PENYAKIT PERIODONTAL SEBAGAI FOKUS INFEKSI DAN FAKTOR RISIKO TERHADAP

MANIFESTASI PENYAKIT SISTEMIK

UNIVERSITAS GADJAH MADA

Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Gigi

Universitas Gadjah Mada

Oleh: Prof. drg. Sudibyo, SU., SP. Perio (K)

2

Penyakit Periodontal sebagai Fokus Infeksi dan Faktor Risiko Terhadap Manifestasi Penyakit Sistemik

Sistem pengunyahan terdiri dari rahang bawah, rahang atas, otot pengunyahan, sendi temporo mandibular, dan ligamentum periodontal. Jaringan periodontal mempunyai 4 komponen pokok pembentuk jaringan pendukung gigi, yaitu gingiva, tulang alveolar, ligamentum periodontal, dan sementum. Gingiva atau awam menye-butnya gusi, merupakan bagian mukosa mulut yang mengelilingi gigi dan tulang alveolar. Antara gigi dan tulang alveolar dihubungkan oleh serabut atau ligamentum periodontal.

Gingiva dan gigi tidak sepenuhnya melekat erat, melainkan terdapat celah gusi (sulkus gingiva) dan dalamnya 1-2 mm. Kedalaman sulkus bisa lebih besar apabila di jaringan periodontal terjadi penyakit. Keberadaan celah gingiva disatu sisi menjadi barier pertahanan terhadap infeksi bakteri, disisi lain dapat menjadi “entry point” bakteri rongga mulut berikut produk-produknya (Dobson 1988, dan Newman dkk., 2002). Meskipun prevalensi penyakit periodontal cukup tinggi, namun sebagian besar masyarakat belum menyadari tentang penyakit periodontal. Umumnya masyarakat awam hanya mengeluhkan gusi bengkak, gusi mudah berdarah, mulut tidak sehat dan berbau, rasa kurang nyaman, gigi goyah hingga terlepas.

Selain menimbulkan problem di rongga mulut, penyakit periodontal dapat menyebabkan akibat lebih jauh terhadap organ vital seperti hati, jantung, otak, darah, ginjal, paru, saluran pencernaan, dsb. Beberapa tahun terakhir ini semakin banyak bermunculan laporan penelitian maupun artikel yang mengkaitkan antara penyakit periodontal dengan penyakit sistemik, antara lain penyakit kardiovaskuler, endokarditis, diabetes mellitus, pneumonia bakterial, stroke, dan penyakit akibat oleh logam berat.

Berikut ini dikemukakan sebuah ilustrasi bahwa kondisi jaringan periodontal juga dapat menggambarkan kelainan sistemik melalui manifestasi yang muncul. Ilustrasinya saya kemukakan sbb: seorang pria berusia 53 tahun pergi ke dokter gigi dengan keluhan gusi bengkak. Pasien merasa letih dan berat badannya semakin menurun. Melihat kondisinya dokter curiga dan merujuk untuk dilakukan biopsi. Hasil yang dikonfirmasi dengan tes darah ternyata pasien menderita

3

leukemia, berita yang sangat mengejutkan. Menanggapi kasus ini, Kepala Divisi Patologi Mulut, Bagian Kedokteran Gigi Long Island Jeish Medical Centre, Amerika Serikat, Dr. John Fantasia, menga-takan dokter gigi perlu waspada karena kasus pembengkakan gingiva mungkin saja merupakan manifestasi awal penyakit sistemik. Pengelola Journal of Periodontology, yang pertama kali melansir kasus tersebut mengatakan bahwa kasus gingiva bengkak tidak hanya terkait dengan radang gingiva. Bakteri dari gingiva yang meradang bisa masuk ke aliran darah, membuat sakit atau dapat memperparah gangguan kesehatan yang ada ( Kompas, 10-Agustus-2002).

Hypocrates pada tahun 1920-an, dengan teori fokus infeksinya, membahas berkembangnya mikroflora patogen serta komponen-komponen virulen dan hasil produknya mulai dari pusat infeksi sampai ke kompartemen tubuh yang letaknya berjauhan. Teori Hypocrates ini pada tahun 1930-an pernah ditolak dan ditinggalkan, karena belum ada bukti ilmiah dan gagal membuktikan jawaban ilmiahnya. Akan tetapi akhirnya teori Hypocrates dapat ditemukan jawabannya dengan menggunakan kajian epidemiologis dan penelitian retrospektif. Li dkk. (2000) menyatakan bahwa fokus infeksi merupakan asal mula dan penyebab berkembangnya penyakit sistemik seperti arthritis, ulkus peptik dan apendisitis. Fokal infeksi terutama yang disebabkan oleh penyakit periodontal di permukaan marginal maupun apikal merupakan faktor risiko terjadinya penyakit sistemik.

Li dkk. (2000) juga menyatakan bahwa jumlah bakteri pada infeksi jaringan periodontal apikal mencapai 200 macam dan pada infeksi jaringan periodontal marginal mencapai 500 atau lebih. Pada umumnya bakteri-bakteri tersebut adalah jenis bakteri gram negatif.

Gigi normal orang dewasa berjumlah 32 dan gigi susu untuk anak-anak berjumlah 20. Gigi secara kuat tertanam dalam soket yang didukung oleh jaringan pendukung gigi. Ada 3 sumber vaskularisasi menuju jaringan pendukung gigi, yaitu arteria supraperiosteal, arteria ligamentum periodontal dan arteria yang keluar dari puncak alveolar. Semua arteria beranastomose dan berakhir sebagai kapiler di daerah krevikuler gingiva (Newman dkk., 2002). Mikrosirkulasi sub-epitelium gingiva, mengisi papila gingiva dengan ujung serabut aferen dan pembuluh darah yang berkelok-kelok, yang dihubungkan satu dengan yang lain dan dilengkapi kapiler-kapiler yang memipih dan

4

berfungsi sebagai pembuluh cadangan pada saat terjadi peningkatan bila ada iritasi lokal atau penyakit sistemik (Carranza, 1984). Akumulasi plak dalam sulkus gingiva akan mempengaruhi panjang, lebar dan morfologi pembuluh di jaringan gingiva. Akibatnya akan timbul perubahan berupa pemanjangan dan dilatasi pembuluh darah, mikrosirkulasi gingiva yang permeabel, jaringan gingiva mengandung banyak protein, dan bertambahnya cairan sulkus gingiva berupa eksudat peradangan (Roth dan Colmes, l981). Carranza (1984) mengatakan bahwa penyakit periodontal dapat berupa faktor lokal dan penyakit sistemik.

Jumlah bakteri yang menempel pada permukaan gigi dan jaringan pendukung gigi rata-rata sebesar 1011 mikroorganisme/mg plak gigi. Menurut Beck dkk. (l999) penyakit periodontal merupakan reaksi inflamasi, disebabkan oleh bakteri anaerob gram negatif pada jaringan pendukung gigi. Penyakit periodontal bersifat kronis, perkembangannya lambat dan umumnya tidak diikuti gejala. Secara klinis penyakit periodontal dapat diukur tingkat berat ringannya penyakit. Bakteri anaerob gram negatif dalam jaringan krevikuler gingiva, terutama bakteri porphyromonas dan bakteriodes, akan berkoloni di permukaan akar gigi di daerah garis gingiva dan poket periodontal. Plak bakteri sub gingival mengandung 1011 bakteri dalam 1 gram plak. Disebutkan bahwa penyakit periodontal sebuah gigi tertentu dapat menampung 107 sampai 108 bakteri dalam poket periodontal. Perlu diingat poket periodontal dan epitelium sulkus adalah sejajar. Hal ini memungkinkan terjadinya kontak langsung bakteri dengan epitel attachment dan terjadi infiltrasi bakteri.

Pengambilan sampel untuk mendapatkan Streptokokus sanguis dapat dilakukan dengan cara mengerok plak sub gingiva. Penelitian Herzberg dan Meyer (l996) menunjukkan ada sekitar 3 x 107 Streptokokus sanguis dalam 1 mg berat basah plak. Hasil inokulasi dari percobaan tersebut menghasilkan 10 kali lipat jumlah bakteri pada kasus penderita penyakit periodontal. Untuk mendapatkan hasil yang sempurna dalam usaha deteksi dan mengetahui progresivitas bakteri di daerah sub gingiva sering digunakan metode imuno-fluoresensi (Genco, l996). Bakteri-bakteri yang dapat ditemukan pada penyakit periodontal antara lain: Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus Actinomycetemcomitans (A.a), Prevotella intermedia,

5

Bacteroides forsythus, Wolinela recta, Fusobacterium nucleatum dan Spirochaetes (Genco, 1996).

Bakteri-bakteri dalam poket periodontal akan mengeluarkan LPS (lipopolisacharida) dan merangsang jaringan untuk memproduksi sitokin proinflamasi. Page (l988) menunjukkan bahwa akumulasi sitokin proinflamasi mencapai 1-3 μ mol/liter, suatu jumlah yang sangat tinggi. Sitokin proinflamasi tersebut akan menyebabkan peningkatan produksi prostaglandin E2 (PGE2) dan matrik metaloproteinase (MMP), dan berfungsi sebagai mediator sehingga terjadi inflamasi pada ligamentum periodontal, membran periodontal, jungtion epithelium dan tulang alveolar. Dalam poket periodontal ini terakumulasi infiltrat inflamasi seperti neutrofil, limfosit B, limfosit T dan makrofag. Adapun sitokin yang disekresi adalah IL-1, IL-2, IL-3,IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10 dan IFN-γ. Selanjutnya Sel T akan merespon dan membantu sel B untuk menginduksi sel-sel yang menghasilkan antibodi seperti IgG, IgM dan Ig A. Monosit akan diaktifasi oleh LPS dan IFN-γ berfungsi memacu sekresi IL-1 β, TNF-α, PGE2 dan MMP. Keadaan ini diperberat oleh aktivasi makrofag yang akan mensekresi PGE2 yang berpotensi menginduksi maturasi dan meningkatkan aktivitas osteoklas dan terjadilah resorpsi pada tulang alveolar.

Gigi-gigi yang baru saja digosok dengan sikat gigi secara cepat akan terlapisi oleh pelikel yang terdiri dari glikoprotein yang berasal dari saliva. Bakteri gram positif yang berasal dari saliva menyebabkan adanya adesi secara selektif dan tertempel pada pelikel serta memberikan peluang terjadinya kolonisasi dan pertumbuhan plak supra gingiva, diikuti kolonisasi bakteri pada waktu yang singkat, dan timbul radang pada gusi (gingivitis). Cairan gingiva yang keluar dari poket periodontal mengandung komplemen, antibodi, dan sistem lain yang kandungannya sama dengan darah dan berlangsung terus menerus yang berisi neutrofil, limfosit, antibodi, makrofag dan sitokin inflamasi. Bakteri tertentu akan bertahan hidup dan terus berkembang khususnya bakteri gram negatif dan mengeluarkan terus menerus LPS yang dapat masuk ke jaringan konektif atau sirkulasi darah.

Apabila jaringan pendukung gigi mulai terjadi kerentanan, maka biofilm berkembang masuk ke dalam sulkus gingiva dan merusak epitel attachment sehingga memperdalam poket periodontal dan

6

memungkinkan LPS bakteri lebih mudah masuk ke dalam jaringan konektif dan pembuluh darah. Apabila LPS masuk pembuluh darah maka mikrosirkulasi gingiva akan terinflamasi dan menjadi permeabel dan akibatnya ekspresi ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) akan teraktifasi oleh LPS atau sitokin yang ada, yaitu IL-1β dan TNF-α. Perlu diketahui bahwa IL-1β dan TNF-α merupakan agen inflamasi yang berperan merangsang netrofil menuju fokus inflamasi, melakukan pergerakan diapedesis ke membrana basalis dan kemudian berikatan dengan bagian endotel yang disebut E selektin. Mula-mula netrofil, kemudian monosit selanjutnya limfosit akan terikat oleh selektin dan ICAM-1 dan terjadilah migrasi dari pembuluh darah ke jaringan ektravaskuler membentuk infiltrat sel inflamasi.

Pada penderita penyakit periodontal dalam poket periodontalnya terakumulasi bermacam-macam sitokin proinflamasi yaitu TNF-α, IL-1β, IFN-γ, PGE2. Hal ini berarti jaringan periodontal sebagai “reservoir” mediator inflamasi dan salah satunya dapat diedarkan ke dalam sirkulasi darah. Produk ini mempunyai fungsi sebagai parakrin. Parakrin mampu menginduksi sel-sel imun, memproduksi sitokin dan implikasinya akan terjadi perubahan-perubahan seperti a) vasodilatasi dan vasopermeabilitas, b) perekrutan sel-sel inflamasi, c) degradasi jaringan pengikat dan d) perusakan jaringan tulang.

Gigi dan jaringan mulut yang tidak dibersihkan merupakan pusat infeksi. Menurut Li dkk. (2000) ada 3 jalur infeksi dalam rongga mulut, yaitu a) Melalui infeksi metastatik rongga mulut sebagai akibat dari bakteriaemia. Infeksi ini akibat prosedur dental dan infeksi rongga mulut yang dapat menyebabkan bakteri mondok sementara pada suatu organ tertentu. Bakteri yang memasuki darah dan beredar, mula-mula dieliminir oleh sistem retikuloendothelial dalam waktu yang sangat cepat kurang dari 1 menit, dan umumnya tidak disertai tanda tanda radang seperti tidak panas, tidak sakit dan tidak bengkak. Akan tetapi apabila bakteri berada dalam situs tertentu yang nyaman, bakteri akan cepat berkembang biak dan menyebabkan terjadinya gangguan. Penyakit yang termasuk infeksi metastatik ini adalah endokarditis sub akut, abses otak, trombosis sinus cavernosus, sinusitis, infeksi paru-paru, selulitis mata, ulkus di kulit, dan osteomielitis. b) Melalui luka metastatik karena efek toksin bakteri yang sedang bersirkulasi. Bakteri gram negatif dan bakteri gram

7

positif mempunyai kemampuan memproduksi protein yang dapat mengadakan difusi atau eksotoksin, yaitu berupa enzim-enzim sitolitik dan toksin. Eksotoksin memiliki aksi farmakologis spesifik dan merupakan benda toksik yang kuat. Komposisi endotoksin terdiri dari LPS yang berpengaruh patologis pada jaringan. Penyakit yang merupakan akibat luka metastasis ini adalah: infark cerebral, infark miokardial, kehamilan tak normal, neuralgia nervus trigeminus. c) Inflamasi metastasis: yaitu dengan adanya antigen yang larut dalam aliran darah bereaksi dengan antibodi spesifik yang bersirkulasi dan membentuk komplek makromolekul imunokompleks yang akan menimbulkan berbagai reaksi akut maupun kronis pada daerah bakteri berkoloni. Penyakit ini antara lain adalah: urtikaria kronis, inflamasi usus besar, dan sindroma Behcet.

Hasil penelitian Genco (l996) menyebutkan bahwa ada 17 macam penyakit sistemik yang mempunyai hubungan langsung dengan terjadinya penyakit periodontal. Penyakit tersebut adalah : penyakit kardiovaskuler, alergi, penyakit asma, hay fever, anemia, diabetes mellitus, arthritis, kanker kandung kemih, mononukleosis, penyakit ginjal, tiroid, penyakit encok, penyakit venereal, hepatitis, angina pektoris, dan katarak. Sudibyo (1993 dan 2001) mengatakan bahwa pencemaran logam berat, khususnya timah hitam dapat dibuktikan terdistribusi dan terdeposisi stabil di dalam gingiva maupun tulang alveolar. Keberadaan timah hitam dalam jaringan tubuh akan menyebabkan terjadinya penyakit sistemik di organ seperti hati, otak, ginjal, dsb. (Dobson and Zens 1988)

Penyakit sistemik yang dibahas pada kesempatan ini antara lain

1. Penyakit Kardiovaskuler

Jantung orang dewasa kurang lebih berisi 5 liter darah. Dinding pembungkus jantung terdiri dari serabut- serabut otot yang kuat dan mempunyai kekuatan berdenyut lebih dari 100 000 kali sehari, dan dilengkapi dengan 60.000 kapiler pembuluh darah yang sangat kecil (mikrosirkulasi). Tinggi rendahnya tekanan darah dapat memberi petunjuk baik tidaknya kerja jantung dan besar kecilnya tahanan pembuluh darah serta besar kecilnya aliran darah di jaringan. Penyakit

8

jantung merupakan salah satu penyakit sistemik yang perlu mendapat perhatian. Salah satu penyakit jantung yang penting adalah aterioskle-rosis, yaitu proses menebal dan mengerasnya dinding-dinding pem-buluh darah. Penyebab penyakit pembuluh darah ini bisa disebabkan oleh makanan yang mengandung lemak, kaya kolesterol, penyakit gula, hiperthiroedisme, xanthomatosis, dan nefrosis.

Ateriosklerosis adalah penyakit progresif yang melibatkan arteri muskuler berukuran besar dan arteri elastis besar dilanjutkan pada mikrosirkulasi yang terdiri dari pusat intimal yang tersebar dengan inti tengah yang mengalami nekrose. Mikrosirkulasi yang meradang rentan terhadap penyumbatan (trombosis) karena adanya plak yang lengket. Sel yang mengalami lisis mengandung ester kolesterol, foam cell yang mengandung lipid serta fibrin dan fibrinogen pada permukaan dinding pembuluh darahnya. Glurich dkk. (2002) dengan studi epidemiologis mendapatkan bahwa infeksi lokal penyakit periodontal dapat menyebabkan gangguan mediator inflamasi pada penyakit sistemik sehingga menimbulkan aterosklerosis. Terjadinya penyakit jantung ditandai meningkatnya protein reaktif C (CRP), dan adesi seluler yang mudah larut yang diakibatkan respon seluler dan kerusakan sel. Kemungkinan mekanisme keterkaitan epidemiologis penyakit periodontal dengan penyakit jantung adalah: a) CRP bertugas untuk mengaktifasi komplemen pada dinding pembuluh darah yang mengalami kerusakan, b) IL-6 bersifat proinflamasi dan mempunyai efek pro-koagulan, dan sifat inilah yang dapat memberikan kontribusi timbulnya patogenesis penyakit jantung. c) Terjadi peningkatan neutrofil yang berpengaruh terhadap reologi darah. Neutrofil akan melekat pada membran endotel sehingga timbul radikal oksigen dan enzim proteolitik yang bersifat toksik. Zat inilah yang mempunyai kontribusi menyebabkan terjadinya peningkatan inflamasi.

Menurut Kinane (1998) penyakit periodontal erat hubungannya dengan infeksi terutama pada kardiovaskuler dengan beberapa alasan yaitu: banyaknya bakteri gram negatif di jaringan pendukung gigi, keberadaan sitokin proinflamasi di jaringan periodontal, infiltrat inflamasi, dan adanya tanda-tanda imun dengan fibrinogen perifer dan jumlah sel darah putih yang meningkat, serta penyakit yang bersifat kronis seperti gingivitis.

9

Etiologi yang sama sebagai tanda klinis dan laboratoris antara penyakit jantung dan penyakit periodontal adalah: hubungan dengan usia, pendidikan, jenis kelamin, perokok, status sosial, peminum alkohol, hipertensi, dan stres. Menurut Beck (l996) tanda-tanda kesamaan penyakit periodontal dan ateriosklerosis antara lain: a. munculnya sel-sel monositik dan sitokin yang berperan dalam memicu terjadinya peradangan mikrosirkulasi. b. timbulnya hiperinflamasi yang dipengaruhi oleh genetik dan lingkungan. c. penyakit berlang-sung kronis dan mengganggu secara sistemik.

Menurut Beck (l996) mengatakan bahwa ateriosklerosis yang disebabkan oleh penyakit periodontal dipengaruhi oleh 2 faktor pen-ting, yaitu faktor VIII dan Co faktornya. Faktor-faktor ini berpengaruh pada trombogenesis pembuluh darah, sedang faktor lain yang berpengaruh yaitu peningkatan jumlah leukosit dan fibrinogen dalam darah. Pada penderita penyakit jantung pemeriksaan pembuluh aorta yang mengalami infeksi menunjukkan banyak mengandung IL-lβ, monosit dan terlepasnya TNF-α. Dapat dibuktikan bahwa sitokin berperan meningkatkan deposisi lipid dalam monosit, terutama kolesterol dan ester kolesterol. Sitokin seperti IL-lβ, TGF-β (Trans-forming Growth Factor-β) akan meningkatkan proliferasi otot polos dan berpengaruh terhadap dinding-dinding pembuluh darah. Diuta-rakan oleh Beck (l996) bahwa penyakit periodontal secara langsung memberikan kontribusi timbulnya aterosklerosis dan penyumbatan pembuluh darah (tromboembolik) yaitu dengan perubahan vaskuler secara sistemik terhadap LPS dan sitokin inflamasi. LPS yang dilepaskan (Kinane, l996) akan mengikat LBP (protein pengikat LPS) yaitu protein berafinitas tinggi dalam plasma, protein ini akan mengikat receptor CD 14 pada endotel, monosit dan makrofag yang bersifat solubel yang akan mengaktifasi secara seluler sehingga terjadi pelepasan sitokin.

Proses perjalanan bakteri rongga mulut ke jantung

Disebutkan oleh Herzberg dan Meyer (1996) bahwa bila lapisan mukosa gingiva dengan sulkus gingiva mulai tertembus oleh bakteri streptokokus flora komensal maka bakteri akan berperilaku sebagai patogen oportunistik. Bakteri ini biasanya non patogenik. Strep-

10

tokokus sanguis akan memproteksi diri terhadap intrusi patogen ke dalam ekosistem tertentu. Dalam keadaan normal bakteri tidak aktif, lebih-lebih di dalam rongga mulut banyak terbasahi oleh saliva serta membran mukosa dengan maksud bakteri tidak ikut tertelan dan sekaligus dapat dinetralisir dalam rongga mulut. Setelah bakteri berkoloni pada plak sub gingiva, mikroorganisme patogen seperti Actinobacillus actinomycetemcomitans dan Porphyromonas gingivalis akan menembus dan lisis dalam sel epitel gingival dan mencari jalan ke arah jaringan pengikat. Ciri khas yang ada dalam mikrosirkulasi gingiva adalah anastomose 3 cabang arteri di jaringan pendukung gigi dan membentuk bangunan yang spesifik dan kaya dengan pembuluh darah yang berlekuk-lekuk di bawah sub epitel dan di dasar sulkus sebagai mikrosirkulasi. Apabila bakteri tersebut adalah bakteri patogen maka sangat mungkin bakteri akan menembus dan lisis pada dinding sel epitel gingiva dan mencari jalan kearah jaringan pengikat. Di jaringan pengikat akan terjadi invasi bakteri dan menstimuli terjadinya inflamasi jaringan periodontal dan saat itulah terjadi pertemuan bakteri dengan platelet dalam mikrosirkulasi gingiva.

Melalui cairan krevikuler pada sulkus gingiva yang mengalami peradangan dan ulserasi, maka bakteri komensal seperti streptokokus yang relatif tidak berbahaya, akan masuk ke dalam kompartemen sistemik, termasuk dalam peredaran pembuluh darah. Setelah penembusan, maka sifat flora komensal akan berubah menjadi bakteri patogen yang oportunistik. Proses aterosklerosis terjadi dengan adanya plak dalam pembuluh darah. Plak merupakan lipid (ester cholesterol) yang merupakan derivat LDL (Low Density Lipoproteine) dan protein plasma yang menempel pada intima arterial. Monosit yang ada dalam jaringan sekitar pembuluh darah akan menembus endotelium pem-buluh darah dengan bantuan sitokin khemotaksis dan sitokin proin-flamasi yang mempunyai sifat adesif. Lama kelamaan plak bersama LDL yang mengalami oksidasi menjadi membesar dan menghasilkan “Foam Cell”. Monosit mengalami transformasi menjadi makrofag, dengan enzim yang dikeluarkan dan terjadilah destruksi sehingga timbul trombosis. Produk fibrin yang mengalami degradasi memiliki sifat khemotaksis dan mitogenik. Produk ini menyebabkan terjadinya radang serta terjadinya proliferasi otot-otot jaringan lunak sehingga terjadi “Fibromuscular Cap” di sekitar endotelium dan menimbulkan

11

iskhaemia. Terjadinya perlekatan monosit pada ateriosklerosis yang meradang yang dimediasi oleh molekul adesi ini merupakan tahap awal terbentuknya iskhaemia yang krusial.

Teori lain bagaimana LPS menimbulkan terjadinya penyakit aterosklerosis yaitu LPS bakteri dari penyakit periodontal ditransfer ke dalam serum dan mengakibatkan bakteriaemia atau invasi bakteri yang berpengaruh. LPS akan menarik sel-sel inflamasi ke dalam pembuluh darah dan terjadi proliferasi otot polos vaskuler, degenerasi lemak vaskuler, dan koagulasi intravaskuler. Reaksi ini sebagai akibat dari mediator-mediator yang ada yaitu PGE, IL-1β dan TNF-α pada endotel dan otot polos pembuluh darah. Penyakit periodontal sebagai suatu infeksi akan menstimuli hati dan memproduksi CRP yang merupakan salah satu tolok ukur reaksi inflamasi tubuh, selanjutnya akan terjadi deposisi pada permukaan pembuluh darah setempat yang mengalami perlukaan. Protein Reaktif C selanjutnya akan mengikat sel-sel yang rusak dan berpengaruh pada komplemen serta meng-aktifkan fagosit. Sel-sel ini juga melepaskan nitrit asid, dan secara langsung akan menyebabkan terjadinya arteroma. Hasil penelitian Embersole dkk. (l997) melaporkan bahwa pasien dengan penyakit periodontal mempunyai CRP dan haptoglobin yang lebih tinggi dari normal (Li dkk., 2000).

2. Infeksi Endokarditis

Infeksi endokarditis adalah suatu infeksi pada katup atau endotelium jantung. Penyakit ini terjadi karena bakteri yang ikut aliran darah menempel menempati katup jantung atau penderita cacat jantung. Adanya bakteri pada aliran darah akan menyebabkan terjadi penempelan bakteri pada permukaan endotel katup jantung yang berlangsung lama dan terjadi penebalan pada katup jantung. Katup akan menjadi rentan terhadap perlekatan dan terjadi koloni bakteri sehingga terjadi inflamasi (Boon dan Fox, l995).

Data yang dihasilkan oleh Beck (l999) menunjukkan bahwa penyakit endokarditis dapat disebabkan oleh prosedur dental 7,5%, infeksi dan penyakit dental 7,6%, prosedur medis 14,5%, penyakit non oral 15.5%, obat bius intra vena 4,5% dan tidak diketahui penye-babnya sebesar 52,5%. Penelitian Herzberg dan Meyer (1996)

12

menunjukkan bahwa a) Streptokokus sanguis, ketika masuk sirkulasi darah dapat berperilaku sebagai agen trombogenik. b) Streptokokus sanguis dengan strain tertentu ketika diinkubasi dengan platelet akan menginduksi agregasi dan menimbulkan thrombus. c) Streptokokus yang diinokulasi ke dalam kelinci percobaan akan menginduksi platelet dan beragregasi dalam sirkulasi darah. Hasil percobaan ini merupakan hasil percobaan yang sangat gemilang karena bisa membuktikan faktor virulensi dalam endokarditis. Agregasi platelet oleh strain bakteri tersebut akan menyebabkan terjadinya pelebaran katup jantung (vegetasi valvuler) dan terjadinya endokarditis yang lebih berat. Dengan hewan coba dibuktikan terjadinya ischaemia jantung. Jadi dapat diambil kesimpulan bahwa semakin berat keadaan inflamasi jaringan periodontal akan semakin besar produk-produk inflamasi, seperti molekul adesi sel endothelium, IL-1β, TNF-α, agregasi platelet, “foam cells” yang bermuatan lipid, kolesterol pada dinding pembuluh darah, penyebaran bakteri haematogen dan sampai terjadinya infeksi endokarditis.

3. Penyakit Diabetes Mellitus

Penyakit diabetes mellitus adalah penyakit yang timbul akibat kadar glukosa dalam darah terlalu tinggi. Kadar gula dalam darah normal antara 80–120 mg/dl kondisi puasa dan 100–180 mg/dl kondisi setelah makan. Diabetes mellitus tipe I disebabkan oleh ketidak mampuan tubuh untuk mengkonversi glukosa darah yang berlebihan menjadi glikogen untuk disimpan di hati dan otot sebagai cadangan makanan oleh hormon insulin pada sel β Langerhans pankreas. Kelenjar insulin adalah hormon yang diproduksi oleh sel β yang berfungsi mengatur metabolisme glukosa menjadi energi serta mengubah kelebihan glukosa menjadi glikogen yang memproduksi insulin. Sedangkan diabetes tipe II adalah akibat dari kerusakan sistem transportasi glukosa karena kerusakan atau penurunan jumlah reseptor insulin yang terdapat pada membran sel, sehingga tidak bisa mengikat insulin yang diproduksi oleh sel β pankreas.

Penyakit diabetes mellitus merupakan suatu faktor risiko bagi penyakit periodontal dan sebaliknya bahwa penyakit periodontal merupakan predisposisi dan akan memperburuk kondisi penyakit

13

diabetes mellitus. Pada penderita diabetes mellitus dan penyakit periodontal menunjukkan bahwa pada cairan krevikuler sulkus gingiva mengandung IL-1β dan PGE2 lebih tinggi dibanding penderita non diabetes mellitus. Penelitian Iacopino dan Cutller (2000) menyebutkan bahwa jumlah IL-1β dan TNF-α pada cairan gingiva (GCF) cukup tinggi pada penderita penyakit periodontal.

Li dkk. (2000) melaporkan bahwa diabetes mellitus ditandai adanya metabolisme abnormal dan timbulnya komplikasi jangka panjang pada mata, ginjal, sistem saraf, sistem vaskuler, dan terjadinya penyakit periodontal. Faktor-faktor penyebab diabetes mellitus tipe I adalah virus, diet, faktor imunologis, dan gangguan pankreas, dengan ditandai adanya poliuria, polipagia, polidepsia dan lemah badan. Diabetes mellitus tipe 2 atau disebut diabetes non dependen insulin, penyebabnya adalah umur, pola hidup, kehamilan, gangguan pankreas, sekresi dan resistensi insulin (Li dkk., 2000). Tanda-tanda yang muncul pada diabetes mellitus tipe II adalah badan relatif gemuk, yaitu karena lemak dalam tubuh disimpan dalam jaringan adipose yang terdapat pada seluruh tubuh. Tanda-tanda lain pada diabetes mellitus yaitu pruritus pada kulit, peningkatan keton asidosis, gelisah, mudah marah dan sifat apatis. Komplikasi penyakit diabetes mellitus adalah retinopati (kebutaan), nefropati (radang ginjal), neuropati perifer (rasa terbakar di kulit), penyakit vaskuler, penyembuhan luka yang terlambat, aterosklerosis, dan timbulnya penyakit periodontal.

Secara biologis penyakit periodontal pada penderita diabetes mellitus disebabkab oleh akumulasi “Glucose-Mediated Age” yang mempengaruhi migrasi dan aktivitas fagositik sel-sel mononuklear dan polimorfonuklear, menghasilkan flora gingiva yang bersifat lebih patogenik. Maturasi dan transformasi bakteri sub gingiva didalam flora bakteri gram negatif, akan terbentuk secara susul menyusul melalui epitelium poket yang terulserasi. Hasilnya mencetuskan suatu jalan “infection mediated” dari regulasi sitokin, khususnya dengan sekresi TNF-α dan IL-1β serta terjadinya resistensi insulin dalam rangka pemenuhan kebutuhan glukosa dalam jaringan.

Interaksi fagosit mononuklear dengan protein “AGE-Modified” mempengaruhi regulasi ekspresi sitokin dan gangguan oksidatif. Secara simultan keberadaan infeksi periodontal dapat mengakibatkan

14

penyakit periodontal dan dipihak lain menghasilkan keadaan kronis secara sistemik karena resistensi insulin. Hubungan antara diabetes mellitus dan penyakit periodontal bisa timbul dalam 2 jalur, yaitu “self feeding” dari respon katabolik dan terjadinya destruksi jaringan yang menghasilkan penyakit periodontal yang lebih parah, sedangkan jalur yang lain adalah terjadi peningkatan kesulitan pengontrolan gula dalam darah (Li dkk., 2000).

Mekanisme biologis terjadinya penyakit periodontal pada pen-derita diabetes mellitus disebabkan oleh akumulasi AGE yang dime-diasi oleh glukosa yang mempengaruhi migrasi dan aktivasi fagositik sel-sel mononuklear dan polinuklear, sehingga mengakibatkan terbentuknya flora bakteri sub gingiva yang lebih patogen. Adanya maturasi dan transformasi bakteri sub gingiva akan memicu jalur upregulasi sitokin yang disebabkan adanya infeksi jaringan periodontal. TNF-α dan IL-1β berefek pada metabolisme lipid dan menyebabkan timbulnya lemak bebas ( FFA=Free Fatty Acids), LDL, dan TRG (trigliseride). Akibat terjadinya pembentukan “Advanced Glycation end Products” yang bertindak sebagai pemicu sel endotel dan monosit pada pembuluh darah dan akan menimbulkan kerentanan pada stimulasi mediator inflamasi. Akumulasi AGE pada mi-krosirkulasi dan jaringan akan mengakibatkan terjadinya perubahan permeabelitas vaskuler yang tinggi, kerusakan serabut kolagen, kerusakan jaringan konektif dan kerusakan jaringan tulang. Khusus adanya AGE dalam jaringan pendukung gigi akan mengakibatkan terjadinya ikatan silang (“cross linking”) antara molekul kolagen, gangguan pada solubelitas dan gangguan pertumbuhan pada serabut kolagen.

Dua faktor penyebab kerusakan jaringan periodontal penderita diabetes mellitus adalah a) IL-1 β yang berpengaruh terhadap penumpukan sel inflamasi, memfasilitasi keberadaan polimorfo-nuklear (PMN), meningkatkan sintesis mediator inflamasi. b) TNF-α yang bertugas mengetahui dan mendeteksi tanda-tanda kematian sel atau sering disebut apoptosis, resorpsi tulang alveolar, sekresi Matrix metallo protein (MMP), ICAM dan produksi Interlekuin-6. Kematian sel atau disebut opoptosis ditengarai adanya pembelahan kromosom, kondensasi kromatin serta fragmentasi sel dan nukleus jaringan.

15

Tanda-tanda klinis yang dapat dilihat dalam rongga mulut bagi penderita diabetes mellitus adalah penyembuhan luka yang lama, xerostomia ( rasa kering di mulut), munculnya penyakit periodontal, lepasnya epitel attachment, kedalaman sulkus lebih besar, terjadinya perdarahan spontan pada gusi, munculnya penyakit oportunistik (seperti sariawan), akumulasi plak, karies, gangguan sensasi pengecap, gigi-geligi yang goyah, dan tanggalnya gigi.

Dr. Brian Mealey dalam Journal Periodontology (l999) menga-takan bahwa penderita diabetes mellitus sering terjadi penyembuhan luka yang lama. Penyembuhan luka terhambat diakibatkan oleh perubahan aktivitas seluler yang menimbulkan kerentanan jaringan, penurunan sintesis kolagen, peningkatan produksi kolagenase dan peningkatan glikolasi kolagen didaerah pinggiran luka dan yang mengakibatkan penurunan solubelitas dan penundaan remodeling.

Sangat diperlukan pengertian bahwa bila kadar gula darah seseorang menunjukkan angka yang tinggi, perlu kehati-hatian dan terutama penjagaan kesehatan jaringan periodontal dan rongga mulutnya.

4. Kehamilan

Adanya perubahan hormonal selama kehamilan atau pemakaian kontrasepsi oral akan memicu terjadinya perubahan kesehatan jaringan gingiva. Perubahan yang terjadi adalah gingivitis gravidarum, peru-bahan mikrovaskuler, permeabelitas jaringan gingiva dan gangguan sintesis estrogen. Bagi penderita penyakit periodontal sangat mungkin mengakibatkan berat bayi lahir yang rendah. Selama hamil trisemester II, rasio koloni bakteri plak gigi meningkat sehingga bakteri bisa mengeluarkan LPS dan terjadi produksi IL-1β, TNF-α dan PGE 2. Sitokin yang diproduksi ikut sirkulasi peredaran darah dan menembus barier plasenta serta memicu timbulnya bayi lahir prematur.

5. Pneumonia Bakterial

Pneumonia adalah infeksi yang menyebabkan paru meradang. Kantong udara dalam paru yang disebut alveoli dipenuhi pus dan cairan sehingga kemampuan menyerap O2 berkurang. Gejala umum

16

yang tampak pada pasien adalah sesak nafas, demam, dan batuk-batuk. Umumnya penyebab pneumonia adalah adanya bakteri Staphilokokus aureus. Bakteri ini sangat banyak di rongga mulut. Infeksi parenkhim pulmo disebabkan oleh agen infeksi seperti bakteri, fungi, parasit dan virus. Faktor-faktor pertahanan pulmo antara lain oleh sekresi yang mengandung surfaktan, fibronektin, komplemen dan imunoglobulin yang melapisi epithelium pulmo. Terdapat sistem fagositik paru yang akan mengeliminir bakteri yang masuk. Adanya pneumonia bakterial disebabkan aspirasi flora orofaringeal ke dalam saluran respirasi bawah. Penyebabnya adalah adanya kegagalan pertahanan host mengeliminir bakteri, multiplikasi bakteri, dan adanya kerusakan jaringan paru. Plak gigi di rongga mulut dengan penyakit periodontal mengandung bakteri sub gingiva, yang didominasi bakteri gram negatif, sangat mungkin dapat merupakan pusat infeksi dan akibatnya dapat meningkatkan terjadinya penyakit di paru.

6. Stroke

Stroke merupakan suatu penyakit serebrovaskuler yang mem-pengaruhi mikrosirkulasi darah yang memasok darah ke otak. Terjadinya stroke diakibatkan adanya pembuluh darah yang membawa oksigen dan nutrisi ke otak pecah atau tersumbat (“clogged”) oleh thrombus lokal, agregasi bakteri, dan fibrin dari jaringan tertentu. Insiden tahunan yang dicatat adalah orang menderita stroke 2 berbanding 1000. Patologi penyakit menunjukkan 80-85% diakibatkan infark pada otak, dan 15-20% diakibatkan perdarahan. Jaringan periodontal dengan inflamasinya melepaskan sitokin inflamasi seperti TNF-α, IL-1β dan IFN-γ, LPS dan bakteri ke dalam mikrosirkulasi cerebral. Dan sebagai akibatnya terjadi peningkatan aterosklerosis dan terjadi gangguan koagulasi darah, gangguan pada platelet, sintesis prostaglandin, dan terjadilah stroke. Hasil penelitian Li dkk. (2000) menunjukkan bahwa penderita stroke ternyata mempunyai kesehatan oral, termasuk kerusakan jaringan periodontal yang lebih buruk dibanding pasien umum. Menurut Carranza (2002) terjadinya penyakit sistemik akan diperberat oleh faktor lokal, seperti plak, gingivitis dsb. Dengan demikian faktor pencegahan, khususnya tingkat kebersihan mulut sangat diperlukan bagi penderita yang mempunyai risiko stroke.

17

7. Pencemaran Logam Berat secara Sistemik

Debu logam berat yang berterbangan akibat polusi udara atau limbah industri atau dalam bentuk cair dapat mencemari lingkungan dan merupakan polutan pencemar lingkungan. Dalam jumlah yang kecil logam berat tidak menimbulkan keracunan, tetapi apabila terjadi akumulasi secara berangsur-angsur dan kadarnya sudah melampaui nilai batas ambang maka akan timbul toksis. Penyerapan logam berat melalui saluran pencernaan relatif lebih lambat dibanding lewat pernafasan. Logam berat yang secara sistemik dapat mengakibatkan terjadinya toksik adalah Tembaga, Galium, Besi, Molibden, Indicum, Paladium, Perak, Mercuri dan Timah Hitam.

Dobson dan Zenz (l988) menunjukkan distribusi sistemik timah hitam ke dalam kompartemen organ vital seperti otak, tulang, paru, saluran pencernaan, darah, ginjal, hati, dan kulit dan dapat meng-akibatkan terjadinya toksis. Selanjutnya Sudibyo 1993 menambah model metabolisme timah hitam itu dengan tambahan gingiva, dan pada tahun 2001 ditambah dengan tulang alveolar, dengan demikian distribusi timah hitam dalam jaringan pendukung gigi dapat diukur.

Yang menarik dari hasil penelitian Sudibyo (1993 dan 2001) ini adalah terdeposisinya timah hitam dalam jaringan periodontal. Deposisi timah hitam di jaringan periodontal berfungsi sebagai faktor sistemik yang akan memperberat faktor lokal, berupa peradangan gingiva yang diakibatkan adanya sejumlah bakteri dan produknya dalam sulkus gingiva. Menurut Roth dan Colmes (1981) bakteri sub gingiva yang ada hubungannya dengan logam berat adalah bakteri melanogenicus, bakteri gingivalis dan bakteri asaccharolyticus. Bakteri-bakteri tersebut akan menghasilkan enzim litik seperti kolagenese, deoksiribonuklease, hydrogen sulfide dan ammonia. Dengan adanya enzim ini akan mengakibatkan terjadinya kerusakan jaringan pendukung gigi dan timbulnya subtansia toksis seperti indole, amonia, endotoksin dan asam organik disekitar jaringan pendukung gigi. Dan dari tempat inilah selanjutnya bakteri dapat melakukan perusakan dan penerobosan ke mikrosirkulasi gingival, dan terjadi inflamasi penyakit periodontal yang lebih parah.

Keberadaan timah hitam secara sistemik akan mengakibatkan timbulnya anemia mikrositik dan hipokromik, yaitu anemia yang

18

diakibatkan oleh memendeknya umur sel darah merah. Efek toksis timah hitah dalam ginjal akan mengakibatkan terjadinya amino-asiduria dan hipofosfatemia. Terjadi penurunan reabsorbsi tubulus terhadap glukosa dan asam amino di ginjal. Juga terjadi pembeng-kakan lumen tubulus proksimalis dan distalis, pembentukan inklusi bodi intra nucleus, kerusakan mitokondria dan gangguan respirasi mitokondria dan fosforilasi oksidatif. Efek timah hitam pada hati akan menyebabkan peningkatan aminotransferase, dan peningkatan SGOT, gangguan pada system saraf, lesi otak, pembengkakan cerebral. Keracunan merkuri secara sistemik dapat menyebabkan terjadinya iritasi kronis dan terjadinya penyumbatan mikrosirkulasi.

Tanda-tanda keracunan timah hitam adalah hilangnya nafsu makan, nyeri otot, sakit kepala, konstipasi, diare, kolik usus, lemah otot, kelumpuhan disatu sisi badan dan sering muncul wrist drop dan food drop, kejang-kejang saraf, vertigo, sulit tidur, mudah bingung, gangguan mata, anemia, dan gangguan pada ginjal. Adapun tanda-tanda keracunan timah hitam di rongga mulut adalah hipersalivasi, rasa logam, pembengkakan kelenjar liur, dan ditemukaannya garis timah hitam di gusi. Tanda-tanda keracunan merkuri adalah sesak nafas, diare, muntah-muntah, sakit pada ginjal, dan gangguan neuro-logis. Sedangkan tanda-tanda keracunan merkuri di rongga mulut muncul adalah gingivitis yang merata, timbul bercak hitam, kego-yahan gigi, mulut kering, stomatitis yang menyeluruh, tremor pada lidah.

Secara umum dapat disimpulkan bahwa secara sistemis logam berat dapat mengakibatkan menurunnya resistensi jaringan pendukung gigi terhadap iritasi bakteri dan lebih mempercepat terjadinya penyakit periodontal. Adanya akumulasi logam berat di tubuh dapat mengakibatkan keracunan secara sistemik di organ-organ vital dan tanda-tanda keracunan tersebut secara mudah dapat di deteksi melalui pemeriksaan rongga mulut.

Pada kesempatan yang baik ini perkenankan saya menghimbau kepada dokter gigi dan masyarakat, berhati-hati dalam menjaga kesehatan, baik kesehatan umum maupun kesehatan gigi. Dengan kontrol yang baik, penyakit periodontal akan terhindar dari infeksi di rongga mulut dan terhindar dari penyakit sistemik. Penderita penyakit sistemik yang mau melakukan tindakan pencegahan dengan

19

memperhatikan kebersihan dan kesehatan mulut yang baik dan selalu memperhatikan perawatan rutin memiliki kesempatan yang sama dengan pasien yang normal.

Cara-cara penanganan penyakit periodontal pada penderita penyakit sistemik, seperti penyakit jantung, diabetes mellitus dan penyakit ginjal sangat diperlukan. Bagi pasien diabetes mellitus dengan kontrol secara rutin, prosedur perawatan penyakit periodontal dapat dilakukan sama dengan pasien normal. Anjuran perawatannya adalah berjalan singkat, bersifat atraumatis, tidak menimbulkan stres, menggunakan anestetikum tepat, penggunaan obat-obatan tepat, kontrol diet, kontrol kadar gula darah dan selama perawatan tidak timbul hipoglikemia dan hiperglikemia. Bagi pasien penyakit jantung dianjurkan untuk melakukan penjagaan diri secara baik, memelihara kesehatan rongga mulutnya secara baik, tidak boleh banyak makanan yang mengandung lemak. Untuk pasien post operatif jantung, dicegah tidak terjadi infeksi sekunder. Caranya adalah menjauhkan diri dari fokus infeksi dalam rongga mulut, seperti sisa akar gigi, radang perikoronitis, gigi gangren, periodontal poket, dan periodontitis. Untuk penderita jantung yang tidak terkontrol, dokter gigi harus curiga, konsul ke ahli penyakit dalam, hasil konsul diikuti sarannya, gunakan obat-obatan sesuai anjuran, tidak atraumatis, tidak menim-bulkan stres, kalau perlu diberi obat penenang sebelum dilakukan tindakan.

Dengan ditemukannya tanda-tanda yang tidak normal di rongga mulut khususnya jaringan periodontal, perlu dicurigai adanya penyakit sistemik. Apabila kecurigaan lebih tinggi, dianjurkan dilakukan pemeriksaan laboratorium dan konsul ke teman sejawat sesuai dengan bidangnya.

20

DAFTAR PUSTAKA

Anonim.l999. Board of Trustees, American Academiy of Perio-dontology, May :880-881

Anonim. 2000. Parameter on Periodontitis Associated With Systemic,, J. Periodontol, 876-879.

Beck, J., Garcia, R., Heiss, G., Vakonas, P. S., dan Steven 1966. Periodontal Disease and Cardiovascular Disease, J. Periodontol, 67 : 1123- 1137.

Beck, J. D., Pancow, J., Tyroler, H.A., Offenbacher, S., Hill, C., 1999. Dental Infections and Artherosclerosis, Am Heart.J., 138 : 528- 533.

Carranza, F.A., !984. Glickman’s Clinical Periodontology, 6th ed, W.B. Sounders Co., Saint Louis, pp 1-6, 484-485.

Drangsholt, M.K., l998. A New Causal Model of Dental Diseases Associated with Endocarditis, Ann. of Periodontol 3; 184-196

Dobson,V., dan Zenz,C., 1988. Lead and Its Compounds : Zenz (ed) in : Occupational Medicine Principles and Practical Aplication, 2nd, Year Book Med. Pub., Inc, USA, pp: 547-581.

Emingi, G., Buduneli,E., Aliyev, A., Akili, A., Atila, G., 2000. Association Between Periodontal Disease and Acute Myocardial Infarction, J. Periodontol, 71: 1882-1886.

Endaryanto, Sudibyo, dan Sri Budhiarti, 1995. Dampak Gas Buang Kendaraan Bermotor terhadap Kesehatan Jaringan Gusi, Journal Pusat lingkungan hidup, UGM, Yogyakarta.

Genco, R. J., l996. Current View of Risk Faktors for Periodontal diseases, J. Periodontol, 67: 1041- 1049

Glurich, I., Grossi, S., Albini, B., Ho, A., Shah, R., Zeid, M., Baumann, H., Genco,R. J., Nardin, E. D., 2002. Systemic Inflammation in Cardiovascular and Periodontal Disease : comparative Study, J. Am. Microbiology, 9 : 425-432

Herzberg, M. C., dan Meyer, M. C., 1966. Effects of Oral Flora on Platelets : Possible Consequences in Cardiovascular Disease, M.I. J. Periodontol, 67 : 1138- 1142.

Iacopino, A. M., dan Cutler, C. W., 2000. Pathophysiological Relationships Between Periodfontitis and Systemic Disease:

21

Recent Concepts Involving Serumk Lipids, J. Periodontol, 71: 1375- 1384.

Istindiah, H.N., dan Andayani, T.W., 2003. Peran MMP-1 ( Matrix Metalloproteinase- 1) dan TIMP-1 ( Tissue Inhibitors of Metalloproteinase -1 ) pada Perkembangan Kista radikular, J.Pitekgi,Moetopo,Jakarta, 1(2) : 95- 98.

Joshipura,K., Douglass,C.W., Willett, W.C., l998. Possible Explanation for the Tooth Loss and Cardiovascular Disease Relationship, Ann. Periodon, 3:175-183.

Kinane, D.F., l998. Periodontale Disease, Contributions to Cardiovascular Disease: An overview of Potential mechanisms, J, Annal Periodontol, 3: 142-150.

Li, X., Kooltveit. K.M., Tronstad.L., dan Olsen.I., 2000. Systemic Diseases Caused by Oral Infection, Clin. Microbial Rev, 13 : 547-558.

Loos, B.G., Craandijk J., Hoek F.J., Paulien, M.E., Dillen.W.V., 2000. Elevation of Systemic Markers Related to Cardiovasculer Diseases in the Peripheral Blood of Periodontitis Patients, J. Periodontol 71 : 1528-1534.

Matthews, D.C,. 2002. The Relationship Between Diabetes and Periodontal Disease, J. Can Dent Assoc., 68, : 161-164.

Meanley, B,. 1999. Diabetes and Periodontal Diseases, Bort of trustees of The American Academic of Periodontology, Akademic report, May : 935-946.

Newman, M.G., Takei. H., dan Carranza, F.A., 2002. Carranza’s Clinical Periodontology, 9th ed, W.B. Sounders Co, Saint Louis.

Offenbacker, S., Jared, H.l,. Reilly, P,G.O, Wells, S.R., Salvi, G,E,.Lawrence, H,P,. Socransky, S,S,. dan Beck, J.D,. 1998. Potetial Pathogenic Mechanisms of Periodontitis-Associated Pregnancy Complications, Ann. Periodontol, 3 : 233-250.

Roth, G.I. dan Colmes, R., 1981. Microsirculation in Oral Biology, 1st ed, The CV Mosby.Co, Saint Louis.

Sudibyo, 1993. Peran Gingiva dalam Menunjang penentuan tolok Ukur Keracunan timah Hitam, Disertasi, Unair, Surabaya.

Sudibyo, 1994. Deposisi Timah Hitam Dalam Gingiva Tikus (Rattus Norvegicus) dengan Pemaparan kronis, Ceramah Ilmiah Fakultas Kedokteran Gigi UGM

22

Sudibyo, 1994. Temuan Klinik pada jaringan Periodontal sebagai Indikator Kelainan Sistemik, Seminar nasional, Ikatan Peminat Periodonsia (Iperi), Yogyakarta.

Sudibyo, 1996. Peran Mikroflora dalam Poket Periodontal Akibat Iritasi Mekanis, Ceramah ilmiah dalam rangka pengabdian masyarakat, Kabupaten Sleman, Yogyakarta.

Sudibyo, 1999. Kontribusi Faktor sistemik dan factor Lokal terhadap Terbentuknya Garis Timah Hitam Gingiva, Konggres Nasional PDGI ke XX, Bandung.

Sudibyo, 2001. A Model on Lead Metabolism in Alveolar Bone, Ceramah Ilmiah di University, Malaysia.

Taylor, G.W., Burt,B.A., Becher,M.P., Genco, R.J., Shlossman, M., l998. Glycemic Control and Alveolar Bone Loss Progression in Type 2 Diabetes, Ann. Periodontol, 3 : 30-39.

Wihaskoro Sosroseno dan Endang Herminajeng,. L995. The Imunophathology of Chonic Inflamatory Periodontal Disease, F. Immunology and Medical Microbiology, 10: 171-179.

Wu, T., Trevisan, M., Genco, R.J., Falkner, K.L., Dorn, J.P., dan Sempos, C, T., 2000. Examination of the Relation between Periodontal Health Status and Cardiovasculer Risk Factors : Serum total and Density Lipoprotein Cholesterol, C-Reactive Protein, and Plasma Fibrinogen, Am. J. of Epid, 151: 273- 282.