Non-phenacetin analgesik dan nefropati analgesik

Pengantar

Nefrotoksisitas analgesik pertama berada di bawah perhatian oleh pengamatan dari sejumlah

besar kasus ESRD di pasien dalam penyalahgunaan campuran analgesik mengandung

phenacetin. Penyakit baru ini bernama phenacetin nefropati. Peran eksklusif phenacetin

sebagai penyebab nefropati analgesik (AN) kemudian ditantang, pertama oleh kelompok-

Kincaid Smith, kemudian oleh De Broe dan Elseviers . Hal ini mengakibatkan dalam

redefinisi AN sebagai 'penyakit akibat kebiasaan konsumsi selama beberapa tahun campuran

mengandung setidaknya dua analgesik antipiretik dan biasanya kodein atau kafein. Definisi

baru ini mendapatkan kredibilitas setelah pengesahan pada tahun 1996 oleh National Kidney

Foundation . Meskipun dipertanyakan sifat dari data pendukung definisi baru ini, itu diterima

tanpa pembatasan, yang mengakibatkan sebuah pernyataan resmi dari berbahasa Jerman

asosiasi profesional Nefrologi pada tahun 1996 mereka Kongres di Berlin . Kontroversi

bertahan, bagaimanapun, terutama karena kesulitan dalam termasuk asupan phenacetin

sebelumnya. Ini mengakibatkan sebuah studi skala besar kasus kontrol di Jerman dan Austria

[studi nefropati analgesik (SAN)], tujuan utamanya menjadi kontrol bias seperti dengan

memasukkan hanya pasien yang lebih muda dari 50 tahun. Protokol penelitian ini

dipublikasikan secara rinci, dan dalam baru ini menerbitkan hasil tidak ada bukti yang

meningkat ESRD risiko ditemukan pada pengguna formulasi gabungan atau tunggal dari

analgesik bebas phenacetin. Dalam subkelompok pengguna tinggi, bagaimanapun, tergantung

dosis meningkat secara signifikan risiko ESRD ditemukan (Tabel 1). Penelitian ini adalah

dilakukan atas permintaan dari SAN Ilmiah Komite Penasehat (SAC) untuk memeriksa

signifikansi klinis dari temuan ini, dan lebih khusus untuk menentukan apakah dalam

subkelompok pengguna tinggi ESRD disebabkan AN dan terkait konsumsi berat analgesik

antipiretik campuran sebagaimana didefinisikan dalam.

Metode

Dalam studi SAN, semua analgesik antipiretik, non-steroid agen anti-inflamasi (NSAID) dan

aditif seperti kafein dan kodein termasuk dalam perhitungan, dan konsumsi dihitung pada

interval waktu yang berbeda sebelum ESRD. Dalam rangka meminimalkan risiko pembaur

dengan indikasi, konsumsi seumur hidup kumulatif sampai 5 tahun sebelum masuk untuk

cuci darah (indeks tanggal 3) adalah dipilih untuk analisis akhir. Seperti yang ditunjukkan

pada Tabel 1, konsumsi sehingga didefinisikan melebihi 2500 g dalam 22 kasus. Sebagai

penelitian ini bertujuan untuk menguji bukti AN dalam subkelompok 22 konsumen yang

tinggi, asupan analgesik dihitung kembali untuk membawanya sejalan dengan definisi klasik

AN [5,15]. Kriteria berikut diterapkan:

1. Total asupan seumur hidup analgesik, sampai masuk untuk cuci darah (indeks tanggal 1),

telah diperhitungkan.

2. Hanya antipiretik analgesik (ASA, salisilat, aminophenazone, acetaminophen, dll)

dianggap; NSAID seperti diklofenak, ibuprofen, naproxen, dll tidak dimasukkan.

3. Analgesik Gabungan (Combi) didefinisikan sebagai kombinasi dari setidaknya dua

analgesik antipiretik.

4. Asupan kafein, codeine dan aditif lainnya adalah dikecualikan dari perhitungan asupan

analgesik.

5. Untuk perhitungan total asupan, hanya asupan melebihi 6 bulan dianggap. Sesekali intake

untuk minor ketidaknyamanan sementara tidak dimasukkan.

Kriteria untuk diagnosis AN

Kuesioner yang telah diisi oleh pewawancara dan bertanggung jawab untuk dialisis dari 22

kasus dokter yang ditinjau lebih lanjut untuk bukti AN oleh salah satu

penulis (P.M.). Karena tidak ada data otopsi yang tersedia pada ini 22 kasus, diagnosis AN

dievaluasi pada menyusul data.

1. Penyebab ESRD tersebut, seperti yang diperkirakan oleh dokter di jawab pasien.

2. Pencitraan data yang kompatibel dengan nekrosis papiler [16].

3. Rinci sejarah masa lalu (ab) penggunaan analgesik antipiretik.

Hasil

Asupan Analgesik

Seperti terlihat pada Tabel 2, yang dimasukkan dalam perhitungan 5 tahun terakhir sebelum

ESRD nyata meningkatkan perkiraan konsumsi seumur hidup, tetapi pembatasan ketat untuk

antipiretik analgesik hanya memiliki efek marjinal. Konsumsi seumur hidup analgesik

antipiretik oleh ini rata-rata 22 kasus 7,8 kg (kisaran 30,8-2,7), yang merupakan dalam

kisaran telah dilaporkan sebagai diinduksi AN. Pada Tabel 3, pasien / kasus dipisahkan dalam

tiga kelompok sesuai dengan jenis analgesik antipiretik dikonsumsi: hanya lima pasien telah

digunakan secara eksklusif formulasi kombinasi (Kelompok I) dan asupan rata-rata adalah

12,6 kg (kisaran 30,8-2,7). Lima pasien telah menggunakan secara single dan kombinasi

formulasi (Grup II), dengan rata-rata asupan 5,4 kg (kisaran 7,5-4,1). Persiapan tunggal yang

digunakan oleh 12 kasus (Kelompok III) dan asupan rata-rata mereka adalah 6,8 kg (kisaran

19,2-2,9). NSAID diambil oleh tujuh pasien: asam mefenamat dengan Id pasien, Ie, IIc,

ibuprofen oleh pasien IIb, IIIa, IIID, diklofenak oleh pasien IIIE (data tidak ditunjukkan).

Asupan harian kompulsif dari sejumlah besar tablet selama jangka waktu lama merupakan

karakteristik dari penyalahgunaan phenacetin. Pada pasien kami, terus menerus setiap hari

asupan selama 1 tahun atau lebih hanya ditemukan di tiga pengguna analgesik

dikombinasikan dan delapan pengguna analgesik tunggal dan asupan harian tablet jauh lebih

rendah dibandingkan yang dilaporkan untuk phenacetin yang mengandung combis (Tabel 3).

Diagnosis AN

Untuk penelitian yang bertujuan untuk mengevaluasi sifat penyebab hubungan antara asupan

tinggi analgesik gabungan dan AN, definisi tegas dari kriteria AN dan diagnosis dapat

diandalkan sangat penting. Berdasarkan pengamatan otopsi di pasien menyalahgunakan

phenacetin yang mengandung analgesik campuran, AN didefinisikan sebagai ditandai dengan

nekrosis papiler dan lesi parenkim sekunder. Ini nekrosis papiler adalah

terkait dengan adanya sclerosis kapiler, yang spesifik lesi dari kapiler di papilla dan mukosa

dari pyelon dan ureter. Dalam pengaturan klinis, sebagai pengganti untuk diagnosis patologis,

CT scan temuan bilateral penurunan massa ginjal dikombinasikan dengan kontur

bergelombang dan, khususnya, kalsifikasi papiler menjadi diterima sebagai diagnostik AN

[18,19]. Lesi ginjal tersebut telah mengaku hasil dari penyalahgunaan analgesik gabungan

dengan atau tanpa phenacetin [5,15,16]. Penyakit dianggap bertanggung jawab atas ESRD

disebutkan pada Tabel 3. Pada 17 pasien diagnosis yang jelas ditunjukkan, konsisten dengan

perkembangan untuk ESRD; selama lima kasus diagnosis dilaporkan tidak jelas, namun tidak

satupun dari pasien didiagnosis menyajikan AN. Tambahan untuk nefropati diabetes, yang

dilaporkan sebagai bertanggung jawab untuk ESRD, pasien IIIE telah mengalami

nephrectomy yang tepat untuk nefrolitiasis dan pyonephrosis. Dalam ketiadaan

tomografi komputer, data yang tersedia yang echography Ulasan untuk bukti menunjukkan

nekrosis papiler. tak satupun dari pasien yang disajikan ginjal indentasi kecil dengan papiler

kalsifikasi (Tabel 4).

Data klinis dari kasus dengan diagnosis jelas adalah sebagai berikut: Kasus Ia adalah seorang

wanita 44 tahun yang telah mengambil dikombinasikan analgesik selama lebih dari 30 tahun.

Dia adalah teratur heroin dan pengguna kokain selama 25 tahun. asosiasi

proteinuria> 2 g/24 jam, dengan cepat berkembang gagal ginjal dan biopsi ditemukannya

tabung ekstrim atrofi dengan fibrosis interstisial mungkin sugestif 'Heroin nefropati'.

Echography tidak menyarankan AN. Kasus Ic adalah seorang wanita 46 tahun yang mulai

mengambil gabungan analgesik pada usia 35 untuk pencegahan dari sakit kepala. Ada

inkonsistensi dalam sejarah medis seperti yang dilaporkan dalam kuesioner. Data obyektif

langka. Proteinuria diindikasikan sebagai positif tetapi tanpa menyebutkan gelar. Echography

diungkapkan kecil bergelombang ginjal tanpa kalsifikasi. berikut

Faktor risiko ESRD hadir: hipertensi, obesitas (BMI 33) perokok, berat sejak usia 17. Data

yang tersedia tidak cukup untuk menghilangkan atau Penegasan diagnosis AN. Yaitu Kasus

adalah pasien 42 tahun dengan lama sejarah ginjal berkurang ukurannya, hipertensi

proteinuria, dan toxaemia kehamilan. Tidak ada alasan mencurigai AN. Pasien ini juga

mengkonsumsi 799 g asam mefenamat lebih dari 26 tahun. Kasus IIc adalah seorang wanita

47 tahun dengan sejarah panjang-panjang penggunaan intermiten berbagai analgesik. dia

disajikan hipertensi dan proteinuria> 2 g/24 jam. Sana tidak ada alasan untuk mencurigai AN.

Ini pasien dikonsumsi 1.032 g asam mefenamat selama 24 tahun. IIIb Kasus adalah seorang

pria 44-tahun dengan insulin-dependent diabetes mellitus sejak usia 3 tahun. Dia memiliki

transplantasi jantung dan diduga siklosporin toksisitas.

Diskusi

Data dari kuesioner penelitian yang tegas: Dalam bahwa tidak satupun dari 22 pasien dalam

kelompok pengguna analgesik tinggi adalah AN didiagnosis oleh nephrologists. Apakah

diagnosis AN telah terjawab? tanpa otopsi dan tanpa CT scan ini tidak dapat diabaikan, tetapi

di sebagian besar pasien ada bukti yang jelas tentang diagnosis lain, dan

pada pasien dengan diagnosis jelas tidak ada bukti nekrosis papiler. Diagnosis terjawab AN

tidak mungkin untuk alasan tambahan berikut:

• Memang benar bahwa diagnosis klinis AN bisa sulit, tetapi dalam kebanyakan studi

mengklaim toksisitas gabungan analgesik, diagnosis AN juga diagnosis klinis. Hal ini tidak

mungkin bahwa nephrologists yang bertanggung jawab atas pasien akan kehilangan

kemampuan diagnostik mereka, terutama di Jerman dan Austria, negara-negara dengan

tingkat tinggi kesadaran AN antara kedua profesi medis dan masyarakat.

• asupan Analgesik tidak sesuai dengan pola dianggap bertanggung jawab AN.

• Pada pasien ESRD tanpa diagnosis yang jelas, yang baru-baru ini berskala Studi

epidemiologis menyimpulkan bahwa temuan CT mirip dengan yang dijelaskan oleh De Broe

hadir hanya pada sebagian kecil pengguna analgesik berat [20], khususnya ketika asupan

phenacetin dikeluarkan. Data dari penelitian ini konsisten dengan kesimpulan ini.

• Juga konsisten dengan penelitian kami adalah hasil dari populasi seluruh kasus-kontrol studi

di Swedia [21]. Di studi ini, AN nefropati seperti yang dijelaskan oleh Elseviers dan De Broe

[18] tidak ditemukan pada pasien yang baru didiagnosis gagal ginjal.

• Atas permintaan komite SAN pengawasan ilmiah, Mihatsch dilakukan pada tahun 2006

sebuah replikasi yang tepat studi otopsi itu dilakukan pada 1978-1980 di Basel [22].

Kesimpulan dari studi baru ini adalah bahwa AN telah menghilang [23]. Hal ini tidak

mungkin bahwa akan AN telah menghilang di Basel, tetapi tidak di Jerman dan Austria.

Secara keseluruhan, argumen ini mengarah pada kesimpulan bahwa

diagnosis dari dokter merujuk dapat diasumsikan benar dan bahwa korelasi tergantung dosis

yang ditemukan di SAN studi antara konsumsi analgesik tinggi dan ESRD bukan karena AN.

Hal ini, bagaimanapun, menimbulkan pertanyaan kecukupan desain studi SAN. judul

dari studi SAN [1] menunjukkan bahwa hal itu hanya relevan untuk usia muda, seperti

sebelumnya (ab) menggunakan phenacetin tersingkir dengan menetapkan batas usia 50 tahun.

Apakah ini batas usia menghalangi konsumsi besar diperlukan analgesik dan / atau

merupakan durasi pengamatan yang cukup untuk mengembangkan AN? Dalam kebanyakan

studi titik cut-off, mendefinisikan kumulatif asupan analgesik berkorelasi dengan peningkatan

risiko AN, adalah menggunakan 1 kg atau 5000 pil seumur hidup [19]. Dalam subkelompok

pengguna tinggi diselidiki dalam penelitian ini, yang terendah asupan seumur hidup adalah 3

kg, 30 kg dan maksimum durasi penyalahgunaan bervariasi antara 6 dan 32 tahun. Batas usia

50 tahun jelas lebih dari cukup untuk memungkinkan konsumsi besar analgesik dilaporkan

sebagai memiliki menyebabkan AN. Pertanyaan kedua menyangkut penundaan yang

diperlukan untuk pengembangan AN. Dalam definisi AN sebagai konsekuensinya

penyalahgunaan analgesik antipiretik ditentukan campuran, diasumsikan bahwa phenacetin

sebelumnya diamati toksisitas hanya bagian dari toksisitas yang lebih luas yang melibatkan

semua campuran antipiretik analgesik. Jika hipotesis ini benar, penggunaan besar-besaran

analgesik gabungan bisa diharapkan untuk menginduksi lesi yang sama dalam batas waktu

yang sama seolah-olah analgesik gabungan terkandung phenacetin. Sebagai Selama

phenacetin yang mengandung analgesik masih digunakan, AN adalah penyakit usia

pertengahan. Otopsi data dari Basel [24] menunjukkan bahwa pada tahun 1948-1957,

kenaikan maksimal dalam jumlah kasus nefritis interstisial kronis terjadi pada kelompok usia

31-40 tahun. Data Australia diterbitkan pada tahun 1970 [2] menunjukkan bahwa lebih dari

setengah dari pasien dengan AN berada di bawah 50 tahun. yang jelas penjelasan atas temuan

masa kini AN sebagai penyakit usia tua adalah bahwa kasus-kasus ini, seperti yang terlihat

saat ini, yang hanya terlambat konsekuensi dari penyalahgunaan phenacetin sebelumnya. Ini

konsisten dengan modifikasi paralel otopsi temuan. Seperti dijelaskan oleh Mihatsch, ginjal

berukuran normal menumpahkan papila nekrotik, secara rutin ditemukan pada otopsi di tahun

enam puluhan, berevolusi secara progresif ke temuan masa kini ginjal bertemu kecil dengan

kalsifikasi papiler.

Hal ini dapat disimpulkan bahwa relevansi penelitian SAN tidak terbatas pada usia yang lebih

muda dan itu cukup untuk mendeteksi AN jika itu terjadi. Diambil bersama-sama dengan

hilangnya AN dari studi otopsi di Basel, yang Penelitian ini mengarah pada kesimpulan,

bahwa AN telah menghilang dengan larangan phenacetin dan tidak lagi masalah kesehatan

masyarakat. The AN Istilah diperkenalkan untuk termasuk analgesik antipiretik yang tidak

ditentukan atau kombinasi daripadanya sebagai faktor penyebab. Karena tidak ada bukti

untuk mendukung ekstensi ini, AN harus diganti 'phenacetin nefropati '. Dalam studi SAN,

seperti dalam studi epidemiologi yang paling pada peran nefrotoksik dari analgesik, akhir-

titik tidak AN tapi ESRD. Dengan tidak adanya validasi bukti AN, istilah 'analgesik nefropati

terkait' (AAN) digunakan dalam sebagian besar penelitian ini dan, selain AN, kontribusi

dengan perkembangan penyakit ginjal yang ada memiliki

telah dianggap sebagai mungkin. Kemungkinan yang paling sering ini sering

dipertimbangkan untuk acetaminophen [21,27,28], tetapi tidak dikonfirmasi dalam penelitian

lain [1,29]. Namun, seperti acetaminophen dianjurkan sebagai analgesik pilihan pada pasien

dengan penyakit ginjal [5], ada peningkatan risiko pembaur dengan indikasi. Inkonsistensi

data dan risiko Bias telah menyebabkan untuk mempertimbangkan bukti yang meyakinkan

dalam ulasan beberapa [15,30,31]. Ketidakkonsistenan data ketika analgesik individu

dianggap telah menyebabkan pembesaran lebih lanjut dari definisi dari AAN, termasuk tidak

hanya analgesik tunggal atau gabungan tetapi juga NSAID sebagai kontribusi terhadap

pembangunan atau perkembangan penyakit ginjal kronis apapun etiologi [19]. Semua

analgesik dan NSAIDs adalah inhibitor siklooksigenase (COX), dan secara diam-diam

diasumsikan bahwa Oleh karena itu mereka bisa berbagi toksisitas yang sama untuk ginjal.

Tidaklah diragukan bahwa semua analgesik dapat mempengaruhi fungsi ginjal. Namun,

dengan menggunakan COX penghambatan sebagai umum menghubungkan

mempertimbangkan bersama-sama obat analgesik yang berbeda, mengabaikan bahwa ada

Coxs berbeda dan bahwa selektivitas dan aktivitas inhibisi yang berbeda dari obat untuk obat

(review dalam [32]). Selain itu, penghambatan COX dapat memiliki positif serta aspek

negatif. Untuk evaluasi kemungkinan efek penghambatan COX pada penyakit ginjal yang

ada, pengaruh yang berbeda harus dipertimbangkan.

1. Pengaruh pada homeostasis: lima prostaglandin yang berbeda memainkan peran utama

dalam regulasi berbagai aspek fungsi ginjal [33]. Dalam kehadiran

perfusi ginjal berkurang, terutama pada orang tua, penghambatan COX-2 dapat menyebabkan

gagal ginjal akut. Itu risiko akan tergantung pada rasio penghambatan COX- 2/COX-1 untuk

obat dipertimbangkan. Sebagai asam salisilat dan asam salisilat asetil sangat selektif untuk

COX-1, pengaruh mereka pada homeostasis ginjal akan diabaikan. Demikian pula,

acetaminophen tidak signifikan menghambat baik COX-1 atau COX-2 tetapi terutama COX-

3, yang hanya hadir di otak [32]. Ini berpengaruh pada homeostasis adalah obat spesifik dan

tidak umum untuk semua Inhibitor COX. Hal ini, bagaimanapun, tidak selalu negatif

diilustrasikan oleh kontrol sindrom Bartter oleh indometasin administrasi [34].

2. Pengaruh pada proses patologis: Up-regul-asi dari ekspresi COX-1 dan COX-2 merupakan

respon dari ginjal untuk agresi berbagai dan terutama COX-2 Ekspresi meningkat dalam

densa makula dan dalam beberapa struktur glomerulus [35]. Pengaruh siklooksigenase

inhibitor karena itu dapat diharapkan. Salah satu yang pertama kali dilaporkan contoh seperti

pengaruh adalah penurunan proteinuria bawah pengobatan dengan indometasin [36,37].

Penurunan ini tidak hanya terkait dengan pengurangan filtrasi glomerulus tetapi juga untuk

pemulihan selektifitas ukuran yang terhalang [38]. Ini sebelumnya klinis pengamatan

sekarang didukung oleh data eksperimen yang konsisten [35,39-45]. Berbeda dengan

mayoritas eksperimen menunjukkan peningkatan cedera ginjal, COX-2 penghambatan

peningkatan proteinuria dan campur dengan proses penyembuhan dalam model spontan pulih

glomerulonefritis disebabkan oleh anti-Thy1.1

Analgesik juga dapat menginduksi efek samping obat-spesifik, terkait dengan penghambatan

COX. sesekali hipersensitivitas dan nefritis interstisial juga dapat terjadi pada analgesik

antipiretik sebagai komplikasi obat-spesifik. Beberapa NSAID, terutama fenoprofen, bisa

dalam kasus yang jarang menimbulkan nefrotik sindrom dengan gambar patologis khas

interstisial nefritis [47]. Jika penyakit tertentu terjadi superimposed pada penyakit ginjal yang

ada, mereka dapat mempengaruhi perkembangan untuk ESRD, tanpa kehilangan identitas

mereka. Membawa penyakit spesifik bersama dengan AN di bawah nama non-spesifik umum

AAN hanya bisa mengakibatkan dalam kebingungan. Singkatnya, hipotesis sederhana dari

kontribusi dengan perkembangan penyakit ginjal yang ada, umum untuk semua analgesik

atau NSAID, tidak cocok dengan klinis dan data eksperimen. Pengaruh Cox inhibitor pada

perkembangan penyakit ginjal yang ada adalah kompleks memproses dengan aspek-aspek

positif dan negatif, tanpa umum patologis atau klinis definisi. Dalam ketiadaan dari yang

jelas kriteria, SAN studi serta sebelumnya studi epidemiologi tidak memberikan meyakinkan

Bukti membenarkan overstretching konsep AN untuk mencakup semua kemungkinan

pengaruh negatif analgesik dan NSAID, dan akibatnya konsep AAN harus dipertimbangkan

kembali.

Kesimpulan

Penelitian ini tidak menemukan bukti bahwa AN adalah penyebab ESRD dalam kelompok

pengguna tinggi tunggal atau gabungan analgesik dilaporkan dalam studi SAN. temuan

mendukung kesimpulan [23] bahwa AN harus diganti phenacetin nefropati. Selain itu, ada

suara teoritis atau klinis pembenaran untuk menjaga nama AAN untuk entitas termasuk,

selain nefropati phenacetin, kontribusi oleh analgesik tunggal atau gabungan dan

NSAID untuk pengembangan atau perkembangan etiologi penyakit kronis ginjal apapun.