osteoporosis.pdf

Upload: daniel-setiawan-nathan

Post on 02-Mar-2016

116 views

Category:

Documents


0 download

DESCRIPTION

just share

TRANSCRIPT

  • BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1. OSTEOPOROSIS

    2.1.1. DEFENISI

    Osteoporosis berasal dari kata osteo (tulang) dan porous (keropos), yang

    disebut juga pengeroposan tulang yaitu tulang menjadi tipis, rapuh, dan keropos,

    serta mudah patah. Tulang keropos jarang menimbulkan keluhan dan pada

    umumnya pasien baru konsultasi ke dokter setelah terjadi patah tulang. Oleh karena

    itu, tulang keropos dianggap sebagai si pembunuh diam-diam. Tulang yang keropos

    terlihat berlubang-lubang seperti karet spons. Wanita yang telah keropos tulangnya

    mudah diamati dari sikap berdiri yang tidak bisa tegap lagi.9,10,18

    Osteoporosis dan massa tulang rendah menyerang sekitar 43,6 juta orang

    Amerika "America's Bone Health" Lembaga Osteoporosis Nasional, 2002 yang

    sebagian besar di antaranya adalah kaum wanita. Akibatnya, populasi ini mengalami

    peningkatan resiko fraktur, terutama panggul dan tulang belakang.19

    Osteoporosis adalah penyakit tulang yang oleh World Health Organisation

    (WHO), 1994 dikatakan sebagai "progressive sistemic skeletal disease

    characterised by low bone mass and microarchitectural deterioration of tissue,

    with a consequent increase in bone fragility and susceptibility to

    fracture.1,2,6,11,20

    Osteoporosis, yang berarti tulang keropos. Komponen tulang terdiri atas

    kalsium dan fosfat yang menyokong matrix tulang. Penyebab terjadinya fraktur

    adalah penyakit tulang sistemis dimana tulang mengalami kehilangan massa tulang

    Universitas Sumatera Utara

  • dan kerusakan konstruksi trabekula tulang, sehingga kortex menjadi lebih tipis dan

    medula lebih spongius atau berongga. Konsekuensinya tulang menjadi lebih rapuh

    dan mudah patah.20,22

    Kalsium dan fosfat merupakan dua mineral yang penting untuk pembentukan

    tulang. Pada usia muda, tubuh menggunakan dua mineral ini untuk membentuk

    tulang. Apabila asupan kalsium tidak mencukupi atau tubuh tidak memperoleh cukup

    kalsium dari makanan, maka pembentukan tulang dan jaringan tulang akan

    terganggu. Seiring dengan bertambahnya usia, dimana absorpsi kalsium menurun

    sehingga akan melemahkan jaringan tulang.17,20,22

    Keadaan ini dapat terjadi baik pada pria maupun wanita dengan prevalensi

    osteoporosis dapat terjadi pada 1 dari 3 wanita usia lanjut. Pada wanita menopause

    kadar estrogen mulai menurun sehingga mulai terjadi gangguan keseimbangan

    antara bone resorption (penyerapan fulang) oleh osteoklas dan bone formation

    (pembentukan tulang) oleh osteoblas.10,17,23,24,25

    Di Indonesia data yang pasti mengenai jumlah osteoporosis belum

    ditemukan. Data retrospektif osteoporosis yang dikumpulkan di UFT Makmal

    Terpadu Imunoendokrinologi, FKUI, dari 1690 kasus osteoporosis, ternyata yang

    pernah mengalami patah tulang femur dan radius sebanyak 249 kasus (14,7%).12

    Demikian pula angka kejadian pada fraktur hip, tulang belakang dan wrist di RSUD

    Dr. Soetomo Surabaya pada tahun 2001-2005, meliputi 49 dari total 83 kasus fraktur

    hip pada wanita usia >60 tahun. Terdapat 8 dari 36 kasus fraktur tulang belakang

    dan terdapat 53 dari 173 kasus fraktur wrist. Dimana sebagian besar terjadi pada

    wanita >60 tahun dan disebabkan oleh kecelakaan rumah tangga.23,24,26

    Universitas Sumatera Utara

  • 2.1.2. KOMPOSISI TULANG

    Unsur-unsur yang membentuk tulang adalah :27

    a. Sel-sel tulang : osteoblas, asteoklas, osteosit

    b. Mineral (65%)

    c. Matriks (35%)

    d. Air

    Dilihat dari beratnya diperkirakan jaringan tulang terdiri dari 65% mineral bahan

    anorganis 5-8% air dan sisanya terdiri dari bahan organis atau matriks ekstraselular,

    95% mineral merupakan kristal hidroksiapatit, dan sisanya 5% terdiri dari bahan

    anorganis, 98% dari bahan organis mengandung jaringan kolagen tipe I dan sisanya

    2% terdiri dari beberapa protein non kolagen. Pada osteoporosis, rasio antara zat

    organis dan anorganis adalah seimbang.27

    a. Sel-sel tulang

    Metabolisme tulang diatur oleh sel tulang (Osteoblas, Osteoklas, Osteokosit)

    yang dapat memberikan reaksi terhadap rangsangan. Rangsangan spesifik diatur

    oleh reseptor sel yang terdapat pada membran sel atau di dalam sel. Reseptor yang

    berada di membran sel mengikat rangsangan dari luar dan kemudian mengirimkan

    informasi tersebut ke inti sel melalui mekanisme transduksi.27

    Sementara itu reseptor di dalam sel (sitoplasma atau intisel) dapat mengikat

    rangsangan (biasanya hormon steroid) yang melewati membran sel dan masuk

    kedalam sel untuk memindahkan efektor ke inti yang didalamnya terdapat kompleks

    Universitas Sumatera Utara

  • reseptor steroid yang terikat pada asam deoksiribonukleat (DNA) spesifik dari

    rangkaian gen.27

    b. Mineral

    Susunan utama dari mineral adalah kalsium yang analog dengan kristal

    kalsium Phospat dengan rumus kimia 3 Ca3 (PO)2 Ca (OH)2 yang dikenal sebagai

    kristal kalsium hidroksiapatit. Kalsium hidroksiapatit berbentuk piringan kristal tajam

    seperti jarum, berbeda di dalam dan diantara serat kolagen dengan panjang 20-80

    nm dan tebal 2-5 nm. Kristal ini tidak murni tapi mengandung unsur lain yaitu

    senyawa karbonat, senyawa sitrat, dengan unsur magnesium, natrium, dan fluorida

    yang dapat dijumpai pada sisi dari kristal atau terserap ke dalam sampai

    kepermukaan kristal.27

    c. Matriks tulang

    Matriks tulang adalah bentuk organis tulang. Sekitar 35% dari berat tulang

    kering mengandung 98% kolagen dan sisanya 2% terdiri dari beberapa macam

    protein non kolagen. Kolagen adalah protein dengan daya larut yang sangat rendah,

    berbentuk tripel helik, terdiri dari 2 rantai a1(I) dan a2(II) berbentuk silang ( cross

    linked ) dengan ikatan hidrogen antara hidroksi protein dan residu lainnya. Setiap

    molekul berada dalam satu garis bersama dengan lainnya dan membentuk serat

    kolagen. Golongan protein non kolagen yang jumlahnya banyak adalah osteonektin

    dan osteokalsin ( bone-Glaprotein).27

    Osteokalsin adalah protein kecil yang jumlahnya 10-12% dari protein non

    kolagen dan erat hubungannya dengan fase mineralisasi tulang. Osteonektin adalah

    Universitas Sumatera Utara

  • protein besar yang disekresi oleh osteoblas (OBL) yang berfungsi mengikat kolagen

    dan hidroksiapatit.27

    2.1.3. FISIOLOGIS PEMBENTUKAN TULANG

    Tulang dibentuk di dalam kandungan mulai trimester 3 kehamilan yang

    disebut tulang woven, setelah lahir menjadi tulang lameral yang hanya mengandung

    25 gr kalsium dan selanjutnya berkembang terus karena pengaruh lokal dan sistemik

    serta meningkatkan kalsium sampai 1000 gr saat tulang mencapai

    kematangan.3,17,23

    Massa tulang terbentuk dari masa bayi sampai mencapai puncaknya sewaktu

    usia dewasa, nilai ini ditentukan oleh faktor genetik nutrisi, kegiatan fisik dan

    penyakit. Makin tinggi nilai masa tulang ini dicapai akan semakin makin baik, setelah

    puncak dicapai pada umur 30 tahun, maka kurva akan mendatar (plateau) dan

    kemudian sekitar umur 40 tahun kurva mulai menurun. Kecepatan laju penurunan

    sekitar 1 % per tahun.3,23,28

    Selama perkembangannya tulang terus membutuhkan kalsium yang sangat

    tinggi sampai masa pubertas dimana proses kematangan hormon reproduksi,

    estrogen pada wanita dan testosteron pada laki-laki. Karena pengaruh anabolik dan

    prekursor estrogen terjadilah proses bone remodeling atau pergantian masa

    tulang.3,23,28

    Proses remodeling ini melalui 2 tahap yaitu oleh tahap bone formation atau

    pembentukan tulang oleh osteoblas dan tahap bone resorption resorpsi atau

    penyerapan tulang oleh osteoklas. Sebagai puncak pembentukan terjadi pada

    Universitas Sumatera Utara

  • wanita usia 30 tahun dan akan mengalami penurunan pada masa menopause

    sampai usia lanjut.3,23,28

    2.1.4. MODELING DAN REMODELING TULANG

    Tulang merupakan jaringan yang hidup secara terus menerus mengalami

    pembentukan dan perombakan (resorpsi). Tulang mempunyai kemampuan untuk

    membentuk dirinya sendiri secara terus menerus melakukan suatu cara yang teratur.

    Pada usia muda menjelang 20 tahun proses pembentukan tulang sangat aktif, jauh

    melampaui proses penyerapan tulang. Pada usia 20 - 40 tahun kedua proses hampir

    sama aktif, sedangkan di atas 40 tahun proses resorpsi lebih aktif dibandingkan

    proses pembentukan tulang. Akibatnya massa tulang jadi lebih kecil.29,30

    Pembentukan tulang terjadi melalui 4 tahap. Pertama-tama tulang yang sudah

    tua diserap dan kemudian dibentuk tulang baru. Dalam proses ini sel-sel osteoklas

    dan osteoblas memegang peranan. Adapun proses pada kortikal (compact) bone

    dan spongios (concellus) bone.29,30,31

    1. Pembentukan osteoblas dan fungsinya

    Sel osteoblas terbentuk dari sel prekursor yang kemudian berdiferensiasi

    menjadi sel osteoblas matang. Sel prekursor adalah stem sel dari sum-sum tulang

    yang disebut stem sel mesenkim (mesenchymal stem cell l [MSC]). Beberapa sel

    osteoblas berdiferensiasi lebih sampai menjadi osteosit. Osteosit membentuk lebih

    dari 90% sel tulang pada orang dewasa. Osteosit dianggap yang terlibat dalam

    respon tulang terhadap beban mekanis.29,30,31

    Beberapa protein dan kelompok protein diperlukan dalam menentukan

    osteoblas. Tiga protein tersebut adalah.29,30,31

    Universitas Sumatera Utara

  • 1.1. Bone Morphogenic Proteins (BMP's)

    Suatu kelompok protein yang disebut Bone Morphogenic Proteins (BMP's)

    menarik mesenchymal stem cell (MSC) untuk memulai proses diferensiasi menjadi

    sel osteoblas yang matang. BMPs tidak bekerja secara langsung terhadap stem sel

    mesenkim (mesenchymal stem cell [MSC]), tetapi bekerja dengan cara mengaktifkan

    gen yang lain.29,30,31

    1.2. Core Binding Factor Alpha (Cbfa 1)

    Cbfa 1 merupakan faktor transkripsi yang penting bagi diferensiasi MSC

    menjadi sel osteoblas yang matang. Cbfa 1 dieksresikan pada osteoblas dan juga

    terlibat dalam diferensiasi kondrosit. Kondrosit juga diturunkan dari sel mesenkim

    dan terlibat dalam proses pembentukan tulang. Cbfa 1 mengaktifkan transkripsi dari

    beberapa gen yang terlibat pada fungsi tulang, terutama zat ini akan berikatan pada

    daerah promotor dari gen osteokalsin. Osteokalsin adalah protein yang disekresikan

    dari osteoblas dan dapat memiliki efek penghambat pada fungsi osteoblas.29,30,31

    1.3. Osterix (Osx)

    Osterix merupakan protein yang diperlukan pada diferensiasi osteoblas yang

    bekerja di bawah Cbfa1 (eksresi osterix memerlukan Cbfa1 bukan sebaliknya).

    Osterix adalah zink yang mengandung faktor transkripsi dan terdapat pada tulang

    yang sedang berkembang.29,30,31

    2. Pembentukan Osteoklas dan Fungsinya.

    Sel osteoklas juga terbentuk dari sel prekursor yang kemudian berdiferensiasi

    menjadi sel osteoklas matang. Sel prekursor adalah stem sel hematopoetik yang

    disebut monosit. Osteoklas mengabsorbsi tulang dengan cara menempel pada

    Universitas Sumatera Utara

  • permukaan tulang dan menurunkan pH sekelilingnya sehingga mencapai kadar

    asam sekitar 4,5. Mineral tulang kemudian menjadi larut dan kolagen menjadi

    pecah.29,30,31

    Diferensiasi dan fungsi osteoklas terutama diatur dengan: 30,31

    1. Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF)

    Macrophage Colony-Stimulating Faktor (M-CSF) diperlukan untuk

    kelangsungan dan diferensiasi prekursor osteoklas. Zat ini dibentuk oleh sel

    osteoklas. M-CSF membantu diferensiasi osteoklas dengan cara berikatan pada

    reseptornya (c-Fms) pada awal prekursor osteoklas. Ketiadaan 1v1-CSF akan

    menyebabkan terhentinya diferensiasi pada tahap preosteoklas.30,31

    2. Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa 8 Ligand (RANKL)

    RANKL merupakan reseptor yang berada pada permukaan sel prekursor

    osteoklas. RANKL diekspresikan pada permukaan sel osteoblas dan berikatan

    dengan (merupakan suatu ligand) RANKL. Pengikatan RANKL ke RANKL

    menyebabkan diferensiasi dan pematangan sel prekursor osteoklas menjadi sel

    osteoklas matang. Ikatan ini menghasilkan suatu kaskade, yaitu aktivasi Nuclear

    Factor Kappa B (NF-Kappa B), sesuai dengan namanya. Ketiadaan NF-Kappa g

    dapat menyebabkan penyakit tulang berupa osteoporosis.30,31

    3. Osteoprotegerin (OPG)

    Osteoprotegerin (OPG) dibentuk oleh osteoblas (seperti halnya sejumlah jenis

    sel lainnya) dan menghalangi pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang. Zat ini

    juga berkaitan dengan RANKL (Receptor for Activation of Nuclear Faktor Kappa 8

    Ligand), Ketika OPG berikatan dengan RANKL maka ini akan mencegah RANKL

    Universitas Sumatera Utara

  • berikatan dengan RANKL, sehingga menyebabkan hambatan terhadap

    pembentukan osteoklas.30,31

    2.1.5. KLASIFIKASI OSTEOPOROSIS

    Osteoporosis diklasifikasikan atas:26,32

    1. Osteoporosis primer

    Dapat terjadi pada tiap kelompok umur. Dihubungkan dengan faktor resiko

    meliputi merokok, aktifitas, berat badan rendah, alkohol, ras kulit putih asia, riwayat

    keluarga, postur tubuh, dan asupan kalsium yang rendah.26,32

    a. Tipe I (post manopausal)

    Terjadi 5-20 tahun setelah menopause (55-75 tahun). Ditandai oleh fraktur

    tulang belakang tipe crush, Colles' fraktur, dan berkurangnya gigi geligi. Hal

    ini disebabkan luasnya jaringan trabekular pada tempat tersebut. Dimana

    jaringan trabekular lebih responsif terhadap defisiensi estrogen.26,32

    b. Tipe II (senile)

    Terjadi pada pria dan wanita usia 70 tahun. Ditandai oleh fraktur panggul

    dan. tulang belakang tipe wedge. Hilangnya massa tulang kortikal terbesar

    terjadi pada usia tersebut.26,32

    2. Osteoporosis sekunder

    Dapat terjadi pada tiap kelompok umur. Penyebabnya meliputi gangguan

    tiroid hiperparatiroidisme, hipertirodisme, multipel mieloma, gagal ginjal kronis,

    malnutrisi, pemakaian kortikosteroid yang lama.26,32

    Universitas Sumatera Utara

  • 2.1.6. PATOFISIOLOGI OSTEOPOROSIS

    Osteoporosis merupakan kelainan metabolik tulang yang ditandai dengan

    berkurangnya massa tulang dan adanya kerusakan dari arsitektur tulang sehingga

    terjadi peningkatan kerapuhan tulang yang dapat menyebabkan mudah terjadi

    fraktur. Massa tulang yang berkurang akan membuat tulang semakin tipis dan rapuh

    sehingga mudah patah pada trauma yang ringan.33

    Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat

    dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur,

    kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik

    (pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh

    hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol.33

    Pada pasca menopause, terjadi penurunan estrogen yang dapat

    menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan dengan

    peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar kalsium

    dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid. Kadar

    hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis, yang

    juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga

    penyerapan kalsium jadi menurun.20,33

    Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan

    bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy

    vitamin D dalam darah.2,20,33

    Faktor-faktor yang dapat meningkatkan penyerapan kalsium pada usus adalah.33

    Vitamin D

    Universitas Sumatera Utara

  • Hormon paratiroid

    Diet rendah Kalsium

    Enzim dan cairan garam empedu

    Menyusui

    Kehamilan

    Laktosa

    Estrogen

    Alkalosis

    Faktor faktor yang dapat menurunkan penyerapan kalsium adalah.33

    Pertambahan umur

    Glukokortikoid

    Hormon Tiroid

    Diet fosfat yang berlebihan

    Asam lemak yang berlebihan

    Defisiensi magnesium

    Reseksi lambung

    Asidosis metabolik

    Obat-obat Thiazide

    Universitas Sumatera Utara

  • Selain di usus, penyerapan kalsium juga terjadi dilakukan oleh resorpsi dalam

    tubulus ginjal, baik secara interselular maupun transelular.

    Faktor-faktor yang dapat meningkatkan resorpsi di tubulus ginjal antara lain:33

    PTH

    Kalsitonin

    Estrogen

    Vitamin D

    Alkalosis

    Sedangkan yang dapat menurunkan resorpsi kalsium di tubulus ginjal adalah:33

    Glukokortikoid

    Mineralokortikoid

    Renal tubular disorder

    Magnesium Infusion

    Diuretik

    Asidosis

    Imobilisasi yang lama

    2.1.7. FAKTOR RESIKO OSTEOPOROSIS

    Terdapat dua macam faktor resiko terjadinya osteoporosis yaitu faktor resiko

    yang dapat dikendalikan (dalam hal ini adalah jumlah kalsium yang kita konsumsi

    untuk membentuk tulang) dan faktor resiko yang tidak dapat dikendalikan

    Universitas Sumatera Utara

  • (berkurangnya massa tulang seiring dengan bertambahnya usia). Lokasi fraktur

    yang paling sering terjadi adalah pada pinggul dan tulang belakang.34,35,36

    Beberapa faktor resiko antara lain :1,6,8,34,35,37,38

    1. Faktor genetik : Apabila ada sejarah osteoporosis dalam keluarga, 60-80%

    kemungkinan akan menderita osteoporosis.

    2. Jenis kelamin wanita : 80% penderita osteoporosis adalah wanita.

    3. Masalah medis kronis: Individu dengan asma, diabetes, hipertiroidisme,

    penyakit liver, atau reumatoid artritis akan meningkat resiko terjadinya

    osteoporosis.

    4. Defisiensi hormon : Menopause pada wanita dan penanganan medis

    tertentu pada pria dapat mengakibatkan defisiensi hormon estrogen dan

    androgen yang merupakan penyebab utama osteoporosis pada pria dan

    wanita.

    5. Alkohol : Konsumsi alkohol yang berlebihan merupakan salah satu faktor

    resiko terjadinya osteoporosis.

    6. Merokok : Dari beberapa penelitian, merokok dapat meningkatkan resiko

    terjadinya fraktur tulang betakang pada pria dua sampai tiga kali lipat

    dibandingkan dengan pria yang tidak merokok.

    7. Kurangnya olahraga : Tulang memerlukan stimulasi latihan untuk

    mempertahankan kekuatannya. Tanpa latihan tulang akan kehilangan

    densitas dan menjadi lemah.

    Universitas Sumatera Utara

  • 8. Faktor lain : Seperti kelainan makanan, berat badan yang rendah, jumlah

    kalsium yang rendah dalam makanan, menopause dini, absennya periode

    menstruasi (amenorea) dan penggunaan obat-obat seperti steroid dan

    antikonvulsan yang juga merupakan faktor osteoporosis. Glukokortikoid

    juga mempengaruhi kuantitas dan kualitas tulang.

    2.1.8. FAKTOR LAIN YANG TERLIBAT DALAM OSTEOPOROSIS

    1. Hormon Paratiroid (Parathyroid Hormone)

    Hormon paratiroid merupakan suatu polipeptida asam amino, yang diproduksi

    oleh kelenjar paratiroid. Kelenjar paratiroid terdiri 4 struktur kecil yang terletak di

    belakang kelenjar tiroid. Hormon paratiroid merangsang resorpsi tulang sehingga

    terjadi peningkatan kadar kalsium darah. Hormon paratiroid tidak dapat berikatan

    erat dengan reseptor pada osteoklas, sehingga tidak dapat mempengaruhi secara

    langsung perilaku osteoklas. Tetapi hormon ini dapat berikatan dengan reseptor

    pada sel osteoblas, yang dapat menstimulasi pembentukan tulang. Telah dipercaya

    bahwa ikatan antara hormon paratiroid dengan sel osteoblas menghasilkan

    peningkatan ekspresi RANKL, sehingga secara tidak langsung terjadi peningkatan

    aktivitas osteoklas.8,20,30,39,40,41

    2. Estrogen

    Pada wanita menopause terjadi penurunan kadar hormon estrogen sehingga

    terjadi peningkatan resorpsi tulang. Kadar estrogen yang menurun pada wanita yang

    telah menopause, menghasilkan peningkatan resorpsi tulang. Keadaan ini

    disebabkan adanya peningkatan dalam jumlah osteoklas. Estrogen secara langsung

    Universitas Sumatera Utara

  • atau pun tidak langsung dalam pengaturan jumlah molekul yang memiliki efek pada

    osteoklas.8,20,30,39,40,41

    3. Kalsium

    Untuk membentuk tulang dibutuhkan kalsium dalam jumlah yang besar.

    Jumlah kalsium yang besar digunakan untuk membentuk tulang. Bahkan 99 %

    kalsium dalam tubuh terdapat dalam bentuk tulang yang disimpan dalam bentuk

    Ca3(POa)2. Walaupun suplemen, kalsium dianjurkan untuk mencegah atau

    memperlambat. terjadinya osteoporosis, tetapi kegunaannya terbatas. Kalsium tidak

    diserap dengan mudah, ketika diberikan dalam bentuk kalsium karbonat, yang

    merupakan bentuk paling sering digunakan dalam suplemen. Kalsium dalam susu

    mungkin merupakan cara yang paling efekif dalam meningkatkan kadar kalsium.

    Tetapi pilihan ini akan sulit dilakukan pada orang-orang dengan intoleransi laktosa.

    Kalsium karbonat tidak larut dalam air, tetapi dalam cairan asam mungkin dapat

    diserap lebih baik. Juga kalsium glukonat dan kalsium laktat dapat diserap lebih

    baik. 8,20,30,39,40,41

    4. Kalsitonin

    Kalsitonin merupakan hormon polipeptida asam amino 32 yang dapat

    menghambat resorpsi dengan cara menghalangi aktivitas osteoklas. Kalsitonin

    diproduksi oleh sel tiroid. Sel-sel ini melepaskan kalsitonin ketika kadar kalsium

    darah meningkat. Sel-sel tulang merespon kalsitonin dengan cara memindahkan

    kalsium dalam darah dan menyimpannya dalam tulang, sementara sel ginjal akan

    membantu meningkatkan ekskresi. 8,20,30,39,40,41

    5. Vitamin D / Kalsitrol

    Universitas Sumatera Utara

  • Bentuk aktif vitamin D dikenal sebagai kalsitrol. Vitamin D bekerja

    meningkatkan jumlah kalsium yang diserap oleh usus. Vitamin D merangsang

    menginduksi osteoblas untuk memproduksi RANKL. Salah satu prekursor vitamin D

    adalah kalsitrol, yang dibentuk oleh kulit ketika terpapar matahari. Hormon paratiroid

    diperlukan sebagai langkah terakhir dalam pembentukan vitamin D. Defisiensi

    vitamin D dapat menyebabkan kelainan bentuk tulang pada anak-anak yang dikenal

    sebagai Ricket. Pada orang dewasa kekurangan vitamin D akan menyebabkan

    kelemahan pada tulang sehingga terjadi osteomalasia. Dosis harian vitamin D yang

    diberikan adalah 700 hingga 800 IU. 8,9,20,30,39,40,41

    6. Leptin

    Leptin adalah hormon yang dibentuk oleh sel lemak yang dilepaskan dalam

    darah, jumlah leptin yang dilepaskan dalam darah tergantung dari jumlah lemak

    tubuh yang ada. Leptin kemudian dibawa ke otak kemudian berikatan dengan

    neuron hipotalamus. Salah satu efek dari leptin adalah kekurangan nafsu makan dan

    meningkatkan kegunaan energi tubuh. Obesitas kadang-kadang disebabkan adanya

    resistensi terhadap efek penurunan nafsu makan dari leptin. Orang yang kelebihan

    berat badan cenderung tidak banyak mengalami osteoporosis untuk jangka waktu

    yang lama dan tidak diketahui sebabnya. Akhir-akhir ini ditemukan adanya

    hubungan antara leptin dan penurunan masa tulang.30,38,40,41,42

    7. Interferon beta

    Pada april 2002 kelompok Tadatsugu taniguchi dari Universitas Tokyo

    menyajikan bukti keterlibatan interferon beta pada diferensiasi osteoklas. Mereka

    mengajukan bukti bahwa osteoklas dapat berpengaruh terhadap diferensiasi sendiri

    dan fungsi pada mekanisme umpan balik negatif. Trankripsi faktor c-Fos yang

    Universitas Sumatera Utara

  • diaktifkan oleh RANKL telah lama diketahui. Kelompok Taniguchi percaya bahwa c--

    Fos dapat secara langsung mengaktifkan ekspresi dari gen. Interferon beta dapat

    menyebabkan penurunan kadar c-Fos sehingga mendesak fungsi osteoklas.

    30,38,40,41,42

    8. Vitamin K

    Osteokalsin memerlukan tambahan kelompok karboksil agar dapat menjadi

    aktif dan vitamin K diperlukan agar karboksil dapat ditambahkan. Osteokalsin adalah

    protein yang disekresikan dari sel osteoblas dan dapat memiliki efek pada fungsi

    osteoblas. Secara umum, vitamin K membantu pembentukan tulang dan dapat

    menurunkan resorpsi lemak. 30,38,40,41,42

    9. Faktor pertumbuhan ( Growth Factor)

    Faktor pertumbuhan merupakan protein yang terlibat dalam replikasi,

    diferensiasi dan fungsi sel. Banyak dari mereka yang memiliki peran penting dalam

    tulang. Di bawah ini adalah yang paling penting: 30,38,40,41,42

    Insulin -Like Growth Faktor-I (IGF-I)dan II(IGF-II)- keduanya terlibat dalam pembentukan tulang.

    Transforming Growth Faktor Beta (TGF-B)-terlibat dalam pembentukan tulang dan resorbsi.

    10. Apoliprotein E

    Apoliprotein E adalah protein yang diperlukan dalam pertumbuhan lipoprotein

    dengan kepadatan sangat rendah (Very Low-Density Lipoprotein [VLDL]) dan

    lipoprotein dengan kepadatan tinggi (High Density Lipoprotein [HDL]). Salah satu

    variasi gen Apoliprotein E (Apoliprotein E4) yang telah diketahui, memiliki kaitan

    Universitas Sumatera Utara

  • untuk meningkatkan resiko terjadinya osteoporosis. Hal ini belum diketahui

    mengapa, tetapi hal itu mungkin berkaitan dengan kadar vitamin K. 30,38,40,41,42

    Universitas Sumatera Utara

  • 2.1.9. GEJALA-GEJALA PENGEROPOSAN TULANG

    Osteoporosis dikenal sebagai silent disease karena pengeroposan tulang

    terjadi secara progresif selama beberapa tahun tanpa disertai dengan adanya

    gejala. Beberapa gejala yang terjadi umumnya baru muncul setelah mencapai tahap

    osteoporosis lanjut. Gejala-gejala umum yang terjadi pada kondisi osteoporosis

    adalah : fraktur tulang, postur yang bungkuk (Toraks kifosis atau Dowager's hump),

    berkurangnya tinggi badan, nyeri pada punggung, nyeri leher dan nyeri tulang.6,30,38

    Fraktur yang terjadi pada leher femur dapat mengakibatkan hilangnya

    kemampuan mobilitas penderita baik yang bersifat sementara maupun menetap.

    Fraktur pada distal radius akan menimbulkan rasa nyeri dan terdapat penurunan

    kekuatan genggaman, sehingga akan menurunkan kemampuan fungsi gerak.2,2,

    Sedangkan tanda dan gejala fraktur vertebra adalah nyeri punggung, penurunan

    gerak spinal dan spasme otot di daerah fraktur. Semua keadaan di atas

    menyebabkan adanya keterbatasan dalam melaksanakan aktivitas sehari-hari.2,6,27,34

    2.1.10. DIAGNOSTIK OSTEOPOROSIS

    1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik

    Oleh karena penyediaan DEXA dan pemeriksaan laboratorium masih sangat

    terbatas maka untuk menegakkan diagnosis osteoporosis pemeriksaan klinis berupa

    anamnesis yang luas dan pemeriksaan fisik yang teliti masih merupakan

    pegangan.4,9

    Anamnesis meliputi keadaan kesehatan, aktivitas sehari-hari, pemakaian

    obat-obatan, riwayat merokok dan minum alkohol dan penyakit-penyakit sebagai

    faktor predisposisi misalnya penyakit ginjal, penyakit liver, penyakit endokrin,

    Universitas Sumatera Utara

  • defisiensi vitamin D atau kurang terpapar sinar matahari, penyakit saluran cerna,

    penyakit reumatik, riwayat haid / menopause dan lain-lain.4,9

    Pemeriksaan fisik dengan melihat pada tulang vertebra dengan melihat

    adanya deformitas / kiposis, nyeri, tanda-tanda fraktur, adanya fraktur, penurunan

    tinggi badan dan adanya tanda-tanda penyakit yang dijumpai pada anamnesis.4,9

    Pemeriksaan fisik hendaknya menyeluruh, misalnya pembesaran tiroid pada

    pasien dengan sangkaan parathyroidism. Fraktur adalah merupakan manifestasi

    lanjut dari osteoporosis. Daerah yang sering mengalami fraktur adalah vertebra,

    pergelangan tangan, colum femoris clan proksimal humerus. Munculnya Dowager's

    Hump (curvatura punggung) pada pasien tua menunjukkan adanya fraktur multipel

    pada vertebra dan adanya penurunan volume tulang.4,9

    Aktivitas tubuh yang kurang apalagi sejak usia muda cenderung menimbulkan

    osteoporosis. Orang yang pekerjaannya selalu dalam posisi duduk lebih sering

    menderita osteoporosis dibandingkan orang yang selalu sibuk dan sering bergerak.

    Wanita pasca menopause berumur 60 tahun sering kali disertai adanya

    osteoporosis.4,9

    2. Pemeriksaan Densitometri Tulang

    DEXA (Dual Energy X-ray Absorbsimetry) masih merupakan pemeriksaan

    gold standart untuk mendiagnosis osteoporosis. Dengan bone mass densitometri

    atau bone mineral content suatu kelompok kerja WHO yang telah membuat suatu

    klasifikasi yang praktis sebagai berikut:1,2,4,8,9,20,33,37

    BMD orang normal BMD diatas -1 SD rata-rata nilai BMD orang dewasa muda normal (T-score)

    Universitas Sumatera Utara

  • BMD rendah osteopenia BMD antara -1 SD sampai -2,5 SD Osteoporosis BMD < -2,5 SD Osteoporosis Berat BMD -2,5 SD disertai adanya fraktur

    Klasifikasi tersebut di atas sebenarnya hanya ingin memberikan peringatan

    bahwa derajat bone mineral density tertentu, seseorang menunjukkan resiko untuk

    mengalami fraktur. Semakin rendah densitas mineral tulang maka semakin besar

    resiko untuk mengalami fraktur.1,2,4,8,9,20,33,37

    Tidak semua daerah, maupun rumah sakit di Indonesia dilengkapi dengan

    fasilitas DEXA dan jikapun ada biaya untuk pemeriksaan dengan alat ini cukup

    mahal. Dengan adanya hambatan tersebut di atas maka dicoba untuk mencari

    alternatif pemeriksaan yang mungkin lebih sederhana lebih murah dan tepat sebagai

    petunjuk adanya osteoporosis. Beberapa alat yang dipakai adalah:13,16,33,43

    Quantitative Computed Tomography Peripheral QCT Ultrasonometry

    Prinsip dasar Densitometri

    Penilaian dan pengukuran densitas tulang (Bone mineral density test)

    merupakan pemeriksaan yang bersifat kuantitatif. Densitas tulang dilaporkan dalam

    satuan mg/cm2. WHO membagi densitas tulang ke dalam : (a) lebih dari 833 mg/cm2

    adalah normal. (b) antara 648-833 mg/cm2 adalah dimasukkan kedalam osteopenia,

    sedangkan (c) kurang dari 648 mg/cm2 adalah osteoporosis. Hasil pemeriksaan

    densitometri dapat dibaca dalam bentuk T-score.4,13,16,43

    Selain untuk diagnosis awal osteoporosis, densitometri juga dapat

    dipergunakan untuk follow up pasca pengobatan. Banyak metode yang telah

    Universitas Sumatera Utara

  • diperkenalkan dan semuanya berada dalam ruang lingkup radiologi mulai dari

    pemanfaatan radio isotop (SPA dan DPA), X-ray (DEXA), CT scaning (QCT) clan

    bahkan yang terakhir adalah penggunaan ultrasonografi yang paling belakangan

    diakui oleh FDA, dan Bone Sonometer tahun 1998. Tehnik yang sering paling sering

    digunakan adalah dengan dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA), dan tehnik ini

    lebih sensitif dan akurat dalam menilai densitas mineral tulang.4,13,16,43

    Empat metode tersebut yang diukur adalah tingkat kepadatan mineral tulang

    (Bone mineral density). Pemeriksaan densitometri tersebut bersifat non invasif

    dengan akurasi dan presisi yang tinggi.44

    Tipe pemeriksaan densitas mineral tulang.44

    DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry), mengukur tulang belakang,

    panggul atau total tubuh.

    pDEXA (peripheral Dual Energy X-ray Absorptiometry), mengukur

    pergelangan, tumit. atau jari.

    SXA (single Energy X-ray Absorptiometry), mengukur pergelangan atau tumit

    QUS (Quantitative Ultrasound) menggunakan gelombang suara untuk

    mengukur densitas pada tumit dan lutut.

    QCT (Quantitative Computed Tomography), banyak digunakan pada

    pemeriksaan tulang belakang.

    pQCT (Peripheral Quantitative Computed Tomography) mengukur

    persendian.

    RA (Radiographic Absorptiometry), menggunakan x-ray pada tangan dan

    metal kecil untuk menghitung densitas tulang.

    Universitas Sumatera Utara

  • DPA (Dual Photon Absorptiometry), mengukur tulang belakang, panggul atau

    total tubuh.

    SPA (Single Photon Absorptiometry), mengukur pergelangan.

    a. Single Photon Absorptiometry (SPA)

    Alat ini memanfaatkan isotop yang dengan poton monoenergic biasanya 1-

    125. Tulang yang dijadikan tempat pengukuran adalah tulang-tulang di perifer pada

    1/3 distal os radius.10,13,35,39

    Tidak sensitif untuk melihat perubahan pada tulang trabekular dimana

    destruksi pada tulang trabekular lebih tinggi dibanding tulang kortikal. Keuntungan

    utama SPA adalah relatif lebih mudah dan adekuat untuk melihat penurunan massa

    korteks tulang.

    Waktu yang diperlukan untuk pemeriksaan berkisar sekitar 10-15 menit, dengan

    tingkat presisi 1-2% clan paparan radiasi 2-5 mrem.10,13,35,39

    b. Dual Photon Absorptiometry (DPA)

    Dengan alat ini tulang yang dinilai adalah tulang axial/sentral yaitu tulang

    vertebra lumbal. Berbeda dengan SPA, sistem ini memakai isotop 2 energi, yaitu

    dengan radio nuklir, Gadolinium-153. Dari banyak laporan, pengukuran dengan

    DPA, terlihat hasil lebih efektif untuk menentukan ada tidaknya osteoporosis pada

    kasus yang diperiksa. Metode ini mempunyai nilai presisi 1,1-3,7% dan akurasi 90-

    97%. Mampu mengukur material radio-opak yang dilalui oleh sinar misalnya osteofit,

    perkapuran dalam aorta atau ligamen. Karena harganya yang mahal dan

    membutuhkan waktu yang lama dalam pemeriksaan, alat ini tidak digunakan untuk

    Universitas Sumatera Utara

  • penjajakan rutin. Waktu peneraan alat ini 20-45 menit dengan paparan radiasi 5-10

    mrem.10,13,35,39

    c. Dual X-ray Absorptiometry (DEXA)

    DEXA merupakan metode gold standar untuk diagnosis osteoporosis.

    Kelemahan metode SPA dan DPA yang sumber energinya berasal dari radio isotop

    adalah ketidakstabilannya oleh karena sifat isotop yang dapat menurun setiap waktu

    ini tidak terdapat pada metode Xray.10,13,35,39

    Salah satu keuntungan densitometer DEXA dibandingkan DPA antara lain,

    metode ini bisa mengukur dari banyak lokasi, misalnya pengukuran vertebral dan

    lateral, sehingga pengaruh bagian belakang corpus dapat dihindari sehingga presisi

    pengukuran lebih tajam. Keuntungan lainnya adalah paparan radiasi yang minimal,

    yaitu sebesar 3 mrads. Unit pengukuran densitas tulang dengan DEXA adalah

    densitas area (g/cm2).10,13,35,39

    DEXA saat ini lebih banyak digunakan untuk penjajakan osteoporosis

    menggantikan DPA, karena presisi yang lebih tinggi (0,6-1,5%). Dengan adanya

    DEXA, maka banyak institusi radiologi yang menggantikan pesawat DPA-nya

    dengan pesawat DXA, apalagi diketahui bahwa dosis permukaan pada penderita

    lebih kecil dari pada pemeriksaan dengan DPA (2,5 m.rem, dibandingkan 5m.rem

    pada DPA). DEXA juga lebih sensitif dan akurat dalam menentukan densitas mineral

    tulang.10,13,35,39

    d. Quantitative Computed Tomography (QCT)

    Quantitative CT densitometer mempunyai keunggulan dibandingkan pesawat

    yang lainnya. QCT densitometer dapat digunakan untuk mengukur densitas tulang

    Universitas Sumatera Utara

  • dalam 3 dimensi, karena kemampuannya dalam melakukan pemeriksaan dengan

    irisan axial.13,39,42

    Perbedaannya dengan pesawat CT Scan yang sudah ada, terletak pada

    perangkat lunak dan phantom kalibrasi standart yang tidak dipunyai pesawat CT

    Scan Imaging dan ini dapat diinstalkan. Phantom tersebut berisi cairan yang

    mengandung kalium fosfat. Akhir-akhir ini sudah ada perkembangan baru dari

    phantom ini yang terbuat dari bahan solid dan mengandung kalsium. 13,39,42

    Akurasi dan presisi pengukuran densitas tulang dengan QCT sangat

    dipengaruhi oleh ukuran tubuh penderita, kurus atau gemuk. Keterbatasan

    penggunaan pesawat ini adalah biaya yang tinggi sehingga biaya pemeriksaan per-

    penderita lebih mahal dibandingkan dengan pesawat SPA, DPA atau DEXA.

    Paparan radiasi pada penderita sekitar 25 mrem. 13,39,42

    Pemeriksaan dengan QCT diperlukan dosis radiasi yang tinggi dengan

    paparan radiasi pada penderita sekitar 25 mrem. Keterbatasan penggunaan alat ini

    adalah dosis radiasi yang tinggi dan memerlukan teknik yang canggih dan mahal.

    Waktu yang dibutuhkan untuk peneraan 10-20 menit dengan tingkat presisi 3-15% (

    rata-rata 7%) dan paparan radiasi 100-1000 mrem. 13,39,42

    e. Bone Sonometer (Quantitative Ultra Sound / QUS)

    Pesawat sonografi pada densitometri ini tidak berbeda dengan pesawat USG

    yang biasa kita kenal pada pemeriksaan abdomen atau obstetric. 13,39,42

    Frekwensi gelombang suara yang dipergunakan sekitar 0,2 sampai 0,5 MHz

    (bandingkan dengan USG yang biasa dipakai untuk pemeriksaan abdomen atau

    obstetri, yaitu 3,5 MHz dan untuk payudara sekitar 5-7,5 MHz), berarti panjang

    Universitas Sumatera Utara

  • gelombang makin panjang dengan daya tembus makin dalam. Dengan USG

    pengukuran densitas mineral tulang dilaksanakan dengan cara yang tidak

    berbahaya, relatif murah, mudah dan tidak memerlukan radiasi. Dengan

    ultrasonografi ini dapat diukur densitas mineral pada tulang-tulang perifer seperti

    tumit, tempurung lutut, jari dan tulang tibia. 13,39,42

    Gambar 1. Quantitative Ultra Sound / QUS

    Penggunaan USG pada densitometri ini baru diakui oleh FDA pada tahun

    1998 yang berarti layak pakai sebagai alat pemeriksaan untuk osteoporosis.

    Dibandingkan dengan QCT, alat ini jauh lebih praktis, karena tampilan alat portable

    dan biaya pemeriksaan yang lebih murah, hampir tanpa efek radiasi. Pemakaian

    densitometer sebagai alat pemeriksaan untuk penjajakan osteoporosis, di Amerika

    baru direkomendasikan untuk kaum wanita, karena osteoporosis masih jarang pada

    kaum pria. 13,39,42

    Salah satu metode yang lebih murah dengan menilai densitas masa tulang

    perifer menggunakan gelombang suara ultra yang menembus tulang dinilai atenuasi

    kekuatan dan daya tembus malewati tulang dengan ultrasound broad band dan

    Universitas Sumatera Utara

  • kekakuan (stiffines) dan tanpa ada resiko radiasi. Adanya elastisitas tulang terbukti

    dengan adanya kecepatan tembus gelombang dan kekuatan tulang berkaitan

    dengan atenuasi ultrasound 3,11

    Pemeriksaan ini merupakan suatu metode yang mempunyai ,keuntungan

    tidak hanya gampang dibawa bawa tetapi juga tidak ada radiasi ukuran kecil,

    pengukuran cepat dan relatif murah. Lokasi pemeriksaan pada daerah sedikit

    jaringan lunak yaitu dilakukan pada tulang calcaneus tibia dan bisa juga pada jari

    tangan. Parameter - parameter diatas diketahui berkurang pada pasien osteoporosis

    dan yang lebih penting parameter sonografi dapat merupakan prediktor resiko fraktur

    vetebra. Alat ini mempunyai tingkat akurasi 20%.43,44,52

    Densitas tulang terbaca sebagai nilai T-score . Beberapa hal perlu diketahui

    dalam menganalisa hasil skrening densitometer, diantaranya: Pengertian T-Score,

    keabsahan hasil skrening dengan interpretasi hasil.43,44,52

    T-Score Merupakan nilai perbandingan kandungan densitas mineral tulang

    seseorang bila dibandingkan dengan nilai puncak optimalisasi pembentukan masa

    tulang (peak bone mass), yang lazimnya tercapai pada usia 30-35 tahun.43,44,52

    WHO menetapkan batasan nilai sebagai berikut :3,43,44,52

    Kategori Diagnostik T-score

    Normal T > -1 SD

    Osteopenia -2,5 < T

  • Berdasarkan penelitian pada sejumlah wanita Vietnam yang dilakukan oleh

    Vu Thi Thu Hien dkk, AUE digunakan sebagai screening awal untuk menentukan

    diagnosis osteoporosis.45

    2.2. KLIMAKTERIUM

    2.2.1. TAHAPAN KLIMAKTERIUM

    Kilmakterium adalah tahap awal penurunan fungsi ovarium, yang ditandai

    dengan menstruasi yang tidak teratur dengan dijumpai gejaia vasomotor. Sebuah

    kepustakaan menyebutkan bahwa masa klimakteriurn berlangsung selama 30 tahun

    (usia 35-65 tahun), dan dibagi menjadi 3 bagian untuk kepentingan klinis, yaitu:,3,4,8

    1. Klimakterium awal (35-45 tahun): Pada masa ini mulai terjadi keluhan gangguan

    haid oleh karena kadar esterogen mulai rendah.

    2. Masa perimenopause (46-55 tahun): Terbagi pada tahap pramenopause (umur

    45-50), menopouse (umur 50 tahun), postmenopause (umur > 55 tahun) pada

    masa ini sudah dijumpai keluhan klinis defiiseiensi estrogen pada vasomotor,

    flour albus, dispareunia, osteopenia, dan osteoporosis.

    3. Klimakterium akhir ( 56-65 tahun): Pada masa ini didapati kadar estrogen yang

    sangat rendah sampai tidak ada, dengan ancaman masalah jantung,

    aterotrombosis, serta fraktur oleh karena osteoporosis.

    2.3. PERUBAHAN HORMON ESTROGEN

    Perubahan pada hipotalamus berperan pada siklus menstruasi yang teratur

    menjadi tidak teratur dapat dialami wanita dalam dua hingga delapan tahun sebelum

    Universitas Sumatera Utara

  • terjadinya menopause. Selama masa tersebut, folikel indung telur, yang

    mematangkan ovum, akan mengalami tingkat kerusakan yang semakin cepat hingga

    jumlah cadangan folikel akan habis. Penurunan kadar Inhibin B (INH-B) yang

    rnerupakan protein dimeric yang merefleksikan penurunan jumlah folikel ovarium

    mengakibatkan meningkatnya kadar FSH (Follicle Stimulating Hormone) mencapai

    20 kali. Tanda awal peningkatan kadar hormon FSH yang diukur pada pada fase

    folikular siklus menstruasi lebih tinggi dibandingkan masa reproduktif wanita, efek

    penurunan hormon steroid ovarium dan peningkatan GnRh akan juga meningkatkan

    LH (Lutheineizing Hormon) 3-5 kali.8,34,35,38

    Estrogen utama yang dihasilkan oleh wanita sebelum menopause, disebut

    Estradiol (E2) merupakan estrogen aktif yang sering disebut 17-estradiol salah

    satunya bertungsi mengatur siklus dari haid. Sedangkan Estron (E1) yang dibentuk

    oleh ovarium sesudah menopause berasal dari lemak tubuh. Pada masa

    pramenopause Estron (E1) dihasilkan oleh ovarium akan diubah ke bentuk aktif

    menjadi Estradiol (E2), oleh karena ovarium masih berfungsi dengan baik.

    Aktifitasnya sama seperti Estradiol (E2), dan berasa! dari konversi androstenodion

    yang diproduksi kelenjar adrenal dengan asal utama dari jaringan adiposa. Kadar

    androgen juga akan menurun sektar 50 % tetapi tidak sebesar penurunan kadar

    estrogen. Pada masa menopause maupun postmenopouse, Estradiol (E2) ini akan

    turun kadarnya sampai 90% mengakibatkan atresia folikel. 8,34,35,38

    Kadar testoteron turun sampai 30% secara nyata selama pramenopause.

    Sebaliknya kadar progesteron sangat menurun selarna postmenopause, bahkan

    jauh sebelum terjadinya perubahan-perubahan pada estrogen atau testosteron dan

    ini merupakan hal yang paling penting bagi kebanyakan wanita. Meskipun

    reproduksi tidak lagi merupakan tujuan, hormon reproduksi tetap memegang peran

    Universitas Sumatera Utara

  • yang penting. Estrogen dan androgen (seperti halnya testoteron) adalah penting,

    untuk mempertahankan tulang yang sehat dan kuat. 8,34,35,3

    Universitas Sumatera Utara