Pengaruh Hormon Wanita pada MigrenHelene Massiou dan E. Anne MacGregor Nomer Kode IHS dan WHO 8.3.1 [G44.418] Nyeri kepala terinduksi hormon eksogen 8.4.3 [G44.83] Nyeri kepala withdrawal estrogen A.1.1.1 Migren menstrual murni tanpa aura A.1.1.2 Migren tanpa aura terkait menstruasi Banyak kejadian untuk suatu hubungan antara hormon wanita dan migren. Migren pada sejumlah besar wanita muncul setelah pubertas. Pada banyak pasien, migren muncul pada waktu menstruasi dan meningkat selama kehamilan. Terapi hormonal dapat mengubah aktivitas penyakit migren. Penelitian menyatakan bahwa prevalensi, migren pada wanita adalah sebesar 25% dibandingkan pria yang hanya 8% (1). GENETIK Estrogen berperan penting dalam migren pada wanita, tetapi terdapat sejumlah besar variasi pada efeknya, dimana dapat dijelaskan oleh sensitivitas estrogen-reseptor dari neuron hipotalamus. Data terbatas menegaskan bahwa hal ini mungkin memiliki suatu dasar genetik (2). MENSTRUASI DAN MIGREN Rasio wanita:pria dari migren sekitar 1:1 selama masa kanak-kanak, dengan suatu jumlah kecil pada ank laki-laki. Tren ini berkebalikan setelah masa pubertas, dan rasio kejadian wanita:pria pada dewasa mencapai 2:1 sampai 4:1. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita pada masa kanak-kanak memiliki migren dengan aura, tetapi bukan untuk migren tanpa aura. Perbedaan ini tidak diamati oleh peneliti yang 1

lain. Pada masa pubertas, keejadian migren tanpa aura meningkat pada anak gadis, dengan 10 sampai 20% dari wanita yang melaporkan migren dengan menstruasi. MIGREN MENSTRUASI Lebih dari 50% dari wanita dengan migren, keduanya pada populasi umum dan menunjukkan kepada klinisi spesialis, dan melaporkan suatu hubungan antara migren dan menstruasi. 8.3.1 Nyeri Kepala yang dipicu Hormon Eksogen Kriteria Diagnostik A. Nyeri kepala atau migren yang memenuhi kriteria C dan D B. Penggunaan teratur hormon eksogen C. Nyeri kepala atau migren yang berkembang atau memburuk secara nyata dalam 3 bulan pemakaian hormon eksogen D. Nyeri kepala atau migren yang menetap atau kembali ke karakteristik sebelumnya dalam 3 bulan setelah penghentian total hormon eksogen 8.4.3 Nyeri kepala withdrawal Estrogen Kriteria Diagnosa A. Nyeri kepala atau migren yang memenuhi kriteria C dan D B. Penggunaan harian estrogen eksogen untuk paling sedikit 3 minggu dimana dihentikan C. Nyeri kepala atau migren yang berkembang atau selama 5 hari setelah penggunaan terakhir D. Nyeri kepala atau migren yang menetap selama 3 hari

2

A 1.1.1 Migren menstruasi murni tanpa aura Kriteria Diagnostik A. Serangan, pada suatu wanita menstruasi, memenuhi kriteria untuk 1.1 Migren tanpa aura B. Serangan muncul secara eksklusif pada hari 1 2 (misalnya hari +2 sampai -3) (a) dari menstruasi (b) pada paling sedikit dua atau tiga siklus dan pada waktu selain dari siklus Catatan 1. Hari pertama menstruasi adalah hari-1 dan hari yang mendahului adalah hari -1 ; tidak ada hari ke 0. 2. Untuk tujuan klasifikasi ini, menstruasi withdrawal dipertimbangkan menjadi perdarahan endometrial yang dihasilkan dari siklus menstruasi normal ataupun dari progestogen eksogen, seperti pada kasus dari kontrasepsi oral kombinasi dan terapi replacement hormon siklik. A 1.1.2 Migren tanpa aura terkait Menstruasi Kriteria Diagnostik A. Serangan, pada seorang wanita yang sedang menstruasi, memenuhi kriteria 1.1 Migren tanpa aura B. Serangan muncul pada hari 1 2 (misalnya -2 sampai +3) (a) dari menstruasi (b) pada paling sedikit dua dari tiga siklus menstruasi dan sebagai tambahan pada lain waktu dari siklus Catatan 1. Hari pertama menstruasi adalah hari-1 dan hari yang mendahului adalah hari -1 ; tidak ada hari ke 0.

3

2.

Untuk tujuan klasifikasi ini, menstruasi

dipertimbangkan menjadi

perdarahan endometrial yang dihasilkan dari siklus menstruasi normal ataupun dari withdrawal progestogen eksogen, seperti pada kasus dari kontrasepsi oral kombinasi dan terapi replacement hormon siklik. Definisi The International Classification dari Headache Disorders termasuk definisi khusus untuk migren menstrual murni dan migren terkait menstruasi. Hal ini berdasar pada penelitian yang menunjukkan bahwa migren tampaknya muncul pada antara 2 hari sebelum menstruasi dan 3 hari pertama perdarahan (11-16). Aspek Klinis dan Epidemiologi Gambaran prevalensi dari migren menstrual tergantung pada definisinya, seperti pada metode perekaman data. Penelitian berdasar pada penilaian pasien sendiri biasanya mengarah pada suatu perkiraan lebih. Pada penelitian yang menggunakan diary card prospektif, persentase dari orang migren yang menderita dari migren menstrual berhubungan dengan serangan lain selama siklus berkisar antara 24 sampai 56% (3,4). Hanya 7% dari orang migren menderita dari migren menstrual murni (13). Pada beberapa wanita , serangan muncul pada setiap menstruasi, dimana pada lainnya mereka tidak konstan, dimana muncul hanya pada beberapa siklus. Megren tanpa aura tetapi bukan migren dengan aura menunjukkan bahwa suatu hubungan kuat dengan menstruasi (4,14). Migren menstruasi tanpa aura lebih sering pada wanita yang tipe onset migrennya pada menstruasi (4). Suatu hubungan antara migren mentrual dan premenstrual syndrom (PMS) ditemukan pada dua penelitian, tetapi membutuhkan konfirmasi karena sampel pasien sedikit (17,18). Pada beberapa penelitian, serangan menstrual lebih resisten terhadap terapi daripada serangan lainnya (9,16,19). Akan tetapi,pada suatu survei, sedikit perbedaan yang signifikan diamati antara serangan

4

menstrual dan premenstrual, dengan intensitas nyeri hanya menjadi membesar untuk serangan selama 2 hari pertama pada menstruasi (15). Patofisiologi Estrogen dan progesteron merupakan hormon utama yang telah diteliti yang berhubungan dengan migren tetapi penelitian yang membandingkan level dari hormon tersebut tidak ditemukan adanya perbedaan yang pasti. Hal ini juga terlihat bahwa ovulasi tidak terlalu penting untuk memicu serangan menstrual karena wanita dengan migren menggunakan kotrasepsi hormonal kombinasi (CHC) yang menghambat ovulasi, masih mengalami migren yang muncul selama interval bebas hormon. Penemuan memfokuskan pada penurunan alami kadar estrogen dan progesteron selama fase luteal dari siklus menstruasi. Progesteron Insufisiensi progesteron pada fase luteal dipikirkan menjadi sesuatu yang responsibel untuk migren menstrual pada dasar dari penelitian lama yang mendukung penggunaan progesteron sebagai suatu terapi (20,21). Akan tetapi, penelitian sekarang ini membantah hal ini. Estrogen Terdapat kejadian dimana serangan menstrual dari migren berhubungan, paling sedikit pada beberapa wanita dengan kadar jatuh atau withdrawal estrogen. Somerville melaporkan bahwa suatu periode dari priming estrogen dengan beberapa hari dari paaparan terhadap kadar estrogen tinggi penting untuk migren untuk hasil dari withdrawal estrogen seperti yang muncul pada fase late luteal dari siklus menstruasi. Hal ini menjelaskan mengapa migren tidak berhubungan dengan ovulasi. MacGregor dkk melaporkan bahwa migren berhubungan terbalik dengan kadar estrogen urin melewati siklus menstruasi. serangan secara signifikan muncul pada hubungan dengan

5

estrogen yang falling pada fase late luteal atau early folikuler dari siklus menstruasi dan labih sedikit muncul selama kadar estrogen rose. Jika withdrawal estrogen merupakan suatu pemicu dari migren yang mencegah penurunan mendadak estrogen yang mengguanakan suplemen estrogen sebaiknya menghindari serangan. Percobaan menggunakan suplemen estrogen biasanya dimulai 48 jam sebelum onset paling awal yang diharapkan dari serangan menstrual, menegaskan kemanjuran dari pendekatan ini. Akan tetapi, pada beberapa kasus,, terapi hanya mampu menunda migren sampai selanjutnya pada siklus. Mekanisme lain Hal ini tampaknya bahwa hormon siklus menstruasi mengubah pemicu beberapa perubahan pada aktivitas hypotalamic-pituitary-adrenal axis, memaparkan wanita yang rentan terhadap suatu serangan migren. Sebagai contoh, estrogen merupakan neurosteroid yang diketahui meningkatkan kadar endorfin. Pengendalian Opioid abberant dari hypotalamic-pituitary-adrenal axis telah dilaporkan pada migren menstrual. Hubungan yang dekat antara estrogen dan neurotransmiter lain juga telah dikonfirmasi, khususnya katekolamin, noradrenalin, serotonin, dan dopamin (36). Kadar estrogen yang berfluktuasi berhubungan dengan gangguan toleransi glukosa pada fase luteal dari siklus menstruasi dimana dapat memicu migren. (37,38). Perbedaan lainnya dilaporkan pada migren menstrual versus kelompok kontrol termasuk perubahan pada kadar aldosteron (39), magnesium intraseluler, dan homeostasis platelet (41). Prostaglandin juga memiliki keterlibatan pada migren menstrual (42). Terutama pada masuknya prostaglandin kedalam sirkulasi sistemik dapat memicu nyeri kepala berdenyut, mual dan muntah (43). Pada uterus, prostaglandin disintesis terutama oleh endometrium. Ada suatu tiga kali peningkatan kadar prostaglandin pada endometrium dari fase folikuler ke luteal dengan suatu peningkatan pesat selama menstruasi (44). Sebagai suatu hasil dari withdrawal estrogen dan progesteron, endometrium luluh dan

6

prostaglandin dilepaskan. Hal ini menyebabkan vasokonstriksi dengan endometrium dan gangguan sel endometrial, menstimulasi lebih jauh sintesis prostaglandin. Ketika sejumlah prostaglandin berlebih memasuki gerbang ke sirkulasi, gejala sistemik lainnya muncul bahwa secara karakteristik berhubungan dengan menorrrhagia dan/atau dismenorrhea seoerti nyeri kepala dan mual (45,46). Plasma yang diambil secara premenstrual dari wanita dengan dismenore kemudian dimasukkan kembali postmenstruasi kedalam beberapa wanita yang dihasilkan pada gejala menstrual termasuk nyeri kepala (47). Oleh karena itu, prostaglandin mungkin memiliki suatu peranan spesifik pada migren yang berhubungan dengan dismenore dan menoragi. Dalam dukungan dari hal ini, inhibitor prostaglandin efektif untuk pencegahan serangan menstrual dari migren (48). Beberapa wanita postmenopause yang tidak mendapat terapi hormonal, melanjutkan memiliki serangan migren bulanan teratur. Serangan migren juga dapat menjadi siklus pada laki-laki, yang menegaskan bahwa beberapa fenomena sentral bertanggung jawab pada siklus ini (49). DIAGNOSIS Diary cards menjaga secara prospektif lebih suatu minimal dari tiga siklus perlu untuk mengkonfirmasi hubungan antara migren dan menstruasi. Banyak wanita siap menjaga suatu catatan dari hal ini pada buku diary personalnya. Bergantung pada riwayat untuk membuat diagnosis migren menstrual tidak direkomendasikan. Investigasi Banyak wanita mengharapkan beberapa susunan dari investigasi untuk diambilalih, baik itu suatu tes hormonnya atau scan otak. Akan tetapi, tidak ada tempat untuk investigasi spesifik pada prektek klinis , lainnya daripada hal tersebut yang mengindikasikan termasuk nyeri kepala sekunder yang dihasilkan dari garisbawah patologi.

7

PENGELOLAAN Untuk sebagian besar wanita yang melaporkan pengelolaan serangan menstrual tidak berbeda dari rekomendasi terapi standar. Strategi awal sebaiknya termasuk medikasi akut dan ketentuan dari diary cards. Terapi akut efektif biasanya semua yang penting, terutama jika serangan hanya muncul sekali atau dua kali sebulan. TERAPI SIMPTOMATIK Terapi dari serangan menstrual migren sama seperti serangan nonmenstrual. Regimen terapi akut biasanya termasuk analgetik dengan atau tanpa antiemetik kinetik, NSAIDS, triptans, dan derivat ergot. Kebanyakan triptans telah menunjukkan efektifitasnya pada serangan migren dengan menstruasi (50-54). Akan tetapi, analisis menstrual dengan wanita versus serangan non menstrual telah ditunggu. Identifikasi Pemicu Nonhormonal Dengan asumsi konsep dari multipel faktor beraksi pada kombinasi untuk memicu migren, faktor hormonal berkombinasi dengan pemicu nonhormonal untuk meningkatkan keseluruhan kemungkinan untuk serangan pada waktu menstruasi (55). Oleh karena itu, setiap usaha sebaiknya dibuat untuk mengidentifikasi menghentikan pemicu non-hormonal sekitar waktu menstruasi. Diary cards Pada saat diary cards diulas pada follow up, suatu persentase dari pasien memiliki serangannya dibawah kendali, dengan tanpa kebutuhan untuk intervensi lebih jauh. Kelompok yang lain memiliki serangan melalui siklus. Wanita ini dapat berguna dari terapi profilaksis standar jika perlu dipertimbangkan. dan

8

Profilaksis spesifik untuk Migren Menstrual Hanya sejumlah kecil persentase dari wanita yang memiliki migren menstrual dan harapan untuk mempertimbangkan profilaksis spesifik muncul menjadi tidak efektif (56,57). Tidak ada obat dan hormon yang direkomendasikan di atas di lisensikan untuk pengelolaan migren menstrual karena meskipun efektif pada uji klinis, kejadiannya terbatas. Karena diberikan bahwa tidak ada investigasi untuk mengidentifikasi profilaksis paling efektif, suatu pendekatan empiris diperlukan, meresepkan pada suatu nama pasien. Karena dari peningkatan alami dari migren, sensitif untuk mencoba suatu metode untuk paling sedikit dua atau tiga siklus sebelum mempertimbangkan profilaksis alternatif. Nonsteroid Anti-Inflammatory Drugs NSAID merupakan inhibitor prostaglandin yang efektif. NSAID sebaiknya dicoba untuk serangan migren yang mulai pada hari pertama sampai ketiga perdarahan, terutama pada keberadaan dismenore dan menoragia (45,48). Asam mefenamat adalah suatu profilaksis migren efekrif dan telah dilaporkan menjadi penolong utama pada penurunan migren yang berhubungan dengan menoragi dan dismenore (58,59). Suatu dosis 500 mg, 3 sampai 4 kali sehari, dapat dimulai baik 2 sampai 3 hari sebelum onset yang diharapkan dari menstruasi, tetapi sering efektif meskipun ketika dimulai pada hari pertama perdarahan. Ini berguna jika periode tidak teratur. Terapi biasanya hanya diperlukan untuk 2 sampai 3 hari pertama perdarahan Naproxen juga ditemukan efektif pada pengelolaan nyeri kepala yang berhubungan dengan dismenore. Penelitian menggunakan 550 mg sekali atau dua kali sehari perimenstrual telah menunjukkan efisiensi (60-62). Fenoprofen 600 mg telah dicobakan, dipakai dua kali sehari dari 3 hari sebelum onset menstruasi sampai hari terakhir perdarahan (63). Meskipun suatu penelitian label terbuka menegaskan bahwa rofecoxib perimenstrual secara signifikan menurunkan frekuensi dari migren perimenstrual, tidak ada kejadian

9

dimana sikloogsigenase-2 (COX-2) inhibitor baru (celecoxib, valdecoxib) lebih efektif daripada NSAID tradisional (64). Suplemen Estrogen Estrogen perimenstrual dapat digunakan hanya ketika menstruasi teratur dan dapat diperkirakan. Jika siklus menjadi tidak teratur, produksi dari progesteron endogen dapat dikonfirmasi dengan kadar progesteron dalam darah yang diambil 7 hari sebelum menstruasi yang diperkirakan, yaitu hari 21 dari suatu siklus 28 hari. Kadar tersebut seharusnya lebih besar dari 30 nmol/L (65). Suatu alternatif adalah untuk mengkonfirmasi ovulasi dengan suatu monitor fertilitas rumah. dimana memiliki kegunaan memprediksi menstruasi (66). Strategi yang direkomendasikan untuk profilaksis perimenstrual adalah estradiol gel 1,5 mg yang dipakai harian dari 2 atau 3 hari sebelum menstruasi yang diperkirakan untuk 7 hari (31-33). Regimen ini dapat menjadi lebih efektif daripada patches transdermal karena gel tersebut memproduksi kadar estrogen yang lebih tinggi dan lebih stabil (67-69). Akan tetapi, estrogen transdermal 100 g dapat digunakan dari 2 dampai 3 hari sebelum menstruasi yang diperkirakan lebih dari hari keempat dan kelima dari menstruasi yaitu dua kali patches mingguan dari satu patch 7 hari. Jika wanita sebaliknya merespon terhadap suplemen estrogen mengalami penundaan serangan ketika suplemen dihentikan, manfaat suplemen dapat ditunda sampai 7 hari bersamaan dengan kadar estrogen endogen yang terus meningkat. Estrogen suplemental tidak direkomendasikan untuk wanita yang memiliki tumor estrogen dependent atau pada kondisi dengan ketergantungan estrogen seperti tromboemboli vena. Strategi Hormonal Berkala Metode pemberian hormon berkala umumnya berguna untuk mengatasi siklus yang irregular atau merupakan suatu cara untuk membuktikan keterkaitan hormon. Beberapa studi telah membuktikan bahwa tidak ada kontraindikasi dalam menggunakan cara

10

hormonal berkala, cara ini sudah menjadi hal yang populer dan dapat diterima untuk beberapa indikasi. Depot progesteron dan dan oral dehidroestrogen dapat mengahmabt ovulasi, denagn kerja sama seperti pil oral kombinasi. Sering ditemukan perdarahan irreguler pada bulan-bulan awal penggunaan terpi hormon ini, ammenorea juga dapat terjadi pada penggunaan lama. Kontrasepsi standar oral progesteron memiliki sedikit peran dalam mengatasai migrain akibat menstruasi karena tidak menghambat ovulasi dan dapat menggganggu silkus menstruasi. Namun, dosis progesteron oral yang tinggi dapat efektif dalam menghambat ovulasi. Gonadotrophin Realising Hormone ( GnRH) analog juga vukup efektif tapi tidak dapat digunakan dalam jangka waktu lama lebih dari 6 bulan tanpa monitoring berkala terhadap densitas tulang ( 74,75). Terapi ini hanya dapat diberikan oleh seorang dokter spesialis. Triptans Penelitin baru-baru ini telah menunjukkan penggunaan nara triptan dan frovatriptan untuk perimenstrual profilaksis juga cukup efektif (76,77). Profilaksis triptan untuk migrain menstruasi cukup mahal, penelitian juga menunjukkan bahwa keuntungan yang didapat dari terapi triptan ini juga cukuo sedikit.Namun belim pernaha dana penelitian yang membandingkan proflaksis triptan dalam dalam mengatasi migrain menstruasi dengan regimen lain yang lebih murah. Sejauh ini, penggunaan triptan sebagai profilaksis efektif sebagai terapi abortive. Saat ini, mulai dipertimbangkan penggunaan triptan bagi wanita dengan migrain menstruasi refrakter yang sudah tidak responsif dengan terapi lainnya. Terapi Lain Asam carboxyl magnesium prolidone 360 mg terbukti dapat bmenurunkan durasi dan intensitas migrain pada premenstruasi pada penelitian double blind terhadap 24 wanita

11

dengan PMS dan migrain ( 78). Dua penelitian lainnya membuktikan efikasi bromokriptin dalam mengatasi migrain dengan metode double blind (79,80). Danazol dapat menimbulkan bergabai efek, salah satu efek sampingnya juga mamapu menekan kegunaannya ( 81,82). Efikasi penggunaan tamoxifen masih banyak perbedaan pendapat ( 83-85). Pembedahan Keluhan migrain dapat berkurang setelah dilakukan pembedahan pada wanita menopause dengan bilateral oovorektomi namun sebaiknya tidak pernah dilakukan pada wanita untuk mengatasi migrain akibat menstruasi ( 34,86). Ovulasi Beberapa wanita dapat menunjukkan kondisi keterkaitan antara migrain dengan ovulasi. Hal ini belum pernah dibuktikan dengan studi epidemiologi, hanya beberapa penelitian yang telah mengkaji angka keterkaitan yang tidak signifikan antara serangan migrain baik dengan aura atau tanpa aura dengan masa ovulasi (4, 131, 16, 22). Hal ini dapat terjadi karena hanya terjadi peningkatan sesaat kadar estrogen pada masa ovulasi,dimana seharusnya kondisi saat kadar estrogen yang tinggi itulah dapat meningkatan serangan migrain . KEHAMILAN Dampak Kehamilan Terhadap Serangan Migrain Peningkatan serangan migrain pada masa kehamilan telah dibuktikan dengan beberapa penelitian, sekitar 55-90 % kasus, diamaana sekitar 10 -20 % serangan migrain dapat menurun ( 87-89). Serangan migrain pada kehamilan lebih tinggi pada wanita dengan riwayat mendapat serangan migrain saat menarche dan menstruasi.Beberapa peneliti membuktikan bahwa migrain tanpa aura dapat sering terjadi pada trimester kedua, ibu dengan multiparitas namun hal tersebut tidak terjadi pada semua kasus. Migrain dapat

12

terjadi pada masa kehamilan sektar 5-30 kasus. Serangan migrain yang hebat pada migarain dengan aura dapat terjadi pada masa tersebut. Peningkatan kadar estrogen dalam plasma inilah yang dianggap menjadi faktor peneyebab migrain dengan aura. Beberapa studi juga mengganggap bahwa metabolisme serotonin selama kehamilan dan peningkatan kadar endorpine pada trimester kedua dapat menjadi penyebab timbulnya serangan migrain pada kehamilan. Postpartum Sekitar 30-40 % wanita sering mengalami nyeri kepala pada saat minggu pertama post partum. Nyeri kepala ini biasa terjadi pada hari ke-3 sampai hari ke-6 postpartum. Nyeri kepala yang muncul dapat berupa migrain terutama pada wanita dengan riwayat serangan migrain sebelumnya. Seranagan migrain pada pariode ini dapat terjadi tingginya kadar estrogen pada masa postpartum (90). Namun, harus selalu diingat bahwa etiologi nyeri kepala post partum sangat beraneka ragam seperti eklampsia, trombosis vena cerebral, atau pada kondisi post partum angiopati yang mungkin dipicu oleh penggunaan bromokriptin serta dapat merupakan akibat komplikasi dari epidural anestesi yang mampu menyebabkan nyeri kepala post partum. MIGRAIN DAN KOMBINASI KONTRASEPSI HORMONAL Korelasi penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal terhadap migrain : Apa efek dari penggunaan kontrasepsi kombinasi hormonal terhadap serangan migrainn ? Apa resiko stroke pada migrain yang menggunakan kontrasepsi kombinasi hormonal dan apa ada kontraindikasi dalam menggunakan kintrasepsi kombinasi hormonal ? Dampak Kombinasi Kontrasepsi Hormonal Terhadap Serangan Migrain Efek dari penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal terhadap serangan mingrain sangat berfariasi. Dilaporkan sekitar 18-50 % terjadi serangan migrain yang hebat yang memiliki kecenderungan terjadinya serangan selama interval bebas obat (25,91,92) dan penelitian menyatakan bahwa migrain dengan auramemiliki kecenderungan untuk

13

menjadi buruk dibandingkan dengan tanpa aura (87). Namun, sekitar 30-40 % wanita dilaporkan tidak terjadi perburukan serangan migrain. Penyebab perbedaan kondisi ini terjadi akibat beberapa fakta, pada wanita tua , kriteria IHS utnuk migrain tidak digunakan, dosis penggunaan ethinylestradiol diberikan lebih rendah bagi wanita tua, namuan lebih dari itu penggunaan progesteron pun tidak dapat diabaikan. Serangan migrain dapat terjadi selama penggunaan kombinasi kontrasepsi hormonal terutama pada beberapa siklus pertama anamun dapat juga terjadi setelah penggunaan jangka panjang. Beberapa onset serangan migrain yang baru terjadi, pada wanita dengan riwayat keluarga memiliki kecenderungan terserang migrain. Namun, Kudrow menyatakan bahwa penderita yang memilki riwayat dengan migrain lebih jarang terserang migrain bagi pengguna mini pil (40%) daripada menggunakan pil oral kombinasi (..%) (25). Sehingga dapat diakatan bahwa penggunaan kombinasi kontarsepsi hormonal ( pil oral kombinasi ) dapat meningkatkan sernagan migrain, namun pada beberapa kasus juga berpeotensi untuk menginisisasi terjadinya serangan. Penghentian penggunaan kontrasepsi kombinasi hormonal ( pil oral kombinasi )untuk menghentikan serangan migrain memiliki berbagai efek , dapat terjadi pengehentian langsung, atau bertahap samapi 12 bulan atau bahkan serangan dapat berlangsung terus menerus. Belum banyak studi yang menyatakan bahwa penggunaan progesteron memiliki kecenderungan untuk lebih menyebabkan terjadinya serangan migrain. Studi empiris lah yang sangat dibutuhkan untuk membuktikannya. Migrain, Kombinasi Kontrasepsi Hormonal, dan Resiko Stroke Beberapa studi case control menyatakan bahwa migrain merupakan salah satu faktor terjadinya stroke, dengan Odd ratio sekitar 3 ( 93-98). Namun, hal ini kurang jelas, salah satu faktor resiko stroke migrain dengan aura atau tanpa aura, hal ini dinyatakan dengan odd ratio sekitar 6. Meskipun demikian resiko absolut terjadinya migrain pada seorang migrainus sangat rendah, hanya sekitar 17 sampai 19 wanita per 100.000 wanita pertahun. Pengguanaan pil oral kombinasi dapat ,meningkatkan terjadinya resiko stroke iskemik ( Bousser and Kittner [99]). Faktor resiko relatif berhubungan

14

denagn dosis estrogen dan dosis tinggi kombinasi kontrasepsi oral 50 g atau dosis tinggi ethynylestradiol tidak direkomendaiskan. Formulasi dosis rendah ( 35 tahun Kontrasepsi Hormonal Kombinasi Riwayat keluarga dengan kelainan pembuluh darah < 45 tahun Penyakit jantung dengan potensial emboli Hiperlipidemia Hipertensi Migrain dengan aura Merokok Penyakit sistemik yang berhubungan dengan stroke meliputi penyakit sickle cell dan kelainan jaringan ikat Pengelolaan Migrain Bagi Wanita Pengguna Kontrasepsi Hormonal Kombinasi Pengelolaan migarian bagi wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal kombinasi sebenarnya tidak benbeda dengan pengelolaan migrain pada umumnya. Tidak ada obat anti migrain yang kontraindikasi bagi pengguna kontrasepsi kombinasi ini. Ketika terjadi serangan, pemberian estradiol perkutan dapat diberikan. Cara lainnya dengan pemberian empat smpai lima waktu pemberian saat interval bebas hormon atau pemberian kontrasepsi kombinasi hormonal yang berkelanjutan (104).

MIGRAIN DAN MENOPAUSE Data menegenai menopause dan migrain masih menjadi perdebatan. Secara kalasik, serangan migrain akan memburuk pada saat periode perimenopause dan semakin meningkat kerika periode postmenopause, namun penjelasan ini harus dikaji lebih 16

lanjut lagi. Perlu diketahui bahwa prevalensi serangan migrain menurun sesuai usia dan jenis kelamin, dan bagi wanita serangan igrain akan meningkat setelah melewati periode menopause. Ratio insiden serangan migrain anatar wanita dengan pria adalah 2,5 : 1 setelah usia 70 tahun. Neri et al melaporkan bahwa 2/3 wanita mengalami serangan migrain pada paeriode menopause spontan (34). Namun ada pendapat lain juga mengatakan bahwa 2/3 wanita mengalami seranmgan migrain setelah mengalami periode surgical menopause. Studi cross sectional yang dilakukan di Swedia terhadap 728 wanita usia 40 sampai 74 tahun didapatkan data bahwa OR untuk serangn migrain tanpa aura pada wanita perimenopausal sekitar 0,47 (95 5 dengan Cinfidence Interval 0.24 0.86) tetapi setelah dikaji dengan usia yang berbeda dinyatakan bahwa menupousal tidak berhubungan dengan serangn migrain tanpa aura : 0,79 % ( 95% CI 0.35 sampai 1,76), dimana akan lebih menekankan terhadap varuabel usia (17). Migrain dengan aura tidak berhubungan dengan periode menopause. Penelitian cross sectional lainnya terhadap 1,436 wanita Cina usia 40 sampai 54 tahun meneliti efek menopausal transisi terhadap prevalensi terjadinya serangan migrain ( 106). Beberapa wanita dikelompokkan menjadi lima kategori : premenopause, awal perimenopause, akhir perimenopause, spontan menopause, dan surgical menopause. Periode perimenopause didefinisikan sebagai periode dimana wanita masih mengalami menstruasi secara teratur. Wanita dengan periode awal perimenopausemengalami siklus menstruasi yang ireguler , periode siklus dapat terjadi lebih dari 23 hari sampa 35 hari. Siklus dapat bervariasi lebih dari 5 hari dan terjadi selama 3 bulan. Kondisi diman menstruasi terjadi antara bulan ke 3 sampai bulan ke 12 selama penelitian dikenal dengan perimenopause akhir. Sedangkan wanita yang tidak mengalami menstruasi sekitar 12 bulan dimasukan ke dalam kategori menopause spontan. Wanita yang mengalami histerektomi atau oovorektomi bilateral sebelum mengalami periode menopause spontan dikategorikan sebagai surgical menopause. Prevalensi serangan migrain pada wanita periode premenopause dan perimenopause memiliki angka yang hampir sama (16,7 %) dan memiliki angka yang lebih rendah pada periode spontan

17

menopause (10,5%) ( OR 0.6; [95 % ci 0.4 samapi 0.9], P =0,3 ). Semua kelompok menopause, pada wanita yang mengalami periode surginal menopause memiliki prevalensi angka tertinggi serangan migrain ( 27 %). Prevalensi migrain meningkat sebelum periode menopause dan menurun setelah periode spontan menopause. Dengan demikian , wanita yang mengalami periode awal perimenopause harus tetap waspada dengan adanya peningkatanprevalensi saat memasuki periode transisi menopause. MIGRAIN DAN HORMONAL REPLACEMENT THERAPY HRT sudah banyak digunakan di negara- negara. Beberapa jenis dari estrogen yang umunya digunakan : estron, estradiol, sintetik estradiol. Estrogen dapat diberikan secara oral, parenteral, perkutan gel, trnsdermal, dan cream vagina. Dapat diberi tambahan hormon berupa progesteron dan kadang-kadang androgen. Estrigen dan regimen kombinasinya biasa digunakan selama 25 hari per bulan. Hubungan antara HRT dengan migrain dijelaskan dalam Womens Health Study (107). 17 dari 107 wanita post menopause, 11,2 % mengalami serangan migrain selama 1 tahun. Penggunaan HRT meningkatan prevalensi serangan migrain dibandingkan dengan yang tidak menggunakan (OR 1.42 [ 95 % CI 1.24 sampai 1.62]). Dua penelitian longitudinal membahas pengaruh HRT terhadap migrain. Penelitian pertama dilakukan 1 bulan diman terdapat kelopmpok wanita yang menerima fua regimen HRT yang berbeda : pertama diberi transdermal estradiol 50g tiap 7 hari selama 28 hari ditambah medroxyprogesteron acetat (MAP ) 10 mg/d dari hari ke 14 sampai hari ke 28 atau pemeberian oral estrogen konjugasi 0.625 mg/d selam 28 hari ditambah MAP 10 mg/d sampai hari ke 14 (108). Pemberian HRT secara signifikan mempengaruhi serangan migrain. Frekuensi serangan dan intensitas serangan meningkat pada penggunaan HRT secara oral tetapi tidak terjadi pada penggunaan transdermal. Penelitian lain, dilakukan selama 1 bulan dimana kelompok wanita mendapatkan tiga regimen HRT : estradiol hemylhidrate 1 mg/d ditambah norethisterone 0.5 mg/d selama 28 hari secara kombinasi, oral estrogen konjugasi 0.625 mg/d selam 28 hari ditambah MAP 10 mg/ d

18

pada hari ke 14 dan pemberian estradiol valerate 2 mg/ d selama 21 hari ditambah cyproterone acetat 1mg/d mulai hari ke 12 sampai 21 ( 109). Secara umum, dapat meiningktkan frekuensi serangan , dan penggunaan analgetik ( mulai 3.41.3 sampai 5.6 2.2, P