pengembangan formulasi

8/10/2019 Pengembangan formulasi

1/8

Pengembangan formulasi, evaluasi in vitro dan in vivo sistem transdermal membran terkendali dari

glibenclamide

Abstrak

TUJUAN : Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan suatu membran yang dikendalikan

oleh sistem trans dermal dari glibenclamide dan mengevaluasi berbagai uji in vitro dan dalam

parameter in vivo

METODE :

Membran dari sistem transdermal dibuat menggunakan obat yang mengandung karbopol gel sebagai

reservoir dan etil selulosa , Eudragit RS - 100 , Eudragit RL - 100 dan Ethylene vinyl acetate ( EVA ) ( 2 % ,

9 % dan 19 % vinil asetat konten ) sebagai controlling membran . Kemungkinan adanya interaksi antara

obat dan polimer dipelajari dengan spektroskopi IR ,DSC dan analisis HPTLC .

Berbagai formulasi yang dibuat dilakukan studi fisikokimia. Pada studi pelepasan obat in vitro dan studi

permeasi dilakukan melalui kulit tikus . Glukosa darah dilakukan terhadap tikus normal dan tikusdiabetes . Berbagai parameter biokimia dan studi histopatologiknya dilakukan setelah mengobati tikus

diabetes selama 6 minggu . Tes iritasi kulit , tes toleransi glukosa oral dan evaluasi farmakokinetik juga

dilakukan pada tikus .

HASIL:

Hasil penelitian menunjukkan tidak ada interaksi antara obat dan polimer. Variasi dalam profil pelepasan

obat / permeasi antara formulasi yang mengandung tingkat pengendalian yang berbeda membran

dimana juga diamati. Studi mikroskopis elektron scanning membran EVA menunjukkan tidak ada

perubahan dalam morfologi permukaan setelah dilakukan studi in vitro sistem permeasi. Sistem

transdermal menghasilkan perbaikan yang lebih baik sehubungan dengan aktivitas hipoglikemik, tes

toleransi glukosa, semua uji biokimia,parameter histopatologik dan farmakokinetik dibandingkan

dengan pemberian oral.

KESIMPULAN:

Penelitian ini menunjukkan bahwa membran dikendalikan sistem transdermal glibenclamide

menunjukkan hasil yang lebih baik dalam pengendalian hiperglikemia dan lebih efektif dalam

menangani komplikasi diabetes mellitus dibandingkan dengan pemberian atau administrasi obat oral

pada tikus.


2/8

Pendahuluan

Diabetes mellitus adalah gangguan metabolisme kronis yang ditandai dengan kadar glukosa

darah tinggi konsentrasi - hiperglikemia yang disebabkan oleh defisiensi insulin , sering

dikombinasikan dengan resistensi insulin ( 1 ) . Glibenklamid , obat yang penting kelassulfonilurea , saat ini tersedia untuk mengobati hiperglikemia pada ( Non - Insulin dependent

Diabetes Mellitus ( NIDDM ) , tetapi telah dikaitkan dengan hipoglikemia berat dan kadang-

kadang fatal dan gangguan lambung seperti mual , muntah , mulas ,

anoreksia dan nafsu makan meningkat setelah terapi oral ( 2 ) . Karena obat ini biasanyadimaksudkan untuk diambil untuk jangka waktu yang lama , kepatuhan pasien juga sangat

penting

( 3 ) . Kami sudah melaporkan kelayakan applica -

tion pengiriman transdermal untuk glibenclamide . glib -enclamide ( berat molekul : 494 dan pKa : 5.3 ) menunjukkan

koefisien partisi menguntungkan ( log oktanol / penyangga : 0,32 0.0.07 ;

log isopropylmyristate / penyangga : 0.50 0.05 ) dan degradasi kulit diabaikan ( 4 , 5 ) . Dalamstudi lain, kami melaporkan perumusan dan evaluasi jenis matriks patch transdermal dari

glibenclamide ( 6 ) . Hal ini sangat diterima bahwa membran dikendalikan sistem transdermal

memiliki keuntungan yang berbeda yang laju pelepasan thedrug , yang diatur oleh perembesanmelalui membran tingkat pengendalian, tetap relatif konstan selama loading obat di waduk

dipertahankan pada tingkat tinggi ( 7 ) . Oleh karena itu dalam penelitian ini , kami telah

dirumuskanmembran dimoderasi sistem transdermal dari glibenclamide menggunakan karbopol gel sebagai

waduk obat dan

berbagai tingkat polimer mengendalikan membran disiapkan oleh etil selulosa , Eudragit RL -

100 , Eudragit RS - 100 , etilena vinil asetat ( mengandung 2 % , 9 % dan 19 % vinil asetat ) dan

dievaluasi sehubungan dengan berbagai in vitroparameter ( karakteristik fisik seperti ketebalan , kandungan obat , kadar air / serapan ,

pemindaian mikroskop elektron , kerataan , in- vitro kinetika pelepasan / perembesan , dll) danefek farmakologis , biokimia dan histopatologi in vivo pada model tikus

BAHAN DAN METODE

Etil selulosa ( EC , dengan kandungan etoksi dari 47,5-53,5 % berat dan viskositas 14 cps dalam

5 % b / b , 80:20 toluena : larutan etanol pada 25 C ) dibeli dari SD Fine Chemicals Ltd , India

. Eudragit RL - 100 ( ERL ) dan Eudragit RS - 100 ( ERS ) diperoleh dari Rohm Pharma ,

Jerman . Carbopol 934P NF dibeli from B.F. Goodrich , Jerman . Di- n - Butylphthalate dibeli dari Ranbaxy Laboratories , India .

Etilena vinil asetat ( EVA )

membran dengan 2 % vinil asetat ( VA ) konten ( EVA2 % , 3M COTRAN 9726 ) , 9 % VAkonten ( EVA9 % , 3M COTRAN 9702 ) dan 19 % VA konten ( EVA19 % , 3M COTRAN 9715

) , lapisan backing ( poliester Film laminasi , 3M Scotchpak Backing 1006 ) dan melepaskan

kapal ( film poliester fluropolymer dilapisi ; 3M Scotchpak 1022 Rilis Liner ) adalah sampelhadiah dari 3M Pharmaceuticals , Amerika Serikat. Sodium deoxycholate , anthrone ,


3/8

tiourea , streptozotocin , bovine serum albumin yang dibeli dari Sigma Chemical Company ,

USA .

Poliisobutilena dibeli dari Aldrich , USA .Glibenclamide adalah hadiah dari BAL Pharma , Modi Mundi Pharma dan Wallace

Pharmaceuticals , India .

Semua bahan-bahan kimia lain yang digunakan adalah analitis / reagenkelas .

PENGEMBANGAN SISTEM MEMBRAN DIKENDALIKAN TRANSDERMAL

Sistem transdermal yang dibuat oleh encapsulating reservoir obat dalam kompartemen dangkal

dibentuk dari obat kedap dukungan laminasi dan membran tingkat pengendalian. EC, ERL dan ERS

tingkat mengendalikan membran dibuat dengan melarutkan 250, 300 dan 300 mg polimer masing-

masing dalam 5 ml kloroform. Di-n-Butyl phthalate (30% b / b polimer) digunakan sebagai plasticizer.

Solusi polimer dituangkan pada permukaan merkuri (25 cm2) dan

dikeringkan pada kamar temperature.After 24 jam, film dipotong menjadi 12 daerah cm2. Tingkat EVAmengendalikan membran adalah sampel hadiah dari 3M Pharmaceuticals, Amerika Serikat.

Reservoir (0,5% karbopol gel) obat disiapkan sesuai rumus yang diberikan dalam Tabel 1

Carbopol direndam dalam 5 ml air dan dinetralkan

menggunakan trietanolamin (q.s.) untuk membentuk gel. Obat dalam 5 ml

etanol ditambahkan perlahan-lahan untuk Carbopol gel dengan pengadukan konstan.

Tabel 1: Reservoir dari glibenclamide membran dikendalikan sistem transdermal. Daerah sistem

transdermal adalah 12 cm2

Kuantitas akurat ditimbang dari gel (1 g) mengandung

Obat (12 mg glibenklamid) ditempatkan pada selembar

lapisan backing (3M Scotchpak Backing 1006) meliputi 3cm x 4cm daerah. Tingkat mengendalikan

membran ditempatkan di atas gel dan tepi 3 cm x 4 cm daerah yang panas disegel untuk mendapatkan

perangkat bukti kebocoran. Untuk memastikan kontak intim patch pada kulit, tekanan sensitif perekat,

polyisobutylene (PIB), diterapkan ke kontrol tingkat

membran ling (3 ml, 10% b / v dalam petroleum eter). Sebuah kapal release (3M Scotchpak 1022 Rilis

Liner) ditempatkan di atas dilapisi membran tingkat mengendalikan perekat.

STUDI OBAT-POLIMER INTERAKSI

infra-merah (IR) spektroskopi (menggunakan IR-Spectrophotometer, FTIR-8300, Shimadzu,

Jepang, dengan metode pelet KBr), termogram (DSC) (Perkin Elmer, USA, pada tingkat

pemindaian dari 10 C / menit antara 50 dan 300 C), dan kinerja tinggi kromatografi lapis tipis(HPTLC) analisis (menggunakan sistem CAMAG III-HPTLC, Swiss) dilakukan pada zat murni


4/8

dan campuran fisik mereka untuk mencari kemungkinan interaksi antara glibenclamide dan

karbopol (6).

IN VITRO EVALUASI SISTEM TRANSDERMALUntuk penentuan kandungan obat, seluruh isi sistem transdermal (n = 3) dibawa ke dalam labu

volumetrik 100 ml dan dilarutkan dalam metanol. Larutan disaring melalui membran 0,45

(Nulge Nunc, Inggris) sebelum obatanalisis. Viskositas obat yang mengandung karbopol gel ditentukan dengan menggunakanviskometer Brookefield listrik Sinkronisasi (Brookefield Engineering Ltd, USA). The TD bar

spindle dari LV-4 pada 12 - gigi dipekerjakan. The in vitro pelepasan obat dan dalam studi

permeasi kulit vitro dilakukan dengan menggunakan tipe keranjang USP alat disolusi(menggunakan 900 ml

fosfat pH 7,4 penyangga sebagai medium disolusi) dan sel tipe difusi vertikal (menggunakan

kulit tikus berbulu sebagai membran

barrier), masing-masing (6). Morfologi tingkat EVA mengendalikan membran sebelum dansesudah in vitro permeasi kulit percobaan dianalisis dengan pemindaian mikroskop elektron

(JEOL JSM-840A-, Jepang).

DALAM STUDI VIVO

Hewan-hewan yang digunakan untuk in vivo percobaan yang dewasa

Tikus albino Swiss ( berusia 6-8 minggu ) dari kedua jenis kelamin , berat badan -

ing 25-30 g , dari Departemen biologi penyinaran ,

Kasturba Medical College , Manipal . Hewan-hewan itu tinggal di kandang polypropylene , 4 per kandang

, dengan akses gratis ke standar laboratorium diet ( Lipton Pakan , Mumbai , India ) dan air . Mereka

disimpan pada 25 1 C dan 45-55 % kelembaban relatif dengan / siklus gelap 12 jam cahaya.

The in vivo protokol eksperimental telah disetujui oleh Komite Etik Kelembagaan Hewan, KasturbaMedical College , Manipal .

Aktivitas hipoglikemik IN MICE NORMAL

Rambut di bagian belakang tikus itu dihapus

dengan rambut clipper listrik pada hari sebelumnya

percobaan . Menyusul cepat semalam , tikus

dibagi menjadi 3 kelompok ( n = 6 ) . Tikus-tikus tersebut diperlakukan sebagai

berikut :

Kelompok I ( Kontrol ) - 0,2 ml dari 0,5 % b / v natrium karboksimetil selulosa ( CMC ) ; po

Kelompok II - glibenklamid ( 5 mg / kg ; p.o. ) .

Para dosis oral diberikan menggunakan stainless steel bulat berujung

jarum melekat pada 1 ml jarum suntik dan dosis 5 mg / kg dipilih dengan melakukan serangkaian

percobaan dengan dosis bertingkat berkisar antara 1 sampai 10 mg / kg .

Kelompok III - Diterapkan dengan 2,5 cm2 sistem transdermal

disiapkan dengan tingkat mengendalikan membran EVA19 % ,

mengandung 2,5 mg obat di 0,5 % karbopol gel .

Pada interval waktu antara 2-24 jam setelah pengobatan ( akut


5/8

studi ) , darah diambil dari sinus orbital ; darah

kadar glukosa ditentukan menggunakan Accutrend Alpha

Glucometer ( Roche Diagnostics , Jerman ) . dalam

studi jangka panjang , perawatan di atas diberikan / diterapkan fo sekali sehari

r 6 minggu . Kadar glukosa darah ditentukan sekali dalam setiap 2 minggu di atas malam tikus berpuasa ,

2 jam setelah terapi obat seperti yang dijelaskan sebelumnya .

PELANTIKAN DIABETES MELLITUS DAN hipoglikemik

KEGIATAN DI MICE DIABETIC

Tikus semalam berpuasa dibuat diabetes dengan injeksi intraperitoneal tunggal streptozotocin ( 150

mg / kg ; ip ) dilarutkan dalam buffer sitrat ( 3 mM , pH 4,5 )

( 6 ) . Tujuh hari kemudian , tikus dengan kadar glukosa darah

antara 300-400 mg / dL adalah selected.The akut dan

aktivitas hipoglikemik jangka panjang patch transdermal dievaluasi dalam semalam berpuasa tikus

diabetes seperti yang dijelaskan dalam di atas .

PENGARUH GLUKOSA TOLERANSI

Setelah puasa semalam , mencit dibagi menjadi 3

kelompok ( n = 6 ) . Kelompok kontrol diberikan dengan 0,2 ml CMC . Lainnya 2 kelompok diberikan

dengan glibenclamide ( 5 mg / kg ; po ) atau diterapkan dengan sistem transdermal seperti yang

dijelaskan dalam percobaan sebelumnya .

Dua jam kemudian , glukosa diberikan secara oral ( 2 g / kg ) untuk semua 3 kelompok . Sampel darah

diambil sesaat sebelum dan pada 0,5 , 1,0 dan 2,0 jam setelah makan glukosa dan kadar glukosa wa

s ditentukan . Persentase perubahan glukosa darah diperkirakan dibandingkan dengan kelompok kontrol

. Selama periode pengujian, makanan tidak disediakan , tapi air diberikan ad libitum

EVALUASI DAN biokimia histopatologis

Pada akhir pengobatan jangka panjang dalam diabetes

tikus , profil lipid ( high-density lipoprotein - kolesterol , trigliserida dan kolesterol total ) , alanin tran -

saminase ( ALT ) , transaminase aspertate ( AST ) , urea

dan kadar kreatinin diperkirakan dalam serum menggunakan Auto - analyzer ( Hitachi 911 , Jepang ) .

Kemudian hewan

dikorbankan dan bagian dari hati diproses untuk

estimasi glikogen dan protein total ( 6 ) . Potongan hati , pankreas dan perut menjadi sasaran studi

histopatologi menggunakan haematoxylene dan eosin ( H & E ) pewarnaan .


6/8

PEMBAHASAN DAN KESIMPULAN

Dalam penelitian ini, membran dimoderasi sistem transdermal yang mengandung glibenclamide disusun

menggunakan tingkat yang berbeda mengendalikan membran. Hal ini diinginkan untuk

mengembangkan sistem transdermal yang memungkinkan seseorang untuk memberikan pelepasan

obat yang optimal melalui pilihan yang paling tepat membran tingkat pengendalian dan akhirnya untuk

menghasilkan overal diinginkan

l konstan / pelepasan obat terkontrol. Etanol (50% b / b) didirikan pada reservoir sistem transdermal

karena secara signifikan meningkatkan tingkat perembesan glibenclamide dalam penelitian sebelumnya

(4, 5).

Parameter farmakokinetik yang diperoleh dengan sistem glibenclamide transdermal berbedasecara signifikan (p


7/8

35 etanol , yang didirikan pada reservoir obat

untuk meningkatkan laju permeasi obat . Selain itu, media langsung mungkin juga bertanggung

jawab atas pelepasan ledakan awal karena mereka permeabel terhadap media berair ( 9 )Jumlah kumulatif obat dirilis pada akhir dari 24 jam itu tergantung pada hidrofilisitas dari polimer (ERL>

ERS> EC). Film ERL cenderung membengkak lebih dari ERS film dalam media berair karena konsentrasi

yang lebih tinggi dari kelompok kuaterner hidrofilik. Selain itu, membran ERL lebih permeabel untukmedia berair dari dua membran yang lain (10). Di sisi lain, sistem dengan membran EVA dipamerkan

tingkat pelepasan obat konstan upto 24 jam sebagai integritas membran ini tidak terpengaruh oleh

salah satu kadar etanol dari reservoir obat atau kontak langsung dengan media berair. Studi laju

pelepasan mengungkapkan bahwa, sebagai isi vinil asetat dalam kopolimer meningkat, persentase

kumulatif pelepasan obat juga meningkat, yaitu, membran menunjukkan resistensi yang lebih rendah

terhadap perembesan molekul obat. Pengamatan ini sesuai dengan temuan sebelumnya (11).

Dalam studi permeasi kulit in vitro juga , sistem dengan ERL , ERS dan EC membran tidak

memberikan pelepasan obat konstan dan menunjukkan perembesan tinggi obat pada jam-jam

awal . Ini lagi karena kandungan etanol ( 50 % ) dari reservoir obat , yang mungkin sebagianterlarut polimer yang

membran dan sehingga mengganggu integritas membran ( 9 ) .

The ERL , ERS dan EC membranmenunjukkan hilangnya struktur seragam setelah fabrikasi ke

sistem final. Hal ini dikonfirmasi dengan memeriksa

film setelah 24h fabrikasi sistem akhir di manaetanol yang mengandung gel berada dalam kontak langsung dengan membran atau setelah in

vitro permeasi kulit percobaan . Hal ini juga didukung oleh penurunan tingkat kerataan ini

mengendalikan membran setelah menyiapkan perangkat transdermal akhir . Film-film sebelum

fabrikasi ke dalam sistem akhir dipamerkan 100 % kerataan menunjukkan tidak ada penyempitan. Setelah 24 jam fabrikasi , mereka menunjukkan penurunan nilai kerataan ( 80 % , 80 %

dan 90 % dari kerataan untuk ERL , ERS dan EC membran , masing-masing)Pengamatan ini menunjukkan bahwa film yang dihasilkan dengan

ERL , ERS dan EC kehilangan struktur terpisahkan mereka setelah

datang ke dalam kontak

dengan waduk obat Oleh karena itu dianggap kita

e mereka membran , yang

mempertahankan integritas mereka ketika

mereka datang dalam kontak dengan

reservoir obat . Membran dibuat dengan etil -

ene vinil asetat kopolimer ( EVA ) secara luas digunakan untuk

mengendalikan laju pelepasan obat dari berbagai transdermal

sistem pengiriman obat ( 11 , 12 ) . Membran ini melakukan

tidak kehilangan struktur terpisahkan ketika dibuat menjadi

sistem akhir dan juga setelah

in vitro

permeasi kulit

studi . Hal ini bisa disebabkan oleh


8/8

kemampuan film ini

untuk melawan efek ethano

l dalam reservoir obat . ini adalah

juga didukung oleh SEM st

udies dari th

film e EVA

sebelum fabrikasi ke dalam sistem akhir dan setelah

in vitro

percobaan permeasi kulit , di mana film main-

dipertahankan seragam dan permukaan halus , 100 % kerataan dan

integritas struktur

setelah percobaan permeasi . Oleh karena itu tingkat EVA mengontrol membran yang

cocok untuk sistem transdermal waduk di

penelitian ini .

Jumlah kumulatif obat meresap di akhir

dari 24 jam meningkat sebagai vinil asetat konten ( VA )

dalam tingkat EVA mengendalikan membran meningkat .

Pengamatan ini sesuai dengan sebelumnya

laporan dimana permeasi obat meningkat sebagai

isi vinil asetat dalam kopolimer EVA adalah

meningkat ( 11,13,14 ) . Hal ini juga

diakui bahwa adalah mungkin untuk mengubah permea yang

bility EVA kopolimer

membran dengan memvariasikan konten vinil asetat . itu

perubahan permeabilitas telah dikaitkan dengan

perubahan dalam suhu transisi kaca dan kristalinitas polimer . Sebagai isi vinil asetat

meningkat , kristalinitas polimer menurun

cepat dan ini bisa menjadi

alasan untuk tingkat perembesan tinggi diamati dengan membran EVA dengan 19 %

VA konten dibandingkan dengan EVA membran yang mengandung 9 % dan 2 % VA dalam penelitian ini (

15 ) .

Jumlah kumulatif glibenclamide meresap

per sentimeter persegi perangkat transdermal dengan

ERL , ERS dan EC tingkat mengendalikan membran

melalui kulit mouse ketika diplot terhadap waktu,

profil permeasi obat tampaknya mengikuti dicampur

order / jelas orde nol

kinetika seperti yang diamati dengan

sistem matriks ( Gambar 3 ) . Jumlah tinggi obat adalah

dirilis di jam awal karena peningkatan permeabilitas membran dengan etanol . Namun, kemudian

obat dirilis tergantung pada konsentrasi

dan dengan demikian mengubah sistem menuju pola urutan pertama .

pengembangan formulasi

Documents