pengaruh defisiensi zat besi terhadap an dan fungsi otak

5/13/2018 Pengaruh Defisiensi Zat Besi Terhadap an Dan Fungsi Otak - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/pengaruh-defisiensi-zat-besi-terhadap-an-dan-fungsi-otak

Pengaruh Defisiensi Zat Besi dalam Perkembangan dan Fungsi Otak

John Beard

ABSTRAK : Anemia defisiensi besi dalam awal kehidupan sejauh ini dihubungkan

dengan adanya perubahan perkembangan perilaku dan saraf seseorang. Beberapa

studi yang dilakukan pada bayi manusia menunjukkan bahwa perubahan

perkembangan tersebut merupakan efek ireversibel yang berhubungan dengan

perubahan kimia neurotransmiter, organisasi dan morfologi jaringan saraf, dan

neurobiologi mielinasi. Penyerapan zat besi di dalam otak merupakan proses yang

berkaitan dengan usia serta bergantung kepada daerah otak yang mengontrol

pergerakan zat besi saat melewati sawar darah otak. Reseptor dan transporter dopamin juga diubah di dalam tubuh. Hingga saat ini telah muncul berbagai bukti

yang menunjukkan bahwa otak yang kekurangan zat besi pada awal kehidupan

memiliki banyak akibat bagi tubuh seseorang baik secara neurokimia maupun secara

neurobiologi. J. Nutr. 133: 1468S-1472S, 2003.

KATA KUNCI : defisiensi zat besi, perkembangan otak, perilaku, tikus, manusia,

neurotransmiter

Defisiensi zat besi saat ini dilaporkan sebagai masalah gizi yang paling sering

ditemui di dunia dengan perkiraan penderita sebanyak 2,5 – 5 juta orang (1,2). Selain

efek biologis yang dihasilkan dari zat besi, terdapat juga bukti yang menunjukkan

bahwa zat besi juga memiliki peran yang penting dalam perkembangan dan fungsi

saraf (3-7). Mekanisme dasar terjadinya keterlambatan perkembangan kognitif dan

perilaku pada bayi hingga saat ini belum dapat dipahami seutuhnya, akan tetapi

terdapat hipotesis kemungkinan-kemungkinan penyebab yang meliputi : i) adanya

kelainan dalam metabolisme neurotransmitter (3,6,8,9); ii) adanya penurunan

pembentukan mielin (10); dan iii) adanya perubahan metabolisme energi di dalam

otak (11). Meskipun bukti terbaru dari studi ini tidak membedakan antara tiga

kemungkinan tersebut, namun studi tersebut mengarah kepada melambatnya



pengolahan sistem saraf pusat sebagai komponen kunci pada terjadinya disfungsi

saraf anak-anak yang menderita kekurangan zat besi (5,12).

Artikel ini akan membahas mengenai peranan zat besi dalam fungsi saraf dan

hubungannya dengan kognisi dan perilaku.

Bagaimana otak mendapatkan zat besi dan bagaimana metabolismenya?

Di dalam otak, terdapat sistem yang berperan dalam penyerapan zat besi dari

plasma (melalui reseptor transferin (Tf)), transportasi (Tf), serta penyimpanan zat

besi dan cadangan besi dalam masing-masing sel otak (H dan isoform L feritin)

(3,13,14). Sawar darah otak mengatur pergerakan zat besi secara efektif dari plasma

darah ke dalam cairan cerebrospinal dimana di sini terdapat pleksus choroids yang juga mengatur pengeluaran zat besi dan masuknya ke dalam otak. Tidak semua

daerah otak mengandung jumlah zat besi yang sama. Ganglia basalis, substansia nigra

dan nucleus cerebellar merupakan daerah otak yang kaya akan zat besi (14,15).

Magnetic Resonance Imaging (MRI) baru-baru ini telah digunakan untuk memetakan

distribusi zat besi pada otak anak-anak dan remaja (15,16). Konsentrasi tertinggi

ditemukan pada globus pallidus, nucleus caudatus, putamen dan substansia nigra.

Seperti tercantum dalam Gambar 1, terdapat variasi konsentrasi zat besi di dalam otak

tikus. Area otak tikus tidak akan kaya akan zat besi sampai dengan berusia 60 hari

(17). Menariknya, hal ini juga berlaku pada manusia dimana substansia nigra tidak

menjadi kaya zat besi sampai dengan usia 12-15 tahun (16). Konsentrasi zat besi

tertinggi di otak pada saat lahir akan menurun pada masa menyapih, dan kemudian

meningkat kembali bertepatan dengan proses mielinasi saraf dan meningkatnya

ekspresi Tf mRNA (5,17,18).

Otak memperoleh zat besi terutama melalui Tf dan reseptor Tf dalam sel

endotel pembuluh darah otak (2,19). Terdapat peran astrosit dalam regulasi

penyerapan zat besi ini saat melalui sawar darah otak (Gambar 2). Kami telah

mempelajari proses ini sebagai fungsi dari keberadaan zat besi dalam otak dan

peranan potensial saturasi plasma Tf dalam proses penyerapan ini (20-22). Tingkat

penyerapan zat besi dipengaruhi oleh ketersediaan zat besi dalam otak;



penyerapannya akan meningkat saat ketersediaan zat besi rendah dan menurun saat

konsentrasinya tinggi (23). Selain itu, proses penyerapan ini sangat selektif dan tidak

mencerminkan permeabilitas sawar darah otak secara keseluruhan (24,25). Upaya

kolaboratif kami dengan Laboratorium Dr James Connor menunjukkan hilangnya zat

besi yang berbeda-beda pada keadaan defisiensi zat besi serta pemulihan yang

berbeda-beda juga dengan terapi besi (20 - 22). Distribusi zat besi yang heterogen

dalam otak ini sangat mungkin merupakan akibat dari regulasi penyerapan yang

berbeda dan juga bergantung pada distribusi reseptor Tf dan transportasi protein

endosomal DMT1 (transporter mineral divalen), eksportir selular besi, serta

ferroportin (MTP1 atau FPN1) (26). Distribusi regional protein Tf dan kadar mRNA

juga mendukung gagasan bahwa sebagian besar protein Tf otak terlokalisir padalokasi yang berbeda-beda (27) (Gbr. 3).

Gambar 2. Protein transport besi dan sawar darah otak berperan penting dalam

mobilisasi besi ke dalam otak meliputi : DMT1 (divalent metal transporter 1), Tf

(transferrin), TfR (transferrin receptor), MTP (metal transport protein atau

ferroportin).



Gambar 3. Efek dari intake yang kurang dan cukup zat besi pada distribusi Tf

dan TfR mRNA pada otak tikus kelompok dewasa muda dan kelompok kontrol

dengan matching usia (Han et al. (26))

Pentingkah onset waktu terjadinya defisiensi zat besi?

Studi konduksi saraf pada bayi manusia memberikan bukti bahwa keadaan

defisiensi zat besi pada saraf akan menimbulkan efek yang ireversibel (5,12). Oleh

karena itu, onset waktu terjadinya defisiensi zat besi adalah hal yang penting. Data

pengukuran yang pertama secara langsung mendukung pendapat bahwa balita dengan

anemia defisiensi besi dapat mengalami keterlambatan perkembangan karena adanya

kelainan biologis. Mengingat fakta bahwa hampir semua intervensi percobaan pada

bayi manusia gagal menunjukkan normalisasi lengkap dalam normalisasi status zat

besi, para peneliti kemudian didorong untuk mencari 'periode kritis'' masa

perkembangan yang benar-benar membutuhkan zat besi yang memadai untuk

perkembangan normal. Sejumlah penelitian pada hewan telah dilakukan dalam upaya

untuk meniru kondisi dan waktu kekurangan gizi yang bertepatan dengan waktu

puncak risiko kekurangan zat besi pada bayi manusia (28). Tidak ada data otopsi pada

bayi yang menderita kekurangan zat besi, sehingga kami mengandalkan hewan

sebagai model dan metode pencitraan untuk mengetahui masa kritis tersebut.

Terdapat kesamaan urutan migrasi sel, mielinasi yang signifikan, diferensiasi seluler,

dan peningkatan ekspresi neuropeptida pada tikus dan manusia. Apa yang terjadi

pada usia 3-16 bulan postnatal pada manusia terjadi pada usia 7-25 hari postnatal

pada tikus (28). Kekurangan zat besi selama menyusui pada tikus menghasilkan



kehilangan yang signifikan pada otak, berbeda dengan kekurangan zat besi yang

intakenya dibatasi (22). Pemulihan zat besi otak melalui intake besi yang agresif

setelahnya menghasilkan pemulihan yang tidak lengkap pada metabolisme dopamin

(DA) dan perilaku (22,29,30). Sensitivitas area otak terhadap kehilangan zat besi

selama masa perkembangan berhubungan dengan ketersediaan besi selama periode

tersebut. Berlawanan dengan pendapat bahwa zat besi dalam otak tidak mengalami

deplesi, percobaan ini menunjukkan cukup jelas bahwa pada hewan pengerat,

pengobatan melalui intake besi dapat menurunkan zat besi otak dalam waktu 10 hari

dan kemudian terpenuhi kembali dalam waktu 14 hari. Belum ada data perbandingan

pada bayi dengan model primata mengenai hal ini sehingga masih terdapat

ketidakpastian mengenai kelengkapan pemulihan zat besi pada otak meskipun status besi dalam indeks hematologi telah terpenuhi (berada dalam batas normal) (5,12).

Perdebatan muncul mengenai studi efek ireversibel dari defisiensi zat besi

pada bayi ini dengan dasar sebagai berikut : i) sebagian besar studi pada manusia

difokuskan pada studi defisiensi besi pada bayi usia 12-24 bulan tanpa pemeriksaan

yang sama pada anak-anak yang lebih tua. ii) model hewan menunjukkan kelainan

ireversibel yang sangat jelas akibat defisiensi besi pada masa kehamilan dan awal

menyusui. iii) Laporan mengenai defisiensi zat besi dan hubungannya dengan fungsi

otak pada remaja dan dewasa umumnya menunjukkan perilaku yang normal setelah

defisiensi besi dikoreksi (31). Kondisi klinis yang baru-baru ini disebut sebagai

Restless Leg Syndrome (RLS) tampaknya berhubungan dengan deficit kadar dan

metabolisme zat besi dalam otak (32). MRI menunjukkan adanya penurunan kadar

besi pada substansia nigra dan nucleus. Tingkat keparahan gejalanya berkorelasi

dengan tingkat penurunan zat besi dalam otak. Sejumlah pasien cukup dikoreksi

dengan intake zat besi untuk memenuhi kekurangannya, akan tetapi pada sebagian

besar kasus gejala diatasi dengan dosis tinggi dekstran besi secara intravena. Cukup

menarik ketika banyak pasien dengan RLS berespon terhadap terapi agonis dopamin

atau L-dopa. Pada bagian selanjutnya, terpadat bukti yang jelas yang

mengkorelasikan antara metabolisme dopamine dengan metabolisme besi.



Besi dan neurotransmiter

Sistem dopamin berkembang pesat selama awal kehidupan postnatal sejalan

dengan peningkatan pesat jumlah dan kepadatan transporter dopamin dan reseptornya

sampai dengan awal pubertas. Transporter monoamina lain dan reseptornya juga

secara aktif diekspresikan dalam pengembangan saraf selama periode waktu ini.

Proyeksi monoamina ini memainkan peran penting dalam pertumbuhan aksonal dan

pembentukan sinaps selama tahap awal pertumbuhan otak. Peran dari zat besi atau

mikronutrien lainnya dalam hal ini tidak diketahui secara umum.

Peran zat besi dalam metabolisme neurotransmitter telah diteliti oleh sejumlah

kelompok penelitian selama empat dekade terakhir. Sebagai hasilnya, kita saat ini

mengetahui bahwa zat besi sangatlah penting untuk sejumlah enzim yang terlibatdalam sintesis neurotransmitter (3,14) termasuk triptofan hidroksilase (serotonin) dan

hidroksilase tirosin (norepinefrin (NE) dan dopamine). Selain itu, zat besi merupakan

kofaktor untuk ribonucleotide reduktase, dan sangat penting untuk reaksi transfer

elektron pada metabolisme lipid maupun metabolisme energi dalam otak (14). Besi

berkaitan dengan aktivitas monoamine oksidase, yaitu suatu enzim yang penting

untuk degradasi neurotransmitter. Selain dari peran biokimia ini, ada beberapa

pengamatan mendasar mengenai besi meliputi : i) besi terlokalisasi pada saraf

dopaminergik di seluruh otak (6,14); ii) dopamine ekstraseluler dan norepinefrin

meningkat pada otak tikus yang kekurangan zat besi, namun neurotransmiter lainnya

tidak (8,30,33); iii) kadar zat besi otak turun akibat pembatasan intake zat besi,

terdapat penurunan kepadatan reseptor D2 dan D1 dan transporter dopamine di

striatum (8,29,35); iv) hilangnya zat besi otak adalah spesifik pada daerah tertentu

dan merupakan efek heterogen dari neurobiologi dopamin, pada daerah di mana

kadarnya tidak turun, tidak ada perubahan pada biologi dopamine (8,9), dan v)

dampak dari kekurangan zat besi pada dopamin otak tidak terjadi karena anemia,

pada anemia hemolitik dimana tidak terjadi defisiensi zat besi tidak ditemukan

adanya kelainan pada neurobiologi dopamin (6,8,35).

Meskipun sebagian besar penelitian mengenai zat besi otak dan

neurotransmiter telah difokuskan pada dopamin, terdapat bukti bahwa metabolisme



serotonin dan norepinefrin juga berubah pada otak yang kekurangan besi. Kepadatan

transporter serotonin secara signifikan lebih rendah pada otak tikus yang kekurangan

zat besi (34) sedangkan pada microdialysis vivo pada tikus memberikan bukti

mengenai penurunan penyerapan norepinefrin (33). Studi kami mengenai toleransi

dingin dan termoregulasi menunjukkan bahwa pada tikus dan wanita dengan anemia

defisiensi besi, keduanya memiliki peningkatan kadar norepinefrin plasma (36). Hasil

ini sejalan dengan kehilangan norepinefrin yang lebih cepat pada sistem saraf

simpatik perifer dan diduga merupakan efek defisiensi zat besi pada mekanisme

penyerapan monoamina. Penting untuk mengingat bahwa transporter serotonin,

norepinefrin, dan dopamin,merupakan bagian yang sama dari cotransporters Na1

sehingga menunjukkan karakteristik yang serupa sehubungan dengan regulasi dantranslokasi transporter tersebut (37). Satu-satunya neurotransmiter lain yang dipelajari

berkaitan dengan status besi dalam otak adalah asam g-aminobutyric (38).

Mekanisme langsung dari efek seluler status besi pada metabolisme monoamina

belum diketahui meskipun telah dilakukan percobaan kultur sel pada laboratorium

kami (39). Percobaan dengan sel pheochromocytoma (PC12) dan sel neuroblastoma

menunjukkan hubungan respon dosis antara khelasi besi dan ekspresi transporter

dopamine dan norepinefrin. Percobaan ini menunjukkan untuk pertama kalinya bukti

langsung hubungan seluler pada metabolisme besi dan monoamina.

Bagaimana perilaku berhubungan dengan besi dalam otak dan biologi

neurotransmiter?

Kekurangan zat besi pada hewan dan bayi manusia mengakibatkan perubahan

perilaku yang resisten terhadap terapi zat besi (2-5,40). Kami mendemonstrasikan

pada model binatang, bahwa perubahan perilaku berhubungan dengan perubahan

pada pusat dopamine dan konsentrasi besi (8,22,29). Analisis terakhir kami mengenai

perilaku, dopamine, dan daerah otak yang kaya besi, bagaimanapun, mengungkapkan

beberapa hubungan yang relevan:

• Analisis regresi multivariat terhadap aktivitas spontan menunjukkan 65 %

variabilitas perilaku mencari lingkungan baru yang dihubungkan dengan besi



otak tengah bagian ventral, dan kepadatan reseptor dopamine D1 di otak

tengah dan putamen caudatus (41).

• Analisis multivariat perilaku kecemasan menunjukkan hampir 45% varian

kecenderungan untuk pindah ke lingkungan yang lebih aman. Hal ini dapat

dikaitkan dengan variasi transporter dopamine nukleus accumbens dan

kepadatan reseptor D2 (40).

• Defisiensi besi sebelum dan sesudah masa menyapih pada tikus menghasilkan

perilaku kurang aktif (41,42). Pemenuhan besi menghasilkan normalisasi pada

sebagian besar perubahan dalam biologi dopamine tersebut.

Defisiensi zat besi dan fungsi kognitif pada orang dewasaSejumlah penelitian telah dilakukan untuk menentukan apakah kekurangan zat

besi selama periode nondevelopmental berhubungan dengan perubahan perilaku,

kognisi dan fungsi otak (31,43). Studi pada remaja yang kekurangan zat besi, tetapi

tidak anemia, mengungkapkan perubahan dalam fungsi kognitif yang dapat dikaitkan

dengan deplesi besi tetapi bukan anemia (31). Saat tes khusus dilakukan, remaja

dengan anemia defisiensi zat besi anemia memberikan hasil yang kurang baik dari

pada remaja yang kebutuhan besinya tercukupi

Artikel singkat ini telah menyoroti beberapa peran biologis besi pada fungsi

metabolisme otak dan saraf. Meskipun banyak penelitian telah difokuskan pada awal

perkembangan sebagai periode kritis, namun belum ada kepastian bahwa periode

kritis telah ditentukan atau dibatasi pada bayi yang usianya kurang dari 2 tahun. Bukti

terbaru terhadap orang dewasa dengan RLS, penyakit ginjal maupun pada kondisi

postpartum juga menunjukkan adanya perubahan fungsi saraf dan perilaku akibat

defisit besi otak yang tidak terbatas hanya pada bayi.

pengaruh defisiensi zat besi terhadap an dan fungsi otak

Documents