BAB I

PENDAHULUAN

Nyeri merupakan salah satu keluhan yang membuat pasien memutuskan untuk

berobat. Pengertian nyeri, menurut International Association for Study of Pain

(IASP), nyeri adalah merupakan pengalaman sensoris subyektif dan emosional yang

tidak menyenangkan yang dapat terkait dengan kerusakan jaringan yang nyata,

berpotensi rusak, atau menggambarkan kondisi terjadinya kerusakan.1,2

Nyeri dibagi menjadi nyeri nosiseptif dan neuropatik. Nyeri nosiseptif terjadi

bila ujung saraf sensorik pada kulit atau organ menerima rangsangan yang

ditimbulkan oleh kerusakan jaringan akibat stimulus mekanis, termal, kekurangan

oksigen, dan bahan kimia. Nyeri neuropati merupakan nyeri akibat kerusakan

jaringan saraf dapat karena; operasi, trauma, keganasan dan penyakit metabolik (mis.

diabetic neuropathy). Nyeri jenis ini dapat menimbulkan gejala nyeri spontan, rasa

terbakar atau mati rasa pada daerah tertentu. Nyeri neuropati merupakan nyeri kronik

yang bisa menetap selama berbulan-bulan sampai bertahun-tahun. Sehingga dalam

karya tulis ini akan dibahas lebih lanjut mengenai nyeri neuropati tersebut.1,2,3

Estimasi saat ini, nyeri neuropati menyerang 3% dari populasi umum. Salah

satu penelitian di Inggris menyatakan bahwa prevalensi nyeri kronik adalah 48% dan

prevalensi nyeri neuropati adalah 8%. Responden nyeri neuropati kronik kebanyakan

berjenis kelamin perempuan , dengan usia yang cukup tua, belum menikah, tidak

memiliki kualifikasi pendidikan dan merupakan perokok.1,2

Nyeri merupakan masalah yang sering terjadi pada orang yang selalu

melakukan aktivitas, contohnya pada pekerja industri, pekerja yang melakukan

gerakan tubuh,seperti tangan, kaki, dan yang lainnya secara berulang tanpa istirahat,

serta penyakit yang timbul akibat proses penuaan atau degenerasi. Nyeri sangat

mengganggu aktivitas seseorang yang  melibatkan gerakan  tersebut, sehingga

mengalami hambatan dalam  melakukan  pekerjaan sehari-hari. Pada dasarnya nyeri

neuropati yang persisten memiliki hubungan yang bermakna dengan gangguan tidur,

fungsi emosional, suasana perasaan, fungsi fisik, dan fungsi peran sosial. Dampak

1

negatif nyeri neuropati terhadap berbagai aspek tersebut pada akhirnya akan

menimbulkan kondisi depresi dan gangguan kualitas hidup pada penderitanya.1,4,5,6

Bukti menunjukkan bahwa interaksi neural-imun ikut terlibat dalam

perkembangan nyeri neuropati. IL-6 secara khusus terlihat memainkan peran yang

besar dalam proses inflamasi yang terjadi setelah adanya cedera pada saraf dan

terlibat dalam nyeri neuropati.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Nyeri Neuropati

2.1.1 Definisi

Pengertian nyeri neuropatik menurut International Association for The Study of

Pain (IASP) adalah “nyeri yang dipicu atau disebabkan oleh lesi primer atau disfungsi

dari sistem saraf” dan dapat disebabkan oleh kompresi atau infiltrasi dari nervus oleh

suatu tumor, tergantung di mana lesi atau disfungsi terjadi.Nyeri neuropatik pada

dasarnya dapat dibagi menjadi dua yaitu berdasarkan asalnya yaitu perifer dan

sentral, juga berdasarkan waktunya, yakni nyeri neuropatik akut dan kronik. Ada

beberapa masalah dalam bidang kedokteran paliatif yang menyulitkan dalam

mendiagnosis dan menangani nyeri neuropatik, dan tak ada satupun hasil yang

memuaskan yang dapat menyebabkan hilangnya nyeri. Dalam membuat suatu

diagnosa adanya nyeri neuropatik diperlukan anamnesis yang tepat tentang apa yang

sedang dirasakan pasien, baik tipenya maupun derajat dari nyeri tersebut. 1,10,11

2.1.2 Epidemiologi

Epidemiologi nyeri neuropati belum cukup banyak dipelajari , sebagian besar

karena keragaman dari kondisi nyeri ini. Estimasi saat ini, nyeri neuropati menyerang

3% dari populasi umum. Salah satu penelitian di Inggris menyatakan bahwa

prevalensi nyeri kronik adalah 48% dan prevalensi nyeri neuropati adalah 8%.

Responden nyeri neuropati kronik kebanyakan berjenis kelamin perempuan , dengan

usia yang cukup tua, belum menikah, tidak memiliki kualifikasi pendidikan dan

merupakan perokok.1,2

2.1.3 Klasifikasi

Klasifikasi nyeri neuropati terbagi menjadi dua:1,2,3,7

1. Berdasarkan penyakit yang mendahului dan letak anatomisnya:

3

a) Perifer, dapat diakibatkan oleh neuropati, neuralgia pasca herpes zoster,

trauma susunan saraf pusat, radikulopati, neoplasma, dan lain-lain.

b) Medulla spinalis, dapat diakibatkan oleh multipel sklerosis, trauma medulla

spinalis, neoplasma, arakhnoiditis, dan lain-lain.

c) Otak, dapat diakibatkan oleh stroke, siringomielia, neoplasma, dan lain-lain.

2. Berdasarkan gejala :

a) Nyeri spontan (independent pain)

b) Nyeri oleh karena stimulus (evoked pain)

c) Gabungan antara keduanya

2.1.4 Etiologi

Nyeri neuropatik dapat terjadi akibat lesi di susunan saraf pusat (nyeri sentral)

atau kerusakan saraf perifer (nyeri perifer). Nyeri neuropatik berasal dari saraf perifer

di sepanjang perjalanannya atau dari SSP karena gangguan fungsi, tanpa melibatkan

eksitasi reseptor nyeri spesifik (nosiseptor). Gangguan ini dapat disebabkan oleh

kompresi, transeksi, infiltrasi, iskemik, dan gangguan metabolik pada badan sel

neuron.12,13

Nyeri sentral neuropatik adalah suatu konsep yang berkembang akibat

bertambahnya bukti bahwa kerusakan ujung-ujung saraf nosiseptif perifer di jaringan

lunak, pleksus saraf, dan saraf itu sendiri juga dapat menyebabkan nyeri sentral

nosiseptif melalui proses sensitasi. Sindrom nyeri thalamus adalah salah satu nyeri

neuropatik sentral. Nyeri sentral neuropatik juga dapat ditemukan pada pasien post-

strok, multiple sklerosis,spinal cord injury, dan penyakit Parkinson. 12,13,14

Nyeri neuropatik perifer terjadi akibat kerusakan saraf perifer. Kerusakan yang

berasal dari perifer menyebabkan tidak saja pelepasan muatan spontan serat saraf

perifer yang terkena tetapi juga lepasnya muatan spontan sel-sel ganglion akar dorsal

saraf yang rusak. Contoh-contoh sindrom yang mungkin dijumpai adalah neuralgia

pascaherpes, neuropati diabetes, neuralgia trigeminus, kausalgi, phantom-limb pain,

kompresi akibat tumor, dan post operasi.12,14

4

Penyebab Tersering Nyeri Neuropatik

Nyeri Neuropatik Sentral Nyeri Neuropatik Perifer

     Mielopati kompresif dengan

stenosis spinalis

  Mielopati HIV

     Multiple sclerosis

     Penyakit Parkinson

     Mielopati post iskemik

     Mielopati post radiasi

     Nyeri post stroke

     Nyeri post trauma korda spinalis

     Siringomielia

    Poliradikuloneuropati demielinasi inflamasi

akut dan kronik

    Polineuropati alkoholik

    Polineuropati oleh karena kemoterapi

     Sindrom nyeri regional kompleks (complex

regional pain syndrome)

    Neuropati jebakan (misalnya, carpal tunnel

syndrome)

    Neuropati sensoris oleh karena HIV

    Neuralgia iatrogenik (misalnya, nyeri post

mastektomi atau nyeri post thorakotomi)

    Neuropati sensoris idiopatik

    Kompresi atau infiltrasi saraf oleh tumor

     Neuropati oleh karena defisiensi nutrisional

     Neuropati diabetik

    Phantom limb pain

    Neuralgia post herpetic

    Pleksopati post radiasi

    Radikulopati (servikal, thorakal, atau

lumbosakral)

    Neuropatik oleh karena paparan toksik

    Neuralgia trigeminus (Tic Doulorex)

    Neuralgia post trauma

5

Nyeri neuropatik juga dapat dihubungkan dengan penyakit infeksi, yang paling

sering adalah HIV. Cytomegalovirus, yang sering ada pada penderita HIV, juga dapat

menyebabkan low back pain, radicular pain, dan mielopati. Nyeri neuropatik adalah

hal yang paling sering dan penting dalam morbiditas pasien kanker. Nyeri pada

pasien kanker dapat timbul dari kompresi tumor pada jaringan saraf atau kerusakan

sistem saraf karena radiasi atau kemoterapi.2

2.1.5 Patofisiologi

Kerusakan jaringan dapat berupa rangkaian peristiwa yang terjadi di nosiseptor

disebut nyeri inflamasi akut atau nyeri nosiseptif, atau terjadi di jaringan saraf baik

serabut saraf pusat maupun perifer yang disebut nyeri neuropati. Trauma atau lesi

dijaringan akan direspon oleh nosiseptor dengan mengeluarkan berbagai mediator

inflamasi, seperti bradikinin, prostaglandin, histamine, dan sebagainya. Mediator

inflamasi dapat mengaktifasi nosiseptor yang dapat menimbulkan munculnya nyeri

spontan, atau membuat nosiseptor lebih sensitif (sensitasi) secara langsung maupun

tidak langsung. Sensitasi nosiseptor menyebabkan munculnya hiperalgesia. Trauma

atau lesi serabut saraf di perifer atau sentral dapat memacu terjadinya remodeling

atau hipereksibilitas membran sel. Di bagian proksimal lesi yang masih berhubungan

dengan badan sel dalam beberapa jam atau hari, tumbuh tunas-tunas baru (sprouting).

Tunas-tunas baru ini ada yang tumbuh dan mencapai organ target, sedangkan

sebagian lainnya tidak mencapai organ target dan membentuk semacam pentolan

yang disebut neuroma. Pada neuroma terjadi akumulasi berbagai kanal ion, terutama

kanal Na+ . Akumulasi kanal Na+ menyebabkan munculnya ectopic pace maker.

Disamping kanal ion juga terlihat adanya molekul-molekul tranduser dan rseptor baru

yang semuanya dapat menyebabkan terjadinya ectopic discharge, mekanisme

senstifitas abnormal, termosensitifitas dan kemosensitifitas. Ectopic discharge dan

sensitisasi dari berbagai reseptor (mekanik, termal, kimiawi) dapat menyebabkan

timbulnya nyeri spontan dan evoked pain.1,2,7

Lesi jaringan mungkin berlangsung singkat, dan biula lesi sembuh maka nyeri

akan hilang. Akan tetapi lesi yang berlanjut menyebabkan neuron-neuron di kornu

6

dorsalis dibanjiri potensial aksi yang mungkin mengakibatkan terjadinya sensitisasi

neuron-neuron tersebut. sensitisasi neuron di kornu dorsalis menjadi penyebab

timbulnya alodinia dan hiperalgesia sekunder. Secara sederhana dapat disimpulkan

bahwa nyeri timbul karena aktivasi dan sensitisasi sistem nosiseptif baik perifer

maupun sentral.1,2,7

Baik nyeri neuropati perifer maupun sentral berawal dari sensitisasi neuron

sebagai stimulus noksious melalui jaras nyeri sampai ke sentral. Bagian dari jaras ini

dimulai dari kornu dorsalis, traktus spinotalamikus (struktur somatik) dan kolumna

dorsalis (untuk visceral), sampai thalamus sensomotorik, limbik, korteks prefrontal

dan korteks insula. Karakteristik sensitisasi neuron bergantung pada : meningkatnya

aktivitas neuron, rendahnya ambang batas stimulus terhadap aktivitas neuron itu

sendiri misalnyaterhadap aktivitas stimulus yang nonnoksious, dan luasnya

penyebaran areal yang mengandung reseptor yang mengakibatkan peningkatan

letupan-letupan dari berbagai neuron. Sensitisasi ini pada umumnya berasosiasi

dengan terjadinya denervasi jaringan saraf akibat lesi ditambah dengan stimulasi yang

terus menerus dan impuls aferen baik yang berasal dari perifer maupun sentral dan

juga bergantung pada aktivasi kanal ion di akson yang berkaitan dengan reseptor

AMPA/kainat dan NMDA. Nyeri neuropati muncul akibat proses patologik yang

berlangsung berupa perubahan sensitisasi baik perifer maupun sentral yang

berdampak pada fungsi sistem inhibitorik dan gangguan interaksi antara somatik dan

simpatetik. Keadaan ini memberikan gambaran umum berupa alodinia dan

hiperalgesia. Permasalahan pada nyeri neuropati adalah menyangkut terapi yang

berkaitan dengan kerusakan neuron dan sifatnya ireversibel. Pada umumnya hal ini

terjadi akibat proses apoptosis yang dipicu baik melalui modulasi intrinsik kalsium di

neuron sendiri maupun akibat proses inflamasi sebagai proses ekstrinsik. Kejadian

inilah yang mendasari sebagai konsep nyeri kronik yang ireversibel pada sistem

saraf.1,2,7

Rasa nyeri akibat sentuhan ringan pada pasien nyeri neuropati disebabkan oleh

karena respon sentral abnormal serabut sensorik nonnoksious. Reaksi sentral yang

7

abnormal ini dapat disebabkan oleh faktor sensitisasi sentral, reorganisasi struktural,

dan hilangnya inhibisi.1,2,7

2.1.6 Penatalaksanaan

1. Anti Depresan

Anti depresan yang paling sering digunakan untuk terapi nyeri neuropati

adalah golongan trisiklik, seperti amitripilin, imipramin, maprotilin, desipramin.

Mekanisme kerja dari anti depresan trisiklik (TCA) terutama mampu memodulasi

transmisi dari serotonin dan norepinepfrine (NE). Anti depresan trisiklik

menghambat pengambilan kembali serotonin (5-HT) dan noradrenalin oleh

reseptor presinaptik. Disamping itu, anti depresan trisiklik juga menurunkan

jumlah reseptor 5-HT (autoreseptor), sehingga secara keseluruhan mampu

meningkatkan konsentrasi 5-HT di celah sinaptik. Hambatan reuptake

norepinefrine juga meningkatkan konsentrasi norepinefrine dicelah sinaptik

menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenalin beta yang akan mengurangi

aktivitas adenilsiklase. Penurunan aktivitas adenilsiklase ini akan mengurangi

siklik adenosum monofosfat dan mengurangi pembukaan Si-Na. penurunan Si-Na

yang membuka berarti depolarisasi menurun dan nyeri berkurang.3,7,8

2. Anti Konvulsan

Anti konvulsan merupakan gabungan berbagai macam obat yang

dimasukkan kedalam satu golongan yang mempunyai kemampuan untuk

menekan kepekaan abnormal dari neuron-neuron di sistem saraf sentral. Seperti

diketahui bahwa nyeri neuropati timbul karena adanya aktifitas abnormal dari

sistem saraf. Nyeri neuropati dipicu oleh hipereksitabilitas sistem saraf sentral

yang dapat menyebabkan nyeri spontan dan paroksimal. Reseptor NMDA dalam

influks Ca2+ sangat berperan dalam proses kejadian wind-up pada nyeri

neuropati. Prinsip pengobatan nyeri neuropati adalah penghentian proses

hiperaktivitas terutama dengan blok Si-Na atau pencegahan sensitisasi sentral dan

peningkatan inhibisi.3,7,8

8

3. Karbamazepin dan Okskarbazepin

Mekanisme kerja utama adalah memblok voltage-sensitive sodiumchannels

(VSSC). Efek ini mampu mengurangi cetusan dengan frekuensi tinggi dari

neuron. Okskarbazepin merupakan anti konvulsan yang struktur kimianya mirip

karbamazepin maupun amitripilin. Pengobatan denga okskarbazepin

menunjukkan hasil yang memuaskan, sama atau sedikit diatas karbamazepin,

hanya saja okskarbazepin memiliki efek samping yang minimal.3,7,8

4. Lamotrigin

Merupakan anti konvulsan baru untuk stabilisasi membrane melalui VSSC,

merubah atau mengurangi pelepasan glutamat maupun aspartat dari neuron

presinaptik, meningkatkan konsentrasi GABA di otak. Khusus untuk nyeri

neuropati penderita HIV, digunakan lamotrigin dengan dosis hingga 300 mg per

hari. Efek samping utama lamotrigin adalah skin rash, terutama bila dosis

ditingkatkan dengan cepat.3,7,8

5. Gabapentin

Pengguanaan gabapentin untuk nyeri neuropati cukup popular, karena

memiliki efek yang cukup baik dengan efek samping minimal. Gabapentin dapat

digunakan sebagai terapi ,berabagai jenis neuropati. Hal ini sesuai dengan

kemampuan gabapentin yang dapat masuk kedalam sel untuk berinteraksi dengan

reseptor α2β yang merupakan subunit dari kanal Ca2+.3,7,8

2.1.7 Prognosis

Hasil akhir dari nyeri neuropati sangat tergantung pada penyebabnya. Neuropati

perifer sangat bervariasi mulai dari gangguan yang reversibel sampai komplikasi

yang dapat berakibat fatal. Beberapa neuropati perifer tidak bisa disembuhkan atau

membutuhkan waktu untuk penyembuhan. Pada kasus yang paling baik, saraf yang

rusak akan ber-regenerasi. Sel saraf tidak bisa digantikan jika mati namun

mempunyai kemampuan untuk pulih dari kerusakan. Kemampuan pemulihan

bergantung pada kerusakan dan umur seseorang dan keadaan kesehatan orang

tersebut. Pemulihan bisa berlangsung dalam beberapa minggu sampai beberapa tahun

9

karena pertumbuhan sel saraf sangat lambat. Pemulihan sepenuhnya mungkin tidak

bisa terjadi dan mungkin juga tidak bisa ditentukan prognosis hasil akhirnya.6,9

Jika neuropati disebabkan oleh keadaan degeneratif seperti penyakit Charcot-

Marie-Tooth, kondisi seseorang akan bertambah buruk. Mungkin terdapat periode

dimana penyakit tersebut mencapai kondisi statis namun belum ada pengobatan yang

telah ditemukan untuk penyakit-penyakit degeneratif ini. Sehingga gejala-gejala akan

terus berlangsung dan mempunyai kemungkinan untuk memburuk. Beberapa

neuropati perifer dapat berakibat fatal. Keadaan yang fatal ini telah dikaitkan dengan

kasus difteri, keracunan botulisme dan lain-lain. Beberapa penyakit dengan neuropati

juga bisa berakibat fatal namun penyebab kematian tidak selalu berkaitan dengan

neuropati, seperti halnya pada kanker.6,9

2.2 Interleukin 6

Sitokin anti-inflamasi adalah serangkaian molekul immuno regulator yang

mengontrol respon sitokin proinflamasi. Sitokin bekerja dalam kaitan dengan

inhibitor sitokin spesifik dan reseptor sitokin yang larut untuk mengatur respon

kekebalan tubuh manusia. Peran fisiologisnya dalam peradangan dan peran

patologis pada kondisi inflamasi sistemik semakin diketahui. Sitokin anti-inflamasi

mayor termasuk antagonis reseptor interleukin (IL)-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, dan

IL-13. Reseptor sitokin spesifik untuk IL-1, Tumor Necrosis Factor-α, dan IL-18 juga

berfungsi sebagai inhibitor sitokin proinflamasi. Sifat anti-inflamasi sitokin dan

reseptor sitokin yang larut adalah fokus dari kajian ini. Penggunaan terapi saat ini dan

masa depan dari anti-inflamasi sitokin juga dikaji. respon imun manusia diatur oleh

jaringan yang sangat kompleks dan rumit dari elemen kontrol. Yang menonjol

diantara komponen-komponen regulasi ini adalah sitokin anti-inflamasi dan inhibitor

sitokin spesifiik. Dalam kondisi fisiologis, sitokin inhibitor ini berfungsi sebagai

elemen imunomodulator yang membatasi efek yang berpotensi menjadi injuri dari

reaksi inflamasi berkelanjutan atau yang berlebihan, Dalam kondisi patologis,

mediator anti-inflamasi ini dapat baik, memberikan kontrol yang kurang atas aktivitas

10

proinflamasi dalam penyakit yang dimediasi imun atau kompensasi berlebihan dan

menghambat respon imun, menjadikan host beresiko terhadap infeksi sitemik.15

IL-6 merupakan sitokin yang berfungsi pada imunitas bawaan dan adaptif. IL-6

disintesis oleh fagosis mononuclear, sel endotel vaskuler, fibroblast dan sel lainnya

dalam respon terhadap mikroba dan sitokin lainnya, seperti IL-1 dan TNF. Sebagian

juga dibentuk oleh sel-sel T yang teraktivasi. Bentuk fungsional dari IL-6 merupakan

homodimer, dengan setiap subunit membentuk suatu empat-α-heliks globular domain.

Reseptor dari IL-6 terdiri dari sitokin yang terikat protein dan suatu subunit yang

mentransduksi sinyal, keduanya berasal dari keluarga resepto rsitokin tipe I. Subunit

yang mentransduksi sinyal 130kD dikenal dengan gpl30; yang mengaktivasi jalur

yang memberikan sinyal JAK/STAT dan juga memberikan sinyal komponin terhadap

reseptor sitokin lainnya. IL-6 memiliki beberapa aksi yang berlawanan. Pada

imunitas bawaan, menstimulasi sintesis dari protein pada fase akut dari hepatosit

sehingga memberikan kontribusi terhadap efek sistemik dan inflamasi, hal ini disebut

dengan respons fase akut. IL-6 menstimulasi produksi dari netrofil dari progenitor

sumsum tulang, biasanya berperan dalam konser dengan faktor yang menstimulasi

koloni. Pada imunitas yang didapat, IL-6 menstimulasi pertumbuhan dari limfosit B

yang berdiferensiasi menjadi penghasil-penghasil antibodi. IL-6 berperan sebagai

faktor pertumbuhan dari sel plasma neoplastik (mieloma), dan banyak sel-sel

mieloma yang berkembang secara otonom dan mensekresikan IL-6 sebagai faktor

pertumbuhan autokrin. Lebih dari itu, IL-6 dapat menyebabkan pertumbuhan

antibodi monoklonal yang memproduksi hibridoma, yang berasal dari mieloma.18,19,20

IL-6 telah lama dianggap sebagai sitokin proinflamasi yang diinduksi oleh

LPS bersama dengan TNF-a dan IL-1. IL-6 sering digunakan sebagai penanda untuk

aktivasi sistemik dari sitokin proinflamasi.16 Seperti banyak sitokin lainnya, IL-

6 memiliki dua sifat, baik proinflamasi, maupun anti-inflamasi. Meskipun IL-6

adalah penginduksi kuat dari respon protein faseakut, ia juga memiliki sifat anti-

inflamasi.17 Bukti terbaru yang dihasilkan dari tikus yang dihilangkan IL-6 telah

menunjukkan bahwa IL-6, seperti anggota lain dari keluarga ligan reseptor gp130,

11

terutama bertindak sebagai suatu sitokin anti-inflamasi. Setelah terikat ke reseptor

αspesifik, kompleks IL-6 dengan sinyal ubiquitin unit transduksi sinyal gp130. IL-6

termasuk dalam keluarga dari ligan reseptor gp130 yang meliputi IL-11, faktor

inhibisi leukemia, ciliaryneurotrophic factor, oncostatin M, dan cardiotrophin-

1. Karena molekul-molekul peptida menggunakan reseptor seluler umum, mereka

berbagi banyak gambaran fisiologis yang diakibatkan oleh IL-6. IL-

6 menurunkan sintesis IL-1 dan TNF-α.18,19 IL-6 melemahkan sintesis dari

sitokin proinflamasi ketika memiliki sedikit efek pada sintesis dari sitokin anti-

inflamasi seperti IL-10 dan Transforming Growth Factor-β (TGF-β). IL-

6 menginduksi sintesis dari glukokortikoid dan meningkatkan sintesis IL-1ra dan

mengeluarkan reseptor TNF larut pada sukarelawan manusia. Pada saat yang

sama, IL-6 menghambat produksi dari sitokin proinflamasi seperti GM-CSF, IFN-γ,

dan MIP-2. Hasil dari efek imunologi ini menempatkan IL-6 diantara kelompok

sitokin anti-inflamasi.20

Peran IL-6 dalam inflamasi akut

Respon fase akut termasuk perubahan dalam konsentrasi protein plasma yang

dikenal sebagai protein fase akut serta berbagai perilaku, fisiologis, biokimia dan

perubahan gizi. Protein fase akut telah didefisikan sebagai satu set protein plasma

dengan konsentrasi yang meningkat (protein fase akut positif) atau penurunan

( protein fase akut negatif) yang diganggu sedikitnya 25% pada gangguan inflamasi.

Sitokin yag dihasilkan selama proses inflamasi dan yang berpartisipasi di dalamnya

merupakan stimulator dari produksi protein fase akut. Peradangan, tumor necrosis

factor dan sitokin terkait termasuk IL-6, IL-1 dan mungkin IL-8 yang dapat

mengubah faktor pertumbuhan. Mereka diproduksi oleh berbagai jenis sel namun

sumber paling penting adalah makrofag dan monosit pada situs inflamasi. IL-6 adalah

stimulator protein pada fase yang paling akut. Peran yang dimainkan oleh IL-6 dalam

merangsang produksi protein fase akut tergantung pada sifat atau situs dari inflamasi.

12

Beberapa sitokin terutamanya IL-6, merangsang produksi protein fase akut dalam

menanggapi rangsangan yang bervariasi.15,16

Peran IL-6 dalam inflamasi kronis

Pada penyakit kronis, biasanya dicontohkan oleh stres kekebalan seperti infeksi

intraseluler kronis dan tumor, IL-6 tidak hanya berfungsi sebagai inducer reaksi fase

akut tetapi juga adalah pemain penting dalam memunculkan respon imun seluler pada

sel-sel yang terkena dampak dan respon humoral mukosa ditujukan terhadap

reinfeksi. IL-6 memunculkan tidak hanya reaksi fase akut tetapi juga pengembangan

respon imun seluler dan humoral spesifik, termasuk diferensiasi stadium akhir sel B,

sekresi immunoglobulin dan aktivasi sel T. Sinyal IL-6 melalui sIL-6Rα mengontrol

infiltrasi leukosit. IL-6 muncul untuk mempengaruhi secara dramatis sifat dari respon

kekebalan tubuh dengan mempengaruhi perekrutan, aktivasi dan apoptosis leukosit.

Sebuah transisi dari neutrofil menjadi monosit di lokasi inflamasi menunjukkan

bahwa ada perkembangan peristiwa yang mengarah tidak hanya untuk perekrutan

monosit tetapi juga untuk hilangnya neutrofil. Neutrofil adalah sel utama dalam

pertahanan dari suatu organisme terhadap cedera, terutama infeksi, melalui kapasitas

mereka untuk mensintesis metabolit oksigen dan membebaskan berbagai enzim.

Namun, hal ini juga dapat menjadi racun bagi jaringan sekitarnya yang normal dan

berpotensi menimbulkan penyakit inflamasi. Akibatnya, ada regulasi negatif yang

cepat.19,20

2.3 Peran Interleukin 6 (IL-6) pada Nyeri Neuropati

Bukti menunjukkan bahwa interaksi neural-imun ikut terlibat dalam

perkembangan nyeri neuropati. Nyeri neuropati termasuk perubahan pada fungsi

sensorik, motorik, dan/atau otonomik.21 Perubahan sensorik dapat termasuk mati rasa,

perasaan gatal, hiperestesia, kehilangan persepsi getaran, dan nyeri seperti terbakar.

Bukti yang terkumpul menunjukkan bahwa aktivasi inflamasi termodulasi melalui

13

peningkatan pelepasan sitokin proinflamasi merupakan mekanisme yang

berhubungan dengan nyeri neuropati.22-24

Saat kerusakan saraf periferal terjadi, sel-sel imun yang ada di sirkulasi,

demikian juga sel-sel imun residen dari serat-serat saraf mulai melepaskan sitokin-

sitokin proinflamasi ke dalam area yang rusak.25 Saat sel-sel imun menginfiltrasi ke

dalam bagian yang rusak, terjadi perubahan-perubahan fungsional seperti

pembengkakan endoneural dan rusaknya batas darah dan saraf, menyebabkan

jaringan saraf terpapar secara langsung oleh mediator-mediator inflamasi.26

Peningkatan level dari sitokin-sitokin proinflamasi seperti interleukin (IL)-6, IL-1,

dan tumor necrosis factor (TNF)-alpha ditemukan setelah jejas saraf, dan nyeri

neuropati dapat dapat berkurang jika pelepasan molekul-molekul ini ditekan.27-29

IL-6 secara khusus terlihat memainkan peran yang besar dalam proses inflamasi

yang terjadi setelah adanya cedera pada saraf dan terlibat dalam nyeri neuropati.30-32

Namun, aktivitas IL-6 tergantung terhadap distribusi dari reseptor-reseptor pada tipe-

tipe sel spesifik tempatnya bergabung. Distribusi dari reseptor terikat membran (IL-

6R) tempat IL-6 dapat terikat secara langsung sesungguhnya terbatas di dalam tubuh.

IL-6R hanya terdapat pada hepatosit dan beberapa subset dari leukosit. Sedangkan,

IL-6 dapat membentuk kompleks dengan soluble receptor IL-6R (sIL-6R) untuk

mengaktivasi signal transducing receptor, gp130, yang diekspresikan hampir pada

semua tipe sel.33,34 sIL-6R memperpanjang waktu paruh dari IL-6 dan memperbesar

aksi-aksi inflamasi dengan memperbolehkan gp130 untuk berespon terhadap IL-6.35,36

Soluble gp130 (sgp130) dapat menghambat aktivitas IL-6 dengan cara berikatan pada

kompleks sIL-6R/IL-6 sehingga mencegah penempelannya dengan gp130 dalam

membran sel. Jumlah reseptor sIL-6R yang tinggi dapat meningkatkan aktivitas IL-6

sehingga meningkatkan inflamasi dan sensitisasi dari saraf perifer, sedangkan level

sgp130 yang tinggi dapat mengganggu aktivitas IL-6.

Interleukin 6 memiliki beberapa peran penting dalam patofisiologi nyeri.

Pertama, IL-6, reseptornya gp80, dan sinyal tranduser trans membran gp130

14

meningkat dalam saraf perifer, dorsal root ganglia dan spinal cord dalam sebuah

penelitian terhadap nyeri. Kedua, IL-6 memodulasi keluarnya beberapa mediator

ekstraseluler dan intraseluler yang diketahui aktif pada nyeri. Ketiga, pemberian IL-6

mengubah respon terhadap rangsangan suhu atau mekanis dan nyeri pada percobaan

yang dilakukan terhadap hewan. Keempat, menetralisir IL-6 atau merubah jalurnya

turut merubah persepsi nyeri. Meskipun IL-6 merupakan faktor penting dalam

diferensiasi, kelangsungan hidup neuron dan regenerasi saraf, perannya dalam

kaskade nyeri kronis dapat memberi dampak yang merugikan kualitas hidup pasien.39

Pada nyeri neuropati, IL-6 berperan pada proses di perifer. Setelah kerusakan

neuron, terjadi respon inflamasi lokal yang nyata. Di sekitar lokasi kerusakan,

neuron-neuron aferen nocisponsive primer, jaringan yang rusak, sel-sel inflamasi (sel

mast, makrofag, dan sel-sel imunokompeten lainnya), pembuluh darah, dan organ

simpatis terminal melepaskan mediator-mediator inflamasi termasuk diantaranya IL-

6. 40

Setelah terjadi kerusakan neuronal, IL-6 akan memulai reaksi cytotrophic, yang

dapat mengaktivasi respon jaringan terhadap kerusakan sel sehingga terjadi proses

regenerasi. Di samping efek fisiologisnya dalam regenerasi, sitokin ini juga terlibat

dalam proses terjadinya nyeri neuropatik dengan modulasi secara langsung terhadap

aktivitas dorsal horn neuron. IL-6 tidak hanya mengeksitasi neuron sensorik primer

secara akut, tetapi juga menyebabkan peningkatan eksitabilitas secara terus menerus.

IL-6 dapat meningkatkan konduktivitas dari receptor a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-

isoxaz-olepropionic acid (AMPA) dan receptor N-methyl-D-aspartate (NMDA), dan

juga dapat meningkatkan jumlah reseptor tersebut pada permukaan neuron. Hal ini

menyebabkan peningkatan input elektrikal aferen ke dorsal horn yang menyebabkan

meningkatnya proses “central sensitization”. IL-6 juga memiliki efek tidak langsung

pada hipereksitabilitas neuron yang mentransmisi sensasi nyeri dengan meningkatkan

pelepasan substansi P dan neuropeptida lain dari presinap aferen primer terminal.

Dimana substansi P dapat menyebabkan eksitasi terhadap neuron nosiseptif sehingga

terjadi eksitasi post sinap berkepanjangan. 41

15

Di antara sitokin-sitokin proinflamasi prototipikal, IL-6 memiliki peran sebagai

pengirim pesan dalam menyampaikan sinyal imun perifer ke sistem saraf pusat.

Dalam waktu 3 jam setelah inflamasi yang diinduksi menggunakan karagenan pada

tikus, kadar IL-6 meningkat, namun sitokin lain seperti IL-1β atau TNF-α tidak.

Peningkatan kadar IL-6 dalam sirkulasi dihubungkan dengan induksi dari aktifitas

COX-2 dan pelepasan PGE2 oleh sel endotel vaskular pada otak. Respon tersebut

dapat ditangani dengan pengobatan menggunakan antibodi terhadap IL-6 dan

netralisasi terhadap IL-6 dapat mengurangi hiperalgesia.42 Selain itu, IL-6 juga

dikatakan dapat mengurangi atau mencegah proses inhibisi sinyal.43

Aktivasi jalur Janus kinase-signal transducer and activator of transcription-3

(JAK-STAT3) pada microglia oleh IL-6 juga memperlihatkan peran penting pada

allodynia setelah kerusakan saraf. Namun, efek dari IL-6 pada mikroglia mungkin

dimediasi oleh neuron karena terdapat banyak reseptor IL-6 diekspresikan pada

neuron.44

IL-6 dan sIL-6R merupakan target terapi potensial dalam nyeri neuropati. uji

klinis menggunakan neutralizing anti-IL-6R antibody pada pasien dengan artritis

reumatoid dan nyeri inflamasi telah menjanjikan, dengan penurunan yang signifikan

dalam persepsi nyeri dan gejala-gejala lainnya yang berhubungan dengan inflamasi

pada pasien yang menerima antibodi anti-IL-6R.37,38

16

Gambar 1. Peran Sistem Imun pada Nyeri Neuropati.47

Pada nyeri neuropati, mikroglia teraktivasi, dikarenakan pelepasan transmiter-

transmiter atau modulator-modulator dari aferen-aferen primer. Mikroglia yang

teraktivasi melepaskan beberapa sitokin-sitokin proinflamasi, kemokin, dan agen-

agen lainnya yang memodulasi proses nyeri dengan mempengaruhi pelepasan

presinaptik dari neurotransmiter dan/atau eksitabilitas postsinaptik. Pelepasan

mediator-mediator inflamasi (seperti tumour necrosis factor-α (TNFα), interleukin-1β

(IL-1β), interleukin-6 (IL-6), nitric oxide (NO), ATP dan prostaglandin (PGs))

meningkatkan ekspresi sitokin oleh sel-sel mikroglia. Hal ini menyebabkan

peningkatan kalsium intraselular dan aktivasi dari jalur p38 dan MAPK/ERK.47

17

2.4 Obat yang Bekerja pada Interleukin 6 (IL-6)

Pada nyeri neuropati interleukin-6 (IL-6) merupakan target terapi potensial. IL-

6 adalah sitokin proinflamasi pleiotropik yang menghasilkan berbagai macam sel

yaitu limfosit, monosit, dan fibroblast. IL-6 terlibat dalam banyak proses-proses

imunologis seperti aktivasi sel T, proliferasi sel B, inisiasi protein fase akut, dan

menstimulasi pertumbuhan sel prekursor hematopoesis.45

Tocilizumab merupakan antibodi monoklonal anti-IL-6 receptor yang mengikat

baik reseptor terikat membran maupun reseptor yang soluble, sehingga menghambat

aktivitas proinflamasinya.46

18

BAB III

SIMPULAN

Nyeri neuropatik adalah nyeri yang dipicu atau disebabkan oleh lesi primer atau

disfungsi dari sistem saraf” dan dapat disebabkan oleh kompresi atau infiltrasi dari

nervus oleh suatu tumor, tergantung di mana lesi atau disfungsi terjadi. Nyeri

neuropatik pada dasarnya dapat dibagi menjadi dua yaitu berdasarkan asalnya yaitu

perifer dan sentral, juga berdasarkan waktunya, yakni nyeri neuropatik akut dan

kronik. IL-6 secara khusus terlihat memainkan peran yang besar dalam proses

inflamasi yang terjadi setelah adanya cedera pada saraf dan terlibat dalam nyeri

neuropati. Namun, aktivitas IL-6 tergantung terhadap distribusi dari reseptor-reseptor

pada tipe-tipe sel spesifik tempatnya bergabung. Jumlah reseptor sIL-6R yang tinggi

dapat meningkatkan aktivitas IL-6 sehingga meningkatkan inflamasi dan sensitisasi

dari saraf perifer, sedangkan level sgp130 yang tinggi dapat mengganggu aktivitas

IL-6. IL-6 dan sIL-6R merupakan target terapi potensial dalam nyeri neuropati. uji

klinis menggunakan neutralizing anti-IL-6R antibody pada pasien dengan artritis

reumatoid dan nyeri inflamasi telah menjanjikan, dengan penurunan yang signifikan

dalam persepsi nyeri dan gejala-gejala lainnya yang berhubungan dengan inflamasi

pada pasien yang menerima antibodi anti-IL-6R.

19

DAFTAR PUSTAKA

1. Borda AP, Charnay F, Sonnek V. Guidelines on Pain Management and Palliative

Care. European Association.2013

2. Nicholson B. Differntial Diagnosis: Nociceptive and Neurophatic Pain . The

American Journal of Managed Care. Juni 2006. P256-61

3. Argoff CE. Managing Neuropathic Pain: New Approaches for Today’s Clinical

Practice. 2002. Tersedia pada http://www.medscape.com/viewprogram/2361.htm

4. Lustosa, AV., Nogueira, LT., Pedrosa, JI., Teles, JBM., Campelo, V.,. The Impact

of Leprosy on Health-related Quality of Life. Revista daSociedade Brasileira de

Medecina Tropical, 44 (5). 2011: 621-626

5. Mirani, E. Pengaruh Konseling Genetika pada Tingkat Kecemasan dan Depresi

terhadap Penentuan Gender Ambigus Genitalia (tesis). Magister Ilmu Biomedik.

Program Pascasarjana Universitas Diponegoro Semarang. 2009

6. Blair H. Smith , Nicola Torrance ; Epidemiology of Neuropathic Pain and Its

Impact on Quality of Life ; Springer Science Business Media; 2012 ;

10.1007/s11916-012-0256-0

7. Romanoff ME. Neurophatic Pain. In: Ramamurthy S, Alanmanou E, Rogers JN.

Decision Making in Pain Management. 2nd ed. Philadelphia: Mosby, 2006. p86-

89

8. Beydoun A. Symptomatic Treatment of Neurophatic Pain: a focus on the role of

anticonvulsants. Tersedia pada http://www.medscape.com/viewprogram/220.htm

9. Robert HD. Advances in Neuropathic Pain. Arcl Neurol. 2003. 60: 1524-1534

10. Lovel and Hassan. Clinicians Guide to Pain.New York: Oxford University; 1996.

11. Dwordkin RH. An Overview of Neuropathic Pain:Syndrom, Symptom, Sign and

Several Mechanism. The Clinical Jornal of Pain 2002; 18: p343-349.

12. Mary SH, Lorraine MW. Nyeri. In: Sylvia AP, Lorraine MW, editors.

Patofisiologi Volume 2. 6th edition. Jakarta: EGC; 2003. p.1063-1101.

13. Galuzzi KE. Management of Neuropathic Pain. JAOA September 2005; 105: 12-

19.

20

14. Dupere D. Neuropathic Pain: An Option Overview. The Canadian Journal of

CME February 2006; 79: 90-92.

15. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996; 87:2095–

2147

16. Barton BE. IL-6: insights into novel biological activities. Clin Immunol

Immunopathol 1997; 85:16–20

17. Barton BE, Shortall J, Jackson JV. Interleukins 6 and 11 protect mice from

mortality in a staphylococcal enterotoxin induced toxic shock model. Infect

Immun 1996; 64:714–71

18. Libert C, Takahashi N, Cauwels A, et al. Response of interleukin-6-deficient mice

to tumor necrosis factor-induced metabolic changes and lethality. Eur J Immunol

1994; 24:2237–2242

19. Xing Z, Gauldie J, Cox G, et al. IL-6 is an anti-inflammatory cytokine required

for controlling local or systemic acute inflammatory responses. J Clin Invest

1998; 101:311–320

20. Tilg H, Trehu E, Atkins MB, et al. Interleukin-6 as an anti-inflammatory

cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor

necrosis factor receptor p55. Blood 1994; 83:113–118

21. R. Wickham, “Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a review and

implications for oncology nursing practice,” Clinical Journal of Oncology

Nursing, vol. 11, no. 3, pp. 361-376, 2007.

22. C. S. Cleeland, G. J. Bennett, R. Dantzer et al., “Are the symptoms of cancer and

cancer treatment due to a shared biologic mechanism?” Cancer, vol. 97, no. 11,

pp. 2919-2925, 2003.

23. J. Scheller, N. Ohnesorge, and S. Rose-John, “Interleukin-6 trans-signalling in

chronic inflammation and cancer,” Scandinavian Journal of Immunology, vol. 63,

no. 5, pp. 321-329, 2006.

24. N. Uceyler, J.P. Rogausch, K. V. Toyka, and C. Sommer, “Differential expression

of cytokines in painful and nonpainful neuropathies,” Neurology, vol. 69, no. 1,

pp.42-49, 2008

21

25. L. R. Watkins, M. R. Hutchinson, E. D. Milligan, and S. F. Maier, “”Listening”

and “talking” to neurons: implications of immune activation for pain control and

increasing the efficacy of opioids,” Brain Research Reviews, vol. 56, no. 1, pp.

148-169, 2007.

26. K. Okamoto, D. P. Martinn, J. D. Schmelzer, Y. Mitsui, and P. A. Low, “Pro- and

anti-inflammatory cytokine gene expression in rat sciatic nerve chronic

constriction injury model of neuropathic pain,” Experimental Neurology, vol.

169, no. 2, pp. 386-391, 2001.

27. W. Gou, H. Wang, M. Watanabe et al., “Glial-cytokine-neuronal interactions

underlying the mechanism of persistent pain,” Journal of Neuroscience, vol. 27,

no. 22, pp. 6006-6018, 2007.

28. C. Sommer, T. Lindenlaub, P. Teuteberg, M. Schafers, T. Hartung, and K. V.

Toyka, “Anti-TNF-neutralizing antibodies reduce pain-related behavior in two

different mouse models of painful mononeuropathy,” Brain Research, vol. 913,

no. 1, pp. 86-89, 2001.

29. J.-M. Zhang and J. an, “Cytokines, inflammation, and pain,’ International

Anesthesiology Clinics, vol. 45, no. 2, pp. 27-37, 2007.

30. R. F. DeJongh, K. C. Vissers, T. F. Meert, L. H. D. J. Booij, C. S. De Deyne, and

R. J. Heylen, “ The role of interleukin-6 in nociception and pain,” Anesthesia

Analgesia, vol. 96, no. 4, pp. 1096-1103, 2003.

31. H.-L. Lee, K.-M. Lee, S.-J. Son, S.-H. Hwang, and H.-J. Cho, “Temporal

expression of cytokines and their receptors mRNAs in a neuropathic pain model,”

Neuroreport, vol. 15, no. 18, pp. 2807-2811, 2004.

32. O. Obreja, M. Schmelz, S. Poole, and M. Kress, “Interleukin-6 in combination

with its soluble IL-6 receptor sensitises rat skin nociceptors to heat, in vivo,”

Pain, vol. 96, no. 1-2, pp. 57-62, 2002.

33. G. Kaplanski, V. Marin, F. Montero-Julian, A. Mantovani, and C. Farnarier, “IL-

6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during

inflammation,” Trends in Immunology, vol. 24, no. 1, pp. 25-29, 2003.

22

34. P. C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan, H. M. Hermanns, G. Muller-Newen, and F.

Schaper, “Principles of interleukim (IL)-6-type sytokine signalling and its

regulation, “ Biochemical Journal, vol. 374, no. 1, pp. 1-20, 2003.

35. R. M. McLoughlin, J. Witowski, R. L. Robson et al., “Interplay between IFN-ƴ

and IL-6 signaling governs neutrophil traficking and apoptosis during acute

inflammation,” Journal of Clinical Investigation, vol. 112, no. 4, pp. 598-607,

2003.

36. M. Ernst and B. J. Jenkins, “Acquiring signalling specificity from the cytokine

receptor gp130,” Trends in Genetics, vol. 20, no. 1, pp. 23-32, 2004.

37. M. Hashizume and M. Mihara, “Influence of humanized anti-IL-6R antibody,

tocilizumab on the activity of soluble gp130, natural inhibitor of IL-6 signaling,”

Rheumatology International, vol. 29, no.4, pp. 397-401, 2009.

38. J. S. Smolen, A. Beaulieu, A. Rubbert-Roth et al., “Effect of interleukin-6

receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis

(OPTION study): a double-blind, placebo-contolled, randomised trial,” The

Lancet, vol. 371, no. 9617, pp. 987-997, 2008.

39. Murakami, T., Kanchiku, T., Suzuki, H., dkk.”Anti-interleukin-6 receptor

antibody reduces neuropathic pain following spinal cord injury in mice”

Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 6, 1194-1198, 2013

40. Vranken, J.H. “Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain” Central

Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. vol. 9, 71-78, 2009

41. Schmidt, M.J., Roth, J., Ondreka, N., dkk. “A Potential Role for Substance P and

Interleukin-6 in the Cerebrospinal Fluid of Cavalier King Charles Spaniels with

Neuropathic Pain” J Vet Intern Med. 27:530-535, 2013

42. Ren, K. &Dubner, R. “Interaction between the immune and nervous systems in

pain” Nature Medicine, vol. 16. no. 11, 1267-1276, 2010

43. Ellis, A. & Bennett, L.H. “Neuroinflammation and the generation of neuropathic

pain” British Journal of Anaesthesia 111(1):26-37, 2013

44. Ren, K. &Dubner, R. “Interaction between the immune and nervous systems in

pain” Nature Medicine, vol. 16. no. 11, 1267-1276, 2010

23

45. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine. Arthritis Res

Ther 2006;8 Suppl 2:S2.

46. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later [review]. Int Rev Immunol

1998;16:249–84.

47. Marchand, F., Perretti, M. and McMahon, S.B. Role of the immune system in

chronic pain. Nature reviews neuroscience. [cited 2015 March]. Available

from : h ttp://www .nature.com/nrn/journal/v6/n7/fig_tab/nrn17

24