirohusodo.

4. Rekan-rekan seangkatan pada Program Studi Biomedik Konsentrasi

pendidikan dokter spesialis terpadu bidang ilmu kesehatan mata

Program Pascasarjana Unhas, atas segala kekompakan dan segala

kebersamaannya selama mengikuti pendidikan.

Secara khusus penulis mengucapkaan terima kasih yang tak

terhingga kepada suami tercinta dan anak-anakku tersayang serta

kepada kedua orang tua dan mertua tercinta yang telah banyak membantu

penulis dan selalu memberikan motivasi dan doanya, semoga senantiasa

dalam lindungan dan ridho Allah SWT.

Akhirnya kepada semua pihak yang penulis tidak dapat sebutkan

satu persatu yang telah memberikan bantuan dan dukungannya kepada

penulis sejak awal studi hingga penyelesaiannya, penulis ucapkan terima

kasih.

Makassar, Agustus 2012

Andi Elizar Asriyani

t_

ABSTRAK

ANDY ELIZAR ASRIYANI. Perbandingan Kejadian Retinopati padaPenderita Diabetes Melitus Tipe 2 dengan atau Tanpa Penyakit JantungKorener serta Faktor Risiko yang Memengaruhinya(dibimbing oleh HabibahMuhidin, Budu, Ali Aspar Mappahya)

Penelitian ini bertujuan(1) menentukan kejadian retinopati dan OJKpada penderita diabetes melitus (DM) tipe 2, (2) membandingkan kejadianretinopati berdasarkan keadaan PJK, dan (3) menilai kejadian retinopatiberdasarkan faktor risiko PJK.Penelitian ini menggunakan rancangan cross sectional study. Sampel yangdiambil sebanyak 40 orang kelompok DM tipe 2 tanpa PJK dan 40 orangkelompok DM tipe 2 dengan PJK pada bulan Desember sampai Pebruari.Penarikan sampel dilakukan secara consecutive sampling. Penelitiandilakukan melalui anamnesa dan pemeriksaan oftalmologis yangdikelompokkan tanpa retinopati, nonproliferative, dan proliferative, Datadianalisis dengan uji statistik dengan menggunakan chi square, fisher exact,dan independent t test.

Hasil penelitian menunjukkan terdapat hubungan yang signifikanantara PJK dengan terjadinya retinopati (p<0,001), " Kejadian retinopatisignifikan pada kelompok PJK (82,5o/o) dibandingkan dengan non-PJK(35,0%). Terdapat hubungan yang signifikan antara kolesterol total denganterjadinya retinopati (p<0,001). Kejadian retinopati lebih tinggi padahiped<olesterolemia (63,30lo) dibandingkan kadar kolesterol total normal(35%). Terjadi hubungan yang signifikan dari kadar HbAl c dengan terjadinyaretinopati (p<0,05). Kejadian retinopati signifikan pada penderita HbAlcnyatidak normal (69,8%) dibandingkan dengan yang normal (45,9o/o).

r

*BSTRACT

ANDI ELIZAR ASRIYANI. Companson of Retinopathy lncident an Typ 2Diabetes Mellitus (DM) Patients with or without Corcnary Heart Disease(CHD) and lnfruerrtial Risk Facfors (supervised by Habibah Muhiddin, Buduand Ali Aspar Mappahya).

The research aimed to determine the retinopathy incident and CHDon the type 2 diabetes mellitus patients, to @mpare the retinopathy incidentbased of CHD condition, and to assess the retinopathy incident based onCHD risk factors. The research used a cross-sectional design method.Samples comprised 40 patients of the type 2 DM without CHD group and40 patients of type 2 DM with CHD group from December to February bythe consecutive sampling technique. Anamnestic and ophthalmologicexaminations were conducted, they were grouped into the groups withoutretinopathy, non-ploriferative and ploriferative. The data were analysed byusing a statistic test and Chi-square, Fischer Exact, and lndependent tIesfs.

The research result indicates that there is the significant relationshipbetween CHD and retinopathy incident (p<0.001). The significantretinopathy incident on the CHD group (82.57o) is compared with the non-CHD (35.07o), There is the significant relationship betuveen the totalcholesterol and the retinopathy incident (p<0.001). The retinopathy incidentis higher on the hypercholesterolemia (63.3%) than the normal totalchofesterol content (45%r. There the is significant relationship betweenHbAlc content and the retinopathy incident (p<0.05). The significantretinopathy incident is found on the abnormal HbAlc patients (69.8%)compared wift the normal HbAlc (45.9%).

ix

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .................................................................................... i

HALAMAN PERSETUJUAN ...................................................................... ii

HALAMAN PENGESAHAN ........................................................................ iii

PERNYATAAN KEASLIAN TESIS ............................................................. iv

PRAKATA .................................................................................................. v

ABSTRAK .................................................................................................. vii

ABSTRACT ................................................................................................ viii

DAFTAR ISI ............................................................................................. ix

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah ........................................................... 1

B. Rumusan Masalah .................................................................... 6

C. Tujuan Penelitian ...................................................................... 6

D. Hipotesis ................................................................................... 7

E. Manfaat Penelitian .................................................................... 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Diabetes Melitus ....................................................................... 8

B. Retinopati Diabetik .................................................................... 16

C. Penyakit Jantung Koroner ......................................................... 27

D. Kerangka teori ......................................................................... 35

E. Kerangka Konsep ................................................................... 36

x

BAB III METODE PENELITIAN

A. Desain Penelitian ...................................................................... 37

B. Tempat Penelitian ..................................................................... 37

C. Populasi .................................................................................... 37

D. Sampel dan Cara Pengambilan Sampel .................................. 38

E. Perkiraan Besar Sampel .......................................................... 38

F. Kriteria Pemilihan Sampel Subyek ........................................... 39

G. Metode Pengumpulan Data ..................................................... 39

H. Izin Penelitian ........................................................................... 40

I. Identifikasi Variabel ................................................................... 40

J. Defenisi Operasional ................................................................ 41

K. Cara Kerja ................................................................................ 42

L. Alur Penelitian .......................................................................... 43

M. Pengelolaan dan Analisis Data ................................................ 44

BAB IV HASIL PENELITIAN ................................................................... 45

BAB V PEMBAHASAN ........................................................................... 53

BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan ............................................................................... 66

B. Saran ....................................................................................... 67

DAFTAR PUSTAKA

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit

metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena

kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya. (Gustaviani

R, 2006).

Pada penderita DM dapat terjadi hiperglikemia yang

berkepanjangan karena kurang terkontrolnya glukiosa darah dengan

baik. Adanya gangguan pada metabolisme lemak dan protein, maupun

adanya resistensi insulin dan hipertensi, menyebabkan terjadinya

komplikasi kronik pada pembuluh darah berupa mikroangiopati seperti

: retinopati, nefropati dan neuropati diabetika, maupun makroangiopati

seperti : penyakit jantung koroner dan stroke. (Escandon JC,Cipolla M,

2001)

Penyebab mortalitas dan morbiditas utama pada pasien DM

(baik DM tipe I maupun tipe II) adalah Penyakit Jantung Koroner (PJK)

yang merupakan salah satu komplikasi makrovaskular pada DM.

(Shahab A. 2006) Risiko individu diabetes untuk mengalami PJK

adalah 2-3 kali lebih tinggi dibanding individu tanpa diabetes.

Kombinasi antara diabetes melitus tipe 2 dengan riwayat PJK

sebelumnya menunjukkan pasien mempunyai risiko tinggi mengalami

2

kematian akibat koroner. (Perhimpunan Dokter Spesialis

Kardiovaskular Indonesia,2009)

Disamping makrovaskular sebagai sebagai mekanisme

patogenik primer yang mendasari PJK secara umum, kemungkinan

mikrovaskular juga memiliki peran dalam perkembangan PJK pada

penderita diabetes. (Miettinen H, Haffner SM, et al,1996) Pasien DM

tidak hanya mengalami gangguan pada arteri koroner namun juga

gangguan pada mikrosirkulasi koroner (mikroangiopati) dan berperan

pada perkembangan PJK. Disfungsi endothel yang ditandai dengan

menurunnya sintesis serta bioavaibilitas dari potent vasodilator nitric

oxide, umumnya dijumpai pada pasien DM yang disertai vasculature

coronary yang memicu terjadinya abnormalitas kontrol aliran darah.

Autopsi dan spesimen biopsi dari pasien DM dengan gagal jantung

memperlihatkan sejumlah perubahan morfologis termasuk hipertrophy

miokardial, hypertrophy miosit, deplesi myofibril, fibrosis interstisial,

peningkatan jumlah matriks dan membran basal dalam dinding

arteriolar serta mikroangiopati intramiokardial. (Domanski M, Krause-

Steinrauf H, Deedwania P, et al, 2003.)

Retinopati diabetik merupakan suatu penanda yang spesifik dari

gangguan mikrovaskular pada pasien DM tipe 2. Retinopati diabetik

adalah manifestasi dari perubahan-perubahan proses biokimiawi,

struktur jaringan dan mikrosirkulasi di dalam mata khususnya retina.

(Benson WE, Brown GC, Tasman W, 1986)

3

Perkembangan retinopati diabetik melalui 2 stadium yaitu :

retinopati diabetik non-proliferatif dan retinopati diabetik proliferatif.

Pasien dengan retinopati proliferatif memiliki risiko tinggi terjadinya

serangan jantung, stroke, nefropati diabetik, amputasi dan kematian.

Retinopati diabetik merupakan komplikasi mikrovaskular yang paling

sering terjadi dan paling spesifik pada penderita diabetes serta

penyebab kebutaan pada usia produktif pada penduduk di seluruh

dunia. ( Wilardjo, 1993)

Pada dua dekade yang lalu, Frimingham Heart and Eye Study

menyatakan bahwa gejala klinis retinopati dapat memberikan

gambaran proses mikroangiopati secara menyeluruh yang

mempengaruhi miokardium pada penderita DM. Hipotesis ini didasari

oleh penelitian sebelumnya berdasarkan pemeriksaan oftalmoskopi,

dimana retinopati berhubungan dengan perubahan T-wave pada

elektrokardiogram, derajat keparahan coronary artery stenosis pada

angiografi, histologi penyakit mikrovaskular pada miokardium serta

insidens penyakit jantung koroner. Dalam beberapa tahun terakhir ini,

dengan penggunaan standardisasi pengelompokan gejala retinopati

berdasarkan fotografi retina, maka penelitian menjadi lebih berkualitas

dalam menentukan hubungan retinopati dengan penyakit

kardiovaskular, sehingga pemeriksaan retina berperan dalam

meningkatkan prediksi resiko terjadinya penyakit kardiovaskular pada

penderita diabetes. (Hammes H, Porta M, 2010)

4

Gejala klinis retinopati diabetik tidak hanya berhubungan

dengan peningkatan risiko penyakit pada arteri koroner namun juga

komplikasi mayor berupa congestive heart failure. Penelitian yang

dilakukan oleh ARIC memperlihatkan bahwa dengan ditemukannya

gejala klinis retinopati diabetik berhubungan dengan peningkatan

resiko terjadinya PJK (serta infark miokardial) hingga dua kali lipat,

resiko PJK yang fatal tiga kali lipat, serta gagal jantung empat kali lipat,

dimana durasi diabetes, kontrol glukosa darah, merokok, profil lipid

dan faktor-faktor resiko lainnya adalah faktor yang independen.

Hubungan antara retinopati dan penyakit jantung sangat

didukung oleh penelitian observasi yang menilai hubungan antara

retinopati diabetik dan subclinical coronary micro- dan macrovascular

pathology. Pada penelitian patologi dan radiologi memperlihatkan

bahwa pasien dengan retinopati lebih sering mengalami abnormalitas

arteri miokardial, coronary perfusion defects, rendahnya aliran balik

koroner, dan rendahnya lower coronary collateral score jika

dibandingkan pada pasien tanpa retinopati. Gejala klinis retinopati juga

berhubungan dengan tingginya derajat kalsifikasi arteri koroner dan

lebih beratnya stenosis arteri koroner pada angiogram, yang

merupakan dua penanda kelainan subklinikal aterosklerotik koroner.

(Hammes H, Porta M, 2010)

Terdapat peningkatan kejadian komplikasi diabetes baik

mikroangiopati maupun makroangiopati dengan patomekanisme yang

5

bersamaan. Hal ini mungkin dapat menjelaskan mengapa

mikroangiopati berhubungan dengan makroangiopati serta mortalitas.

Sebagai contoh, mikroalbuminuria sangat berpengaruh dan

berhubungan secara independen dengan perkembangan penyakit

jantung serta mortalitas pada pasien DM tipe 2. Sehingga, retinopati

juga berhubungan dengan resiko penyakit jantung dan mortalitas,

utamanya pada pasien DM tipe 2. (Klein R, Klein BEK, et al,1999)

Dari beberapa penelitian dikatakan retinopati diabetik stadium

lanjut berhubungan dengan faktor risiko penyakit kardiovaskuler.

Pasien dengan retinopati diabetik stadium proliferatif mengalami

peningkatan risiko terjadinya serangan jantung, gangguan pembuluh

darah otak (stroke), nefropati dan kematian. (Wilardjo, 1993)

Pasien DM dapat digolongkan menjadi dua kelompok yaitu

Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) atau DM tipe 1 dan Non

Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM) atau DM tipe 2. Kedua

kelompok ini dapat mengalami komplikasi retinopati diabetik walaupun

waktu timbulnya berbeda. Pada DM tipe 1 disebabkan tidak adanya

produksi insulin sedangkan pada DM tipe 2 disebabkan oleh resistensi

insulin. Pada DM tipe 2, retinopati dapat dijumpai pada saat pertama

kali didiagnosis. Umumnya perkembangan retinopati diabetik

ditemukan setelah 5 tahun menderita DM. (Benson WE, Brown GC,

Tasman W, 1986)

6

Pada penelitian ini dipilih sampel dengan DM tipe 2 karena

prevalensinya lebih banyak DM tipe 2 dan adanya perbedaan klinik,

etiologi serta patologinya.

Semakin lama seseorang menderita DM tipe 2 maka semakin

besar kemungkinannya untuk mengalami komplikasi vaskular berupa

angiopati, baik mikroangiopati dalam hal ini retinopati yang bersamaan

dengan terjadinya makroangiopati berupa penyakit jantung koroner.

Sehingga perlu untuk dikaji lebih lanjut adanya hubungan retinopati

dengan penyakit jantung koroner pada penderita DM tipe 2.

B. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah yang dikemukakan, maka

rumusan masalah yang muncul adakah hubungan antara kejadian

retinopati diabetik dengan kejadian penyakit jantung koroner (PJK)

pada penderita DM tipe 2?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum

Mengetahui hubungan antara kejadian retinopati diabetik dengan

penyakit jantung koroner (PJK) pada penderita DM tipe 2.

2. Tujuan khusus

a. Menentukan kejadian retinopati dan PJK pada penderita DM

tipe 2.

7

b. Membandingkan kejadian retinopati diabetik berdasarkan

keadaan PJK.

c. Menilai kejadian retinopati diabetik berdasarkan faktor risiko

PJK.

D. Hipotesis

Pasien DM tipe 2 dengan retinopati diabetik memiliki risiko lebih

besar untuk menderita penyakit jantung koroner.

E. Manfaat Penelitian

1. Mengetahui secara dini petunjuk adanya indikasi penyakit jantung

koroner pada penderita DM tipe 2 melalui pemeriksaan retina

sehingga retinopati diabetik dapat dijadikan sebagai penanda awal

akan kelainan vaskuler pada penderita DM tipe 2.

2. Hasil penelitian diharapkan dapat dijadikan landasan untuk

penelitian selanjutnya dalam menilai hubungan antara retinopati

diabetik dengan kejadian penyakit sistemik lainnya.

8

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Diabetes Melitus

1. Pendahuluan

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit

metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena

kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.

Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan

kerusakan jangka panjang, disfungsi atau kegagalan beberapa

organ tubuh terutama mata, saraf, jantung dan pembuluh darah.

(Gustaviani R, 2006)

Dari berbagai penelitian epidemiologis sudah jelas terbukti

bahwa insidensi diabetes melitus (DM) meningkat menyeluruh di

semua tempat di bumi kita ini. Peningkatan insidensi diabetes

melitus yang eksponensial ini tentu akan diikuti oleh meningkatnya

kemungkinan terjadinya komplikasi kronik diabetes melitus.

(Waspadji S, 2006)

Diabetes memberikan pengaruh terhadap terjadinya

komplikasi kronik melalui adanya perubahan sistem vaskular. Pada

penyandang diabetes melitus terjadi berbagai macam perubahan

biologis vaskular dan perubahan-perubahan tersebut meningkatkan

kemungkinan terjadinya komplikasi kronik diabetes melitus. Adanya

9

pertumbuhan sel dan juga kematian sel yang tidak normal

merupakan dasar terjadinya komplikasi kronik diabetes melitus.

Kelainan dasar tersebut sudah dibuktikan terjadi pada penderita

diabetes melitus maupun juga pada binatang percobaan.

Perubahan dasar atau disfungsi tersebut terutama terjadi pada

endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah maupun

sel mesangial ginjal, semuanya menyebabkan perubahan pada

pertumbuhan dan kesintasan sel, yang kemudian pada gilirannya

akan menyebabkan terjadinya komplikasi vaskular diabetes.

(Waspadji S, 2006)

2. Angiopati Diabetik

Jika dibiarkan tidak dikelola dengan baik, diabetes melitus

akan menyebabkan terjadinya komplikasi kronik, baik

mikroangiopati maupun makroangiopati. (Waspadji S, 2006)

Banyak pendapat mengenai pengertian tentang makro dan

mikroangiopati, arteriosklerosis. Untuk praktisnya, Tjokroprawiro A,

menyimpulkan klasifikasi angiopati diabetik sebagai berikut :

a. Mikroangiopati Diabetik ( Mi-DM) yaitu : angiopati yang terjadi

pada kapiler dan arteriol. Proses adhesi dan agregasi trombosit

yang kemudian terbentuk mikrotrombus merupakan basis

kimiawi utama. Disfungsi endotel dan thrombosis merupakan

penyebab utamanya.

10

b. Makroangiopati Diabetik (Ma-DM) yaitu : arteriosklerosis

diabetik yaitu penebalan dan hilangnya elastisitas dinding arteri.

c. Aterosklerosis Diabetik yaitu : arteriosklerosis dimana terjadi

deposit plak yang kekuningan (ateroma) yang berisi kolesterol,

material lipid dalam intima media arteri besar dan sedang.

d. Mӧnckeberg’s Arteriosclerosis yaitu : arteriosklerosis medial

dengan deposit kalsium yang ekstensif di dalam tunika media

arteri (monckeberg’s calcification).

e. Arteriosklerosis yaitu : proses sklerosis yang terjadi pada

arteriol.

3. Patogenesis

Patogenesis terjadinya kelainan vaskular pada diabetes

melitus meliputi terjadinya imbalans metabolik maupun hormonal.

Pertumbuhan sel otot polos pembuluh darah maupun sel mesangial

keduanya distimulasi oleh sitokin. Kedua macam sel tersebut juga

berespon terhadap berbagai substansi vasoaktif dalam darah,

terutama angiotensin II. Di pihak lain adanya hiperinsulinemia

seperti yang tampak pada DM tipe 2 ataupun juga pemberian

insulin eksogen ternyata akan memberikan stimulus mitogenik yang

akan menambah perubahan yang terjadi akibat pengaruh

angiotensin pada sel otot polos pembuluh darah maupun pada sel

mesangial. Jelas baik faktor hormonal maupun faktor metabolik

11

berperan dalam pathogenesis terjadinya kelainan vaskuler

diabetes.(Waspadji S,2006)

Jaringan kardiovaskular, demikian juga jaringan lain yang

rentan terhadap terjadinya komplikasi kronik diabetes (jaringan

saraf, sel endotel pembuluh darah, sel retina serta lensa)

mempunyai kemampuan untuk memasukkan glukosa dari

lingkungan sekitar ke dalam sel tanpa harus memerlukan insulin

(insulin independent), agar dengan demikian jaringan yang sangat

penting tersebut akan diyakinkan mendapat cukup pasokan

glukosa sebelum glukosa tersebut dipakai untuk energi di otot

maupun untuk kemudian disimpan sebagai cadangan lemak. Tetapi

pada keadaan hiperglikemia kronik, tidak cukup terjadi down

regulation dari sistem non-insulin dependent ini, sehingga sel akan

kebanjiran masuknya glukosa, suatu keadaan yang disebut sebagai

hiperglisolia. (Waspadji S,2006)

Hiperglisolia kronik akan mengubah homeostasis biokimiawi

sel tersebut yang kemudian berpotensi untuk terjadinya perubahan

dasar terbentuknya komplikasi kronik diabetes, yang meliputi

beberapa jalur biokimiawi seperti jalur reduktase aldosa, jalur stress

oksidatif sitiplasmik, jalur pleiotropik, protein kinase C dan

terbentuknya spesies glikosilasi lanjut intraselular. (Waspadji

S,2006)

12

Dzau pada tahun 1990 dan kemudian Deanfield menyatakan

bahwa disfungsi endotel merupakan kejadian awal aterogenesis.

Sebagian besar faktor-faktor tersebut mempunyai pengaruh besar

pada fungsi endotel, sehingga dapatlah dilihat bahwa

makroangiopati DM maupun mikroangiopati DM mudah terjadi

apabila sudah terjadi disfungsi endotel. (Tjokroprawiro A, 1996)

4. Gangguan Faal Endotel pada DM

Endotel yang utuh akan resisten terhadap penempelan

trombosit padanya dan akan menghindarkan timbulnya adhesi dan

agregasi trombosit; adanya lesi endotel akan mempermudah

timbulnya proses tersebut dan juga kebocoran. Endotel memiliki

enzim aldose reduktase yang merubah glukosa menjadi sorbitol

sehingga terbentuklah fruktosa. Kedua bahan ini bersifat menyerap

air sehingga endotel membengkak dan akan merusak endotel

melalui proses biokimiawi antara lain kebocoran dan agregasi

trombosit. Hiperkolesterolemia, hipertensi, kompleks imun,

epinefrin, virus, bakteri, nikotin homosistein juga dapat merusak

endotel. Gangguan faal endotel ini akan mempermudah timbulnya

makroangiopati dan mikroangiopati.

5. Gangguan Faal Trombosit pada DM

Gangguan faal trombosit ini memegang peran sangat

penting pada proses terjadinya mikroangiopati. Trombosit DM

mempunyai sifat antara lain :

13

a. Mudah mengalami adhesi (kerjasama dengan F VIII R : WF dari

endotel dan glikoprotein I dari trombosit) mudah pula terjadi

agregasi (dibantu oleh glikoprotein II dan III, tromboksan)

agregasi trombosit, fibrinogen dan thrombin mempermudah

terbentuknya mikrotrombus.

b. Umur trombosit DM lebih pendek dan keluarlah bahan-bahan

yang memudahkan koagulasi dan keluar pula growth factor

yang merangsang proliferasi sel otot polos pembuluh darah

(salah satu mekanisme terbentuknya mikroangiopati).

Beberapa kejadian pada trombosit yang memudahkan

timbulnya mikroangiopati dan makroangiopati adalah :

a. Produksi glikoprotein (GP) I didalam trombonist DM

bekerjasama dengan F VIII R : WF dari endotel merangsang

terjadinya adhesi; dan ADP dari trombosit, dan fibrinogen dari

plasma.

b. Meningkatnya proses axis arachidonic – PGG – thromboxan

pathway di trombosit DM akan menaikkan kadar PGG2 (TXA2)

yang keduanya adalah proagregant.

c. Kadar GSH (glutation) trombosit pada DM menurun, sedangkan

GSH ini penting untuk menghambat terbentuknya TXA2 dari

arachidonic acid.

d. Kadar c-AMP trombosit DM juga menurun sehingga trombosit

mudah pecah atau rusak.

14

e. Apabila trombosit rusak, maka keluarlah PF3, PF4, CPFA, CICA

dan serotonin. Bahan-bahan ini merangsang proses koagulasi

darah, selain itu akan keluar pula growth factor yang memacu

proliferasi otot polos pembuluh darah. Beta thromboglobulin

(BTG) merupakan protein spesifik hasil pemecahan trombosit

(indeks adanya agregasi trombosit) dan dapat merupakan

indikator adanya makroangiopati dan mikroangiopati yang

lanjut.

6. Struktur Membran Basalis pada DM

Beberapa kelainan MB yang dapat mengganggu faalnya antara lain

:

a. Meningkatnya deposit kolagen tipe I,II dan IV di MB.

b. Meningkatnya kadar glikoprotein di MB.

c. Turunnya kadar sistin di MB sehingga memudahkan kebocoran.

d. Turunnya kadar GAG (glucosaminoglycans) di MB, bahan ini

penting untuk mengatur metabolisme lipoprotein, karena

kadarnya menurun maka akan mudah timbul pengendapan

lipoprotein di jaringan.

Penebalan MB dengan kualitas rendah (akibat banyak

endapan glikoprotein) akan memudahkan kebocoran. Tergantung

pada status regulasi DM, MB pasien DM mempunyai

kecenderungan menebal, endotel tidak intak lagi, sehingga faal

15

kapiler terganggu, timbullah kebocoran, dan keluarlah protein dan

butir-butir darah.

7. Faktor-Faktor Agregasi dan Koagulasi pada DM

Faktor VIII : C (procoagulant factor VII), F VIIIr : AG dan V

VIII R : WR (factor VIII related Willebrand Factor) pada DM

meningkat. F-VIII ini memegang peran penting dalam proses

adhesi dan agregasi trombosit yang akhirnya akan terbentuk

mikrotrombus.

AT III penting untuk menghambat faktor Xa dan dengan

demikian menghambat pembentukan trombin. Karena pada DM

kadar fibrinogen juga meningkat, thrombin meningkat dan

pembentukan plasmin menurun, maka pada DM kadar faktor VIII

meningkat, sekresi activator oleh endotel menururn, terutama pada

nefropati diabetik kadar AT III (Antitrombin III) menurun, sehingga

pembentukan fibrin dan agregasi trombosit meningkat dan

pembentukan mikrotrombus bertambah cepat.

8. Sel-sel Otot Polos di Bawah Membran Basalis (MB) pada DM

Kerusakan endotel akan menyebabkan kebocoran dengan

akibat deposit lemak, proliferasi sel otot dibawah MB atas

rangsangan dari insulin, growth hormone, dan growth factor yang

dikeluarkan oleh trombosit yang rusak.

16

B. Retinopati Diabetik

1. Pendahuluan

Retinopati diabetik adalah kelainan retina, sebagai

komplikasi dari diabetes melitus. Kelainan retina yang timbul dapat

dideteksi dengan pemeriksaan sederhana, menggunakan

oftalmoskop maupun dengan pemeriksaan yang lebih canggih,

yaitu Fundus Fluorescein Angiography (FFA). Dimana dengan

pemeriksaan FFA retinopati diabetik dapat diketahui dengan lebih

tegas dan lebih dini. (Constable I. J, 1997)

Insidens retinopati diabetik dari beberapa laporan

didapatkan angka yang sangat bervariasi. Insidens retinopati

diabetik terus bertambah dari tahun ke tahun akibat semakin

bertambahnya umur harapan hidup penderita diabetes melitus

dimana hal ini dipengaruhi oleh beberapa faktor terutama ; lama

menderita DM, umur waktu menderita DM, dan terkontrol tidaknya

DM. (constable I J, 1997,Flynn et al, 2002)

2. Patofisiologi Retinopati Diabetik

Akibat hiperglikemi persisten, pada DM dapat timbul

berbagai gangguan di berbagai organ seperti mata

(katarak,retinopati), ginjal (nefropati), susunan saraf (neuropati) dan

pembuluh darah (aterosklerosis, penyakit jantung koroner). Pada

dasarnya kerusakan di berbagai organ ini mempunyai mekanisme

umum yang sama. (Flynn et al, 2002)

17

Perubahan pada pembuluh darah kapiler merupakan

kelainan yang paling awal dan khas dari retinopati diabetik.

Perubahan itu dapat terjadi pada membrane basalis, sel perisit dan

sel endotel dinding pembuluh darah kapiler retina, yaitu penebalan

membran basalis, hilangnya sel perisit dan kerusakan sel endotel

dinding pembuluh darah kapiler retina, menyebabkan sumbatan

pada kapiler tersebut. (Constable I J,1997, Flynn et al, 2002)

Secara histologis, tahap awal retinopati diabetik ditandai

dengan adanya mikroaneurisma pada kapiler, hilangnya sel perisit

dan aseluler pada kapiler. Oklusi kapiler terjadi pada pasien

diabetes tanpa gejala klinis yang bermakna. Semakin lama kapiler

ini mengalami oklusi, area lokal pada retina ini mengalami

kekurangan oksigen dan nutrisi yang memicu terbentuknya growth

factor misalnya vascular endothelial growth factor (VEGF),

penyebab utama terbentuknya neovaskularisasi retina. (Hammes

H,Porta M,2010)

Selain perubahan-perubahan yang terjadi pada dinding

pembuluh darah, juga terjadi perubahan pada aliran dan komposisi

darah, dimana viskositas darah meningkat dan mudah

menggumpal. Keadaan tersebut menyebabkan terjadinya oklusi

vaskuler sehingga pembuluh darah nampak melebar, berkelok dan

dijumpai perdarahan perivaskuler. Oklusi vaskuler menimbulkan

area non perfusi yang menyebabkan iskemik pada makula

18

sedangkan perubahan permeabilitas vaskuler menyebabkan

edema pada makula yang kemudian diikuti pembentukan pembuluh

darah baru. (constable I J,1997, Flynn et al, 2002)

Diabetes menyebabkan kelainan mikrovaskuler yang sama

pada pembuluh darah retina, glomeruli dan vasa vasorum pada

ginjal. Pada tahap awal diabetes, hiperglikemia kronik

menyebabkan terhambatnya aliran darah serta meningkatnya

permeabilitas pembuluh darah. Hal ini ditandai dengan menurunnya

aktivitas vasodilator seperti nitric oxide serta terjadinya peningkatan

aktivitas vasokonstriktor seperti angiotensin II dan endothelin-1

dengan dengan dilepaskannya VEGF. Kerusakan matriks

ekstraseluler baik secara kualitatif maupun kuantitatif, berperan

dalam peningkatan permeabilitas vaskuler secara irreversibel.

Kehilangan sel mikrovaskuler akibat programmed cell death,

produksi protein matriks ekstraseluler yang berlebihan dan deposisi

dari protein periodic acid – Schiff – positive yang dipicu oleh growth

factors seperti TGF-β, yang kesemuanya menyebabkan oklusi

kapiler yang progresif. Hiperglikemia menyebabkan penurunan

produksi endothelial dan neuronal cell trophic sehingga terjadilah

edema, iskemia, dan hipoksia yang memicu terjadinya

neovaskularisasi. (Brownlee M, 2001)

19

Saat ini, dikenal ada 4 hipotesis mekanisme dari

hiperglikemia yang menginduksi kerusakan mikrovaskuler,

diantaranya (Bhaushar A R, Emerson G,et al,2010) :

1. Peningkatan polyol pathway

2. Advanced glycation end products (AGEs)

3. Aktivasi dari protein kinase C (PKC)

4. Peningkatan hexosamine pathway

Pada gambar dibawah ini memperlihatkan mekanisme

produksi superokside dalam mitokondria yang mengaktivasi

keempat jalur biokimia dan menyebabkan terjadinya retinopati

diabetik. Dalam keadaan hiperglikemia, produksi superoxide (02)

akan menghambat GAPDH (glyceraldehyde-3-aldehyde

dehydrogenase) sehingga terjadi akumulasi metabolit-metabolit.

Terdapat 4 jalur metabolik alternatif dan setiap jalurnya akan

menyebabkan kerusakan vaskuler serta jaringan

interstisial.(Bhaushar A R, Emerson G,et al,2010)

20

Gambar 1: Skema empat jalur bikomia yang menyebabkan diabetik retinopati (Bhaushar A R, Emerson G,et al,2010)

Poliol pathway merupakan jalur metabolisme dengan dua

langkah yang akan merubah glukosa menjadi sorbitol lalu

dikonversi menjadi fruktosa. Poliol pathway terdiri atas dua enzim

soluble sitoplasmik. Enzim yang pertama, Renin Angiotensin

(aldose reduktase) dapat mengkonversi glukosa intraseluler dan

NADPH menjadi sorbitol dan NADP, enzim yang kedua sorbitol

dehidrogense, dapat mengubah sorbitol dan NAD+ menjadi

fruktosa dan NADH. Beberapa gambaran klinis dan sejumlah data

mengimplikasikan poliol pathway sebagai kontributor penting dalam

retinopati diabetik serta komplikasi lain dalam diabetes. (Bhaushar

A R, Emerson G,et al,2010)

21

Kapiler retina merupakan target utama untuk AGE toksisitas

melalui beberapa cara. AGE dapat menyebabkan efek toksik pada

perisit retina dengan cara merangsang jalur apoptosis melalui

peningkatan stress oksidatif dan deplesi aktivitas superoxide

dismutase (SOD). Adanya peningkatan stress oksidatif memberikan

kontribusi pada kehilangan perisit kapiler retina. (Bhaushar A R,

Emerson G,et al,2010)

Pada jalur Protein Kinase C, hiperglikemia dapat

meningkatkan aktivitas jalur ini baik secara langsung maupun tidak

langsung melalui produk oksidan dan glikasi. Efek yang ditimbulkan

pada pembuluh darah antara lain ialah perubahan pada aliran

pembuluh darah retina, penebalan pada membrane basalis dan

matriks ekstraselular, peningkatan permeabilitas vaskuler dan

angiogenesis. Keadaan hiperglikemia juga dapat mengaktifkan PKC

isoforms secara tidak langsung melalui ligasi oleh reseptor AGE

dan melalui peningkatan aktivitas poliol pathway. Aktivasi PKC-b

isoform memediasi abnormalitas aliran darah pada retina dan ginjal

dengan cara menghambat produksi nitric oxide dan meningkatkan

aktivitas endothelin-1. Hiperglikemi juga menyebabkan ekspresi

VEGF pada sel-sel otot polos. (Bhaushar A R, Emerson G,et

al,2010)

22

3. Klasifikasi Retinopati Diabetik

Retinopati diabetik diklasifikasikan ke dalam stadium awal

yaitu nonprliverative diabetic retinopathy (NPDR) dan stadium

akhir yaitu proliferative diabetic retinopathy (PDR). Stadium akhir ini

merupakan manifestasi dari iskemia yang mencetuskan terjadinya

neovaskularisasi akibat diabetes. Progresifitas dari stadium

menengah menuju ke stadium akhir dapat diperkirakan dari

gambaran yang tampak. Waktu yang dibutuhkan juga bervariasi

pada setiap pasien. NPDR juga dikenal sebagai background

diabetic retinopathy dibagi lagi menjadi mild, moderate, severe dan

very severe. PDR dibagi menjadi early, high risk, atau advanced.

(Chew EY,Ferris FL ,2001)

Non Proliferative Diabetic Retinopathy (NPDR).

Perubahan mikrovaskuler retina yang terjadi pada stadium ini

terbatas pada retina dan tidak berada pada Membrana Limitan

Interna (MLI). Gejala klinis yang ditemukan berupa

mikroaneurisma, perdarahan blot dot, edema retina, hard eksudat,

vena retina melebar dan berkelok-kelok, intraretinal microvascular

abnormalities (IRMA), infark pada lapisan serat saraf (cotton wool

spot), abnormalitas dari arteriolar, serta area kapiler non perfusi.

NPDR dapat mempengaruhi visus melalui 2 mekanisme :

23

1. Penyempitan kapiler intraretina menyebabkan iskemia pada

makula.

2. Meningkatnya permeabilitas vaskuler retina menyebabkan

edema makula.

Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR)

Merupakan proliferasi fibrovaskuler ekstraretina yang berada

dibawah membrana limitan interna (MLI), terdapat beberapa

tingkatan perkembangan PDR. Pembuluh darah baru yang terjadi

pada PDR terdiri atas 3 tingkatan :

1. Pembuluh darah yang utuh dengan jaringan ikat yang minimal.

2.Pembuluh darah baru yang lebih meningkat ukuran dan

eksistensinya, serta jaringan ikat yang lebih banyak.

3. Pembuluh darah baru ini mengalami regresi, meninggalkan sisa

proliferasi fibrovaskuler di sepanjang hyaloid posterior.

Pada stadium severe NPDR, sesuai dengan percobaan yang

dilakukan oleh ETDRS, dikategorikan berdasarkan rumus 4:2:1

yaitu apabila ditemukan salah satu dari tanda-tanda dibawah ini :

1. Perdarahan intraretina yang menyeluruh dan mikroaneurisma

ditemukan pada 4 kuadran.

24

2. Adanya pelebaran pembuluh darah vena di 2 kuadran.

3. Intraretinal microvascular abnormalities (IRMA) pada 1 kuadran.

Para peneliti di ETDRS mengembangkan rumus 4:2:1 ini

bertujuan untuk memudahkan praktisi klinis dalam mengidentifikasi

pasien dengan resiko tinggi mengalami PDR. ETDRS menemukan

bahwa severe NPDR memiliki 15% kemungkinan mengalami

progresifitas menjadi high risk PDR dalam 1 tahun. very severe

NPDR, apabila ditemukan 2 dari tanda-tanda tersebut diatas,

memiliki kesempatan 45% untuk mengalami progresifitas menjadi

PDR dalam 1 tahun.

Secara oftalmoskopik, tanda pertama yang dapat dikenali yaitu

mikroaneurisma. Mikroaneusirma adalah penonjolan dinding kapiler

berbentuk gelembung disebabkan oleh kelemahan dinding kapiler

sebagai akibat dari hilangnya perisit. Pada pemeriksaan

oftalmoskopik, mikroaneurisma yang masih baru tampaksebagai

titik-titik kecil yang berwarna merah. Mikroaneurisma yang matur

berwarna kekuningan karena proliferasi sel endotel dan penebalan

membrane basalis sehingga lumennya menyempit dan akhirnya

tertutup oleh fibrin.Jika kebocoran kapiler semakin berat, maka

terjadi perfusi plasma kedalam retina, terutama pada lapisan

pleksiform eksterna. (Wilkinson CP,Ferris FL 3rd,Klein RL,et al

2003)

25

Pengendapan dan reabsorbsi eksudat lipid merupakan proses yang

dinamis. Eksudat diamakan oleh makrofag, membutuhkan waktu

berbulan-bulan bahkan sampai bertahun-tahun. Meskipun eksudat

lipid pada makula dapat diserap, namun biasanya visus tetap jelek

oleh karena adanya kerusakan yang menetap pada epitel pigmen

retina dan sensorik retina.Bila dinding kapiler dan mikroaneurisma

menjadi lemah, maka dapat terjadi robekan sehingga menimbulkan

perdarahan-perdarahan intraretina.Perdarahan pada lapisan

profunda biasanya berbentuk titik-titik (pinpoint dots) atau bercak-

bercak (blots), karena mengisi ruangan-ruangan diantara serta

saraf yang berjalan tegak lurus terhadap permukaan retina.

Perdarahan pada lapisan-lapisan superficial biasanya berbentuk

nyala api (flame), goresan (streak), atau pecahan (splinter) karena

mengisi ruangan-ruangan diantara susunan serat saraf yang

berjalan sejajar dengan permukaan retina.Suatu tanda penting

adanya hipoksia retina adalah timbulnya infark lapisan serat saraf

yang disebabkan oleh oklusi arteriole-arteriole prekapiler.

(Wilkinson CP,Ferris FL 3rd,Klein RL,et al 2003)

Hiperglikemia menyebabkan meningkatnya viskositas darah yang

kemudian secara mekanis menyebabkan dilatasi vena.

Hiperglikemia juga menyebabkan aliran darah menjadi lambat, hal

ini akan memperberat kondisi vena tersebut, vena menjadi dilatasi

dan berkelok-kelok.Suatu kelainan yang unik pada vena ialah

26

kaliber vena menjadi tidak teratur sehingga memberikan gambaran

seperti merjan (Beading) atau rangkaian sosis (sausaging).

Penyebab kelainan belum jelas, mungkin karena aliran darah yang

berubah-ubah atau oleh karena perbedaan kemampuan

berkontraksi dari otot-otot halus vena akibat kekecauan metabolik.

Ada beberapa kelainan vena yang lain yaitu : Venous loop,

intraretinal microvascular abnormaliites (IRMA), meluasnya area-

area non perfusi kapiler / iskemik retina.Venous loop adalah suatu

pembuluh darah yang mengalami by-pass pada vena yang

obstruksi. IRMA adalah dilatasi dan sering telangiektasis kapiler-

kapiler yang bekerja sebagai shunts antara arteriole dan venule

menembus area-area non perfusi. (Wilkinson CP,Ferris FL 3rd,Klein

RL,et al 2003)

Pada stadium PPDR area iskemik retina semakin luas sehingga

kadang-kadang dapat terlihat secara oftalmoskopik berupa area-

area yang avaskuler, lebih tipis dan dan lebih suram dibandingkan

retina normal disekililingnya. Oleh karena tidak ada sirkulasi darah,

maka tidak didapatkan mikroaneurisma maupun hard exudates

pada area-area ini. Tanda lain dari iskemik retina adalah

terdapatnya sheating pada pembuluh-pembuluh darah besar.

(Wilkinson CP,Ferris FL 3rd,Klein RL,et al 2003)

27

C. Penyakit Jantung Koroner

1. Pendahuluan

Diabetes dan penyakit kardiovaskuler sering diumpamakan

seperti dua sisi mata koin. Diabetes dianggap equivalent dengan

penyakit jantung koroner, demikian pula sebaliknya banyak pasien

dengan penyakit jantung koroner sudah mempunyai diabetes atau

kondisi pre-diabetes. (Perhimpunan Dokter Spesialis

Kardiovaskular Indonesia, 2009)

Penyebab kematian yang utama bagi orang dewasa di

Eropa dengan diabetes ialah penyakit jantung koroner. Resiko

individu diabetes untuk mengalami penyakit jantung koroner adalah

2 – 3 kali lebih tinggi dibanding individu tanpa diabetes. Kombinasi

antara diabetes melitus tipe II dan riwayat penyakit jantung koroner

sebelumnya menunjukkan pasien ini mempunyai resiko tinggi

mengalami kematian akibat koroner. (Perhimpunan Dokter

Spesialis Kardiovaskular Indonesia, 2009)

Penyakit jantung koroner yang merupakan penyulit

makrovaskuler pada diabetes melitus ini bermanifestasi sebagai

aterosklerosis dini yang dapat mengenai organ – organ vital seperti

jantung dan otak. (Shahab A,2006)

28

2. Patofisiologi

Dasar terjadinya peningkatan resiko penyakit jantung

koroner pada pasien DM belum diketahui secara pasti. Dari hasil

penelitian didapatkan kenyataan bahwa 1). Angka kejadian

aterosklerosis lebih tinggi pada pasien DM dibandingkan populasi

non DM ; 2). Pasien DM mempunyai resiko tinggi untuk mengalami

thrombosis, penurunan fibrinolisis dan peningkatan respon

inflamasi; 3). Pada pasien DM terjadi glikosilasi protein yang akan

mempengaruhi integritas dinding pembuluh darah. (Shahab

A,2006)

Beberapa mekanisme yang diduga terlibat dalam

patomekanisme angiopati pada DM terangkum dalam tabel

dibawah ini, seperti dikutip dari buku Brunwald’s Heart Disease, 9th

edition, modifikasi dari Orasanu G, Plutzky J:2009.

29

Tabel 1. Mekanisme yang terjadi pada kelaianan vaskuler diabetik ( Orasanu G, Plutzky J: 2009)

Endothel

↑ aktivitasNF-κβ ↓ produksi Nitric oxide ↓ bioavailabilitas Prostacyclin ↑ aktivitas Endothelin 1 ↑aktivitas Angiotensin II ↑ aktivitas Cyclooxygenase 2 ↑ aktivitas Thromboxane A2 ↑ Reactive oxygen species ↑ produk Lipid peroxidation ↓ ralaksasi Endothelium-dependent ↑ ekspresi RAGE

Sel sel otot polos vaskuler dan matrix vaskuler

↑ Proliferasi dan migrasi ke intima ↑ Increased matrix degradation Menghambat komponen matrix

Inflamasi

↑ IL-1β, IL-6, CD36, MCP-1 ↑ ICAMs, VCAMs, dan selectins ↑ aktivitas protein kinase C ↑ interaksi AGEs and AGE/RAGE

Haffner dan kawan kawan membuktikan bahwa

aterosklerosis pada pasien DM mulai terjadi sebelum timbul onset

30

klinis DM. Studi epidemiologi juga menunjukkan terjadinya

peningkatan resiko payah jantung pada pasien DM dibandingkan

populasi non DM, yang ternyata disebabkan karena kontrol

glukosa darah yang buruk dalam waktu yang lama. Disamping itu

berbagai faktor turut pula memperberat resiko terjadinya payah

jantung dan stroke pada pasien DM, antara lain hipertensi,

resistensi insulin, hiperinsulinemia, hiperaliminemia, dislipidemia,

dan gangguan sistem koagulasi serta hiperhomosisteinemia.

(Shahab A,2006)

Aterosklerosis adalah suatu proses dimana terjadi

penimbunan lemak dan matriks tunika intima, yang diikuti oleh

pembentukan jaringan ikat pada dinding pembuluh arteri. (Kabo P,

2010)

Endothelium merupakan sel yang melapisi permukaan

bagian dalam dari lumen pembuluh darah. Sel tersebut juga

merupakan komponen yang membentuk pembuluh paling kecil

yang disebut kapiler. Endotel merupakan organ yang sangat

penting karena lapisan sel ini secara metabolik bersifat aktif dan

memiliki peran sangat penting dalam homeostasis kardiovaskuler.

Sel endotel menghasilkan vasodilator seperti nitric oxide (NO) dan

prostaglandin (PGI), sebaliknya juga menghasilkan vasokonstriktor

seperti endotelin-1 (ET-1) dan tromboksan (TXA2). Sel endotel

menghasilkan faktor trombogenik seperti cytokine pro-

31

thrombogenik, tissue factor, trombospondin, fibronectin, platelet

activator dan von Willebrand factor (vWf), sebaliknya juga

menghasilkan antitrombogenik seperti trombomodulin, heparin,

tissue plasminogen activator (tPA), prostasiklin dan urokinase.

Selain itu sel endotel juga memiliki kemampuan untuk

membersihkan darah dari berbagai hasil metabolism yang

merugikan tubuh. Aterosklerosis terjadi karena ada

ketidakseimbangan homeostasis endotel yang dipicu multifaktor

dan saling berkaitan satu sama lain. (Kabo P, 2010)

Beberapa faktor resiko yang turut memacu proses

aterosklerosis ialah : (Kabo P, 2010, Shahab A,2006)

a. Diabetes Melitus : Hiperglikemia menyebabkan penebalan

membran basalis di pembuluh darah dan meningkatkan matriks

protein ekstrasel, serta peningkatan cross-linking pada

komponen protein melalui pembentukan Advanced Glycation

End Product (AGEs). Selain itu hiperglikemia dan resistensi

insulin juga meningktkan ekspresi sitokin, berbagai growth

factor seperti TNF alfa, TGF beta, angiotensin II dan endotelin.

Sitokin akan meningkatkan ekspresi berbagai molekul adhesi

seperti ICAM-1, VCAM, dan berbagai faktor transkripsi untuk

menarik sel-sel darah masuk ke dalam dinding pembuluh darah.

32

b. Usia : kekakuan pembuluh darah dan miokard erat kaitannya

dengan peningkatan collagen cross-linking yang diakibatkan

oleh pembentukan radikal bebas yang berlebihan.

c. Hipertensi : dapat memacu aterosklerosis karena berhubungan

erat dengan sistem Renin – Angiotensin (RA). Berbagai

eksperimen menemukan adanya over ekpresi Angiotensin

Concerting Enzyme (ACE), Angiotensin II (AngII) dan reseptor-

reseptor mereka di daerah inflamasi pada lesi atherotrombotik.

Adanya hipertensi akan memperberat disfungsi endotel dan

meningkatkan resiko PJK.

d. Dislipidemia : studi postmortem aorta menunjukkan bahwa

besarnya kerusakan intima memiliki korelasi positif dengan

tingginya kadar kolesterol LDL dan very low density lipoprotein

(VLDL), sedangakan berbanding terbalik dengan level kolesterol

HDL. Data dari Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM)

study, The Multiple risk Factor Intervention Trial (MRFIT),

Framingham Study dan Helsinski Heart Study semuanya

menunjukkan bahwa hipertrigliseremia dan kolesterol HDL

rendah merupakan faktor resiko terjadi penyakit jantung

koroner.

e. Rokok : Rokok mengandung 4.000 bahan kimia diantaranya

nikotin, tar, karbonmonoksida, hydrogen cianida, ammonia,

formaldehida, fenol, NO2, dan bahan lain yang kebanyakan

33

toksik. Rokok memacu terjadinya aterosklerosis dan

meningkatkan resiko kejadian PJK mungkin karena zat-zat

toksik ini menyebabkan inflamasi, vasospasme, kerusakan

endotel, respon imun dan mutagenesis. Nikotin sendiri diketahui

bersifat karsinogenik dan meningkatkan aktivitas saraf simpatis

yang berhubungan dengan percepatan aterosklerosis.

Dari Framingham Heart Study ditemukan bahwa pada

perokok berat terjadi peningkatan ukuran plak pada dinding arteri

dan resiko terjadinya stroke infark akan sama dengan yang bukan

perokok jika lamanya merokok tidak lebih dari 5 tahun. Oleh sebab

itu keputusan untuk berhentinya merokok akan sangat bermanfaat

dalam menurunkan resiko terjadinya stroke terutama pada perokok

ringan (kurang dari 20 batang per hari).

3. Gejala Klinis

Penyakit jantung Koroner dapat memberikan manifestasi

klinis berupa : (Shahab A,2006)

a. Angina pektoris : rasa nyeri dada dan sesak napas yang

disebabkan oleh gangguan suplai oksigen yang tidak

mencukupi kebutuhan otot jantung, terutama pada saat latihan

fisik atau adanya stress.

b. Angina pektoris tidak stabil : apabila nyeri timbul untuk pertama

kali, atau angina pektoris sudah ada sebelumnya namun

34

menjadi lebih berat dan dicetuskan oleh faktor yang lebih

ringan dari sebelumnya.

c. Infark miokard : kerusakan otot jantung akibat blokade arteri

koroner yang terjadi secara total dan mendadak. Secara klinis

ditandai dengan nyeri dada seperti Angina Pektoris namun

lebih berat dan berlangsung lebih lama sampai beberapa jam,

tidak hilang dengan pemakaian nitrat.

Pada pasien DM, terjadinya iskemi atau infark miokard

kadang-kadang tidak disertai dengan nyeri dada yang khas (Angina

Pektoris). Keadaan ini dikenal dengan Silent Myocardial Ischemia

atau Silent Myocardial Infarction (SMI). Terjadinya SMI diduga

disebabkan oleh : (Shahab A,2006)

a. Gangguan sensitivitas sentral terhadap rasa nyeri

b. Penurunan kadar b endorphin

c. Neuropati perifer yang menyebabkan denervasi sensorik

35

D. Kerangka Teori

Diabetes MelitusHiperglikemi Kronik

Aktifitas Aldose reduktase glikosilasi non enzimatik pembentukan senyawa dikarbonil stress oksidatif dan H2O2,OH

sorbitol intrasel NADH sel modifikasi enzim AGE ROS superoksida dismutase

aktivitas protein C, sel rentan fungsi antioksidan elastisitas jaringan ikat pembuluh darah Na+, K+, ATPase terhadap oksidase

Mikrovaskuler Makrovaskuler Dislipidemia

Hipertensi

Merokok

Umur

Retinopati diabetik : -Non Proliferative Diabetic Retinopathy (NPDR) -Proliferative Diabetic Retinopathy (PDR)

Aterosklerosis

Plak aterosklerosis

Fibrinolisin

Aliran darah

Fase vaskular

Fase platelet -Adhesi -Aktivasi -Agregasi

Fase koagulasi

Penyakit Jantung Koroner

1.Penebalan membran basalis PD kapiler 2.Perubahan hemodinamik 3.Perubahan viskositas darah dan fungsi trombosit

Mikroangiopati Makroangiopati

36

E. Kerangka Konsep

---------

: Variabel bebas : Hubungan antara variabel bebas dan antara

: Variabel antara : Hubungan variabel antara dan tergantung

: Variabel luar -------- : Hubungan antara kedua variabel

tergantung

: Variabel tergantung

Hiperglikemia kronik

Inflamasi

peningkatan oksidative stress

disfungsi endothel

Hipertensi Dislipidemia

Kontrol gula darah Merokok

Retinopati Diabetik

Penyakit Jantung Koroner