Referat Radiologi

Osteopetrosis & Aspek Radiologis

Disusun oleh :

Putu Reza SP (406127060)

Pembimbing :

Dr. Herman W Hadiprodjo Sp. Rad

Dr. Linda Supardi Sp. Rad

Kepaniteraan Radiologi RS Sumber Waras

Fakultas Kedokteran Universitas Tarumanagara

Periode 22 Juli 2013 – 24 Agustus 2013

2

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada TuhanYang Maha Kuasa atas hikmat Nya yang menyertai

penulis sehingga dapat menyelesaikan makalah ini tepat pada waktunya.

Makalah ini disusun selain untuk memenuhi tugas dalam menjalankan

kepaniteraan dalam bidang Radiologi baik di RS Sumber Waras, tetapi juga

dimaksudkan untuk menambah wawasan mengenai aspek radiologis pada wacana

medis, dimana dewasa ini pencitraan dignostik semakin berkembang.

Bahwasanya hasil usaha penyusunan ini tidak lepas dari bimbingan yang telah

diberikan oleh dr. Herman W Hadiprodjo, Sp.Rad , dr. Linda Supardi Sp.Rad, dr.

Sophie Utami Sp.Rad dan staff serta semua pihak yang telah mendukung penulis.

Akhir kata, penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya bila terdapat kesalahan

baik dalam segi redaksional maupun interpretasi.

Hormat saya,

Penulis

i

DAFTAR ISI

Kata pengantar i

Daftar isi ii

Bab I. Pendahuluan 1

Bab II. Pembahasan 3

II.1 Anatomi Tulang 3

II.2 Fisiologi Tulang 4

II.3 Pertumbuhan dan Perkembangan 6

II.4 Struktur Histologi Tulang 9

II.5 Definisi 10

II.6 Epidemiologi 10

II.7 Etiologi 10

II.8 Patofisiologi 11

II.9 Klasifikasi 13

II.10 Diagnosis 16

II.11 Aspek Radiologi 17

II.12 Tatalaksana 18

Bab III. Kesimpulan 20

Daftar Pustaka 21

Lampiran 23

ii

BAB I

PENDAHULUAN

Osteopetrosis merupakan suatu penyakit tulang dimana terjadi peningkatan

densitas tulang abnormal dan mudah mengalami fraktur. Para peneliti telah

mengklasifikasikan osteopetrosis kedalam beberapa kelompok besar, yang dapat

dibedakan berdasarkan keturunan: autosomal dominant, autosomal recessive, atau X-

linked. Selain itu juga dapat dibedakan berdasarkan tanda dan gejala dari masing –

masing tipe tersebut.

Autosomal dominant osteopetrosis (ADO), yang juga disebut Albers-

Schönberg disease, merupakan jenis yang paling ringan. Beberapa orang yang

menderita penyakit ini tidak menunjukan adanya gejala. Pada pasien dengan jenis ini,

kelainan densitas biasanya ditemukan secara kebetulan ketika pasien melakukan x-ray

dengan alas an lain. pada pasien yang terdapat tanda dan gejala, manifestasi utama

pada tipe ini berupa fraktur multiple tulang, abnormal kurvatura spinalis (skoliosis)

atau abnormalitas spinal lain, arthritis pada pinggul, dan infeksi tulang

(osteomyelitis). Masalah – masalah ini biasanya muncul dimasa anak – anak akhir

atau di masa remaja.

Autosomal recessive osteopetrosis (ARO) tipe yang lebih berat yang gejalanya

muncul diawal masa pertumbuhan. Individu yang menderetia jenis ini memiliki resiko

tinggi terjadinya fraktur yang hanya diakibatkan oleh benturan kecil atau terjatuh.

Abnormalitas pada densitas tulang tengkorak mereka menyebabkan terjepitnya

persarafan yang ada di kepala dan wajah (Nervus Cranialis), yang sering

menyebabkan hilangnya penglihatan, hilangnya pendengaran, dan paralisis otot

fasialis. Peningkatan densitas tulang ini juga dapat mengganggu fungsi dari sumsum

tulang, yang menghambat pembentukan sel darah baru dan system imun. Akibatnya,

pasien dengan people osteopetrosis berat memiliki resiko perdarahan abnormal,

anemia, dan infeksi berulang. Pada kasus – kasus berat, kelainan sumsum tulang ini

dapat menjadi kasus yang mengancam jiwa pada masa awal pertumbuhan atau dimasa

awal anak – anak.

Manifestasi lain dari autosomal recessive osteopetrosis bisa berupa

terhambatnya pertumbuhan dan proporsi tubuh yang pendek, abnormalitas gigi, dan

1

hepatosplenomegali. Tergantung perubahan dari genetic yang terlibat, pasien dengan

osteopetrosis berat juga bias mengalami abnormalitas pada otak, disabilitas

intelektual, atau kejang brulang (epilepsy).

Beberapa orang telah didiagnosa dengan intermediate autosomal osteopetrosis

(IAO), suatu bentuk gangguan yang dapat memiliki manifestasi dari jenis autosomal

dominan atau resesif autosomal. Tanda-tanda dan gejala dari kondisi ini mencolok di

masa kecil dan termasuk peningkatan risiko patah tulang serta anemia. Orang dengan

gangguan jenis ini biasanya tidak memiliki kelainan sumsum tulang yang mengancam

jiwa. Namun, beberapa individu yang terkena memiliki deposit kalsium yang

abnormal (kalsifikasi) di otak, cacat intelektual, dan bentuk penyakit ginjal yang

disebut renal tubulus acidosis.

Autosomal dominant osteopetrosis adalah bentuk paling umum, yang

mempengaruhi sekitar 1 dari 20.000 orang. Autosomal recessive osteopetrosis jarang

terjadi, terjadi pada sekitar 1 dari 250.000 orang.

Bentuk lain dari osteopetrosis sangat jarang. Hanya beberapa kasus

intermediate autosomal osteopetrosis dan OL-EDA-ID telah dilaporkan dalam

literatur medis.

Dalam infantile osteopetrosis, kegagalan sumsum tulang dapat terjadi. Jika

tidak diobati, infantile osteopetrosis biasanya dapat menyebabkan kematian pada

dekade pertama kehidupan karena anemia berat, perdarahan, atau infeksi. Pasien

dengan kondisi ini sulit berkembang, memiliki keterbelakangan pertumbuhan, dan

menderita peningkatan morbiditas.

Prognosis dari beberapa pasien dengan infantile osteopetrosis dapat membaik

setelah dilakukan transplantasi sumsum tulang (BMT). Pasien dengan osteopetrosis

tipe dewasa memiliki tingkat ketahanan hidup jangka panjang yang baik.

2

BAB II

PEMBAHASAN

II.1 Anatomi Tulang

Tulang memiliki ciri-ciri berikut:

1. Tulang kompak adalah jaringan yang tersusun rapat dan ditemukan sebagai

lapisan di atas jaringan tulang berongga. Porositasnya bergantung pada saluran

kanalikuli yang mengandung pembuluh darah yang berhubungan dengan

saluran Havers.

2. Tulang berongga adalah jaringan yang tersusun dari batang-batang tulang

halus dan ireguler yang bercabang dan saling bertumpang tindih untuk

membentuk jaring-jaring spikula tulang dengan rongga-rongga yang

mengandung sumsum.

3. Sebelum lahir,rongga sumsum tulang dan ruang antar trabekula dipenuhi oleh

sumsum merah. Jaringan ini membentuk korpuskulum sel darah merah dan sel

darah putih tertentu (granulosit). Setelah dewasa,sumsum merah terdapat di

iga,tulang belakang,tulang dada dan tulang panggul. Radius,ulna,tibia,dan

fibula mengandung sumsum kuning pada batang dan epifisnya. Pada usia

lanjut,sumsum merah di epifis femur dan humerus mungkin tifak tampak lagi.

4. Diafisis (batang) tersusun dari tulang kompak silinder tebal yang membungkus

medulla atau rongga sumsum sentral yang besar.

a. Rongga sumsum berisi sumsum tulang kuning (adiposa) atau sumsum

merah, bergantung usia individu.

b. Endosteum melapisi rongga sumsum. Jaringan ini terdiri dari jaringan ikat

areolar vascular.

c. Periosteum membungkus diafisis.

Periosteum adalah lembaran jaringan ikat yang terdiri dari dua lapisan,

lapisan luar adalah jaringan ikat fibrosa rapat, lapisan dalam bersifat

osteogenik (pembentuk tulang) dan terdiri dari satu lapisan tunggal

3

osteoblas.Serat sharpey (serat jaringan ikat) mengikat periosteum ke

tulang.Periosteum membungkus semua tulang kecuali tulang sesamoid,

pada permukaan artikular, sekitar insersi tendon, dan ligament.Fungsi

periosteum antara lain:

1. Pertumbuhan tulang dalam ukuran lebarnya, berarti

pertumbuhan lapisan osteogenik yang lebih dalam dan lebih

selular.

2. Nutrisi tulang karena periosteum sangat tervaskularisasi dan

merupakan jalur masuk pembuluh darah untuk menembus

tulang.

3. Regenerasi tulang setelah terjadi fraktur.

4. Sarana perlekatan untuk tendon dan ligament.

Epifisis adalah ujung-ujung tulang yang membesar sehingga rongga-rongga sumsum

dengan mudah bersambungan.Epifisis tersusun dari tulang cancellus internal, yang

diselubungi tulang kompak dan dibungkus kartilago artikular (kartilago

hialin).Kartilago artikular, yang terletak pada ujung-ujung permukaan tulang yang

berartikulasi, dilumasi dengan cairan sinovial dari rongga persendian. Kartilago ini

memungkinkan terjadinya pergerakan sendi yang lancar.

II.2 Fisiologi Tulang

Tulang adalah kerangka penyangga tubuh, pelindung organ tubuh dari

benturan, dan tempat terkaitnya otot sehingga memungkinkan otot melakukan

pergerakan antara sambungan tulang yang satu dengan yang lain. Dengan kata lain,

tulang merupakan penunjang utama aktivitas fisik.

Tulang mempunyai banyak fungsi antara lain sebagai berikut:

Penunjang

Tulang menyediakan suatu kerangka bagi tempat penempelan otot dan

jaringan lain.

Perlindungan

Tulang-tulang seperti tengkorak dan tulang sangkar rusuk melindungi

organ-organ dalam dari luka-luka.

4

Pergerakan

Tulang memungkinkan pergerakan tubuh dengan berfungsi sebagai

tuas dan titik penempelan otot.

Penyimpanan mineral

Tulang berfungsi sebagai gudang kalsium dan fosfor,mineral yang

penting bagi kegiatan sel di seluruh tubuh.

Produksi sel darah

Produksi sel darah atau hemotopoiesis terjadi di sumsum tulang yang

berada di dalam rongga tulang tertentu.

Penyimpanan energi

Lipida yang disimpan di dalam sel-sel adiposa di sumsum kuning

bertindak sebagai gudang energi.7

Tulang terdiri dari sel-sel, matriks ekstrakurikuler, dan jaringan tulang.

1. Sel-sel yang terdapat dalam tulang, yaitu:

a. Osteosit adalah sel-sel matang yang mengisi lakuna dalam matriks,

berbentuk pipih dan punya penjaluran dengan kanalikuli sehinnga

aliran ion dan molekul kecil antar sel. Sel ini dibentuk oleh osteoblas.

b. Osteoblas adalah sel pembentuk sel osteosit yang berbentuk pipih atau

kubus, yang berfungsi untuk mensintesis unsur-unsur organik tulang

dan membentuk tulang-tulang baru selama pertumbuhan, perbaikan,

dan membentuk kembali tulang.

c. Osteoklas adalah sel raksasa berinti banyak yang berperan pada

resorpsi, menghancurkan, dan membantu kembali jaringan tulang.

2. Matriks tulang, tersusun dari serat-serat kolagen organik yang tertanam

pada substansi dasar dan garam-garam anorganik seperti fosfor dan

kalsium.

a. substansi dasar tulang terdiri dari sejenis proteoglikan yang tersusun

terutama dari kondroitin sulfat dan sejumlah kecil asam hialuronat

yang bersenyawa dengan protein.

b. garam-garam tulang berada dalam bentuk kalsium fosfat membentuk

suatu garam kristal ( hidroksiapatit ), yang tertimbun pada matriks

kolagen dan proteoglikan. Kalsium merupakan zat Mineral penyusun

tulang terbesar , 99 % Kalsium terdapat dalam tulang dan 1 % nya

5

terdapat dalam darah .Penyusun utama tulang sesungguhnya adalah

Mineral tulang yang mengandung Kalsium dan fosfor dan Protein yang

di sebut kolagen . Zat Kalsium dan Zat fosfor membuat tulang keras

dan kaku mirip Semen , sedangkan serat – serat kolagen membuat

tulang mirip kawat baja pada tembok. Jadi, Kalsium itu seperti semen

dan beton pada tubuh kita yang berfungsi membentuk tulang untuk

menyangga tubuh.

3. Kedua jenis jaringan tulang, yaitu:

a. Tulang kompak adalah jaringan yang tersusun rapat dan ditemukan

sebagai lapisan di atas jaringan tulang berongga. Porositasnya

bergantung pada saluran kanalikuli yang mengandung pembuluh

darah yang berhubungan dengan saluran Havers.

Tulang berongga adalah jaringan yang tersusun dari batang-batang tulang halus dan

ireguler yang bercabang dan saling bertumpang tindih untuk membentuk jarring-

jaring spikula tulang dengan rongga-rongga yang mengandung sumsum.

II.3 Pertumbuhan dan Perkembangan

Pertumbuhan dan perkembangan tulang merupakan suatu proses pembentukan

tulang dalam tubuh. Karena adannya matriks yang keras dalam tulang, maka

pertumbuhan interstisial (dari dalam), seperti yang terjadi pada kartilago, tidak

mungkin terjadi dan tulang terbentuk melalui penggantian jaringan yang sudah ada.

Ada dua jenis pembentukan tulang yaitu: osifikasi intramembranosa dan osifikasi

endokondral (intrakartilago).

1. Osifikasi intramembranosa terjadi secara langsung dalam jaringan mesenkim

janin dan melibatkan proses penggantian membran (mesenkim) yang sudah

ada. Proses ini banyak terjadi pada tulang pipih tengkorak, disebut sebagai

tulang membran.

a. Pada area tempat tulang akan terbentuk, kelompok sel mesenkim yang

berbentuk bintang berdiferensiasi menjadi osteoblast dan membentuk

pusat osifikasi (pusat paling pertama yang terbentuk pada minggu ke -8

masa kehidupan janin).

6

b. Osteoblast mensekresi matriks organik yang belum terkalsifikasi,

disebut osteoid.

c. Kalsifikasi massa osteoid dilakukan melalui pengendapan garam-

garam tulang yang mengikuti dan menangkap osteoblast serta prosesus

sel osteoblas.

1. Jika sudah terbungkus matriks yang terkalsifikasi, osteoblas

berubah menjadi osteosit, yang kemudian terisolasi dalam

lakuna dan tidak lagi mensekresi zat intraselular.

2. Saluran yang ditinggalkan prosesus osteoblast menjadi

kanalikuli.

d. Pulau-pulau pertumbuhan tulang atau spikula, menyatu dan

membentuk percabangan untuk membuat jairng-jaring tulang cancellus

berongga atau trabekula.

e. Hasil osifikasi intra membranosa secara dini adalah pembentukan

vaskular, tulang-tulang primitif, yang dikelilingi mesenkim

terkondensasi dan kemudian akan menjadi periosteum. Karena serat-

serat kolagen tersebar ke semua arah, maka tulang baru ini sering kali

disebut tulang woven.

1. Pada area tulang berongga primitif yang menajdi tempat

tumbuh tulang kompak, trabekula menjadi lebih tebal dan

secara bertahap menghentikan intervensi jaringan ikat.

2. Di area tempat tulang tetap menjadi tulang cancellus, ruang-

ruang jaringan ikat diganti dengan sumsum tulang.

2. Osifikasi endokondral terjadi melalui penggantian model kartilago. Sebagian

besar tulang rangka terbentuk melalui proses ini, yang terjadi dalam model

kartilago hialin kecil pada janin.

a. Rangka embrionik terbentuk dari tulang-tulang kartilagi hialin yang

terbungkus perikondrium.

b. Pusat osifikasi primer terbentuk pada pusat batang (diafisis) model

kartilago tulang panjang.

c. Sel-sel kartilago (kondrosit) pada area pusat osifikasi jumlahnya

meningkat (berproliferasi) dan ukurannya membesar (hipertrofi).

7

d. Matriks kartilago disekitarnya berkalsifikasi melalui proses

pengendapan kalsium fosfat.

e. Perikondrium yang mengelilingi diafisis dipusat osifikasi berubah

menjadi periosteum. Lapisan osteogenik bagian dalam membentuk

kolar tulang (klavikula), dan kemudian mengelilingi kartilago

terkalsifikasi.

f. Kondrosit, yang nutrisinya diputus kolar tulang dan matriks

terkalsifikasi, akan berdegenerasi dan kehilangan kemampuannya

untuk mempertahankan matriks kartilago.

g. Kuncup periosteal mengandung pembuluh darah dan osteoblast yang

masuk ke dalam spikula kartilago terkalsifikasi melalui ruang yang

dibentuk osteoklas pada kolar tulang.

h. Jika kuncup mencapai pusat, osteoblas meletakkan zat-zat tulang pada

spikula kartilago terkalsifikasi, dan memakai spikula tersebut sebagai

suatu kerangka kerja. Pertumbuhan tulang menyebar ke dua arah

menuju epifisis.

i. Setelah lahir, pusat osifikasi sekunder tumbuh dalam kartilago epifisis

pada kedua ujung tulang panjang.

j. Ada dua area tulang kartilago yang tidak diganti tulang keras.

1. Ujung tulang tetap kartilago artikular.

2. Lempeng epifisis pada kartilago terletak antara epifisis dan

diafisis.

k. Semua elongasi tulang yang terjadi seanjutnya adalah hasil dari

pembelahan sel-sel kartilago (melalui pertumbuhan interstisial) dalam

lempang epifisis kartilago .

1. Karena tulang hanya dapat tumbuh secara aposisional, maka

pertumbuhan interstisial kartilago pada lempeng epifisis dan

penjelasan diatas mengenai proses proliferasi, pembesaran,

kalsifikasi kartilago, dan penggantian dengan tulang keras

merupakan cara elongasi tulang.

2. Saat pertumbuhan penuh seseorang telah tercapai, seluruh

kartilago dalam lempeng epifisis diganti dengan tulang.

Pertumbuhan tulang selanjutnya tidak mungkin terjadi dan

berhenti.

8

Pertumbuhan tulang dalam hal ketebalan terjadi akibat pertumbuhan aposisional dari

periosteum, bersamaan proses reorganisasi osteoklastik dari dalam.

II.4 Struktur Histologi Tulang

Jika tulang diiris secara melintang pada lapisan tulang yang padat maka

terdapat lingkaran-lingkaran. Dalam pusat tiap lingkaran terdapat kanal(saluran)

Havers. Lempeng-lempeng tulang atau lamella tersusun konsentris sekitar saluran

dan diantara lempeng-lempeng itu terdapat ruangan kecil-kecil yang disebut lakuna.

Ruangan-ruangan ini mengandung sel-sel tulang, saling bersambungan 1 dengan yang

lain, dan juga disambungkan dengan saluran haves di tengah-tengah oleh saluran-

saluran kecil bernama kanalikuli. sistem havees yang lengkap terdiri atas :

a) Saluran havers dipusatnya berisi urat saraf, pembuluh darah, dan aliran

limfe.

b) Lamela yang tersusun konsentris

c) Lakuna yang mengandung sel tulang

d) Kanalikuli yang memancar diantara lakuna dan menggandengkanya

dengan saluran havers.

Daerah diantara sistem-sistem havers ini terjadi atas lamela interstisiil, sedangkan

kanalikuli tersusun agak berlainan. Lamela dalam jaringan bentuk jala tersusun

kurang teratur dan tidak mempunyai saluran havers, sedangkan pembuluh darah

bercabang-cabang dalam ruangan interstisiil yang berisi sumsum untuk memberi

persediaan darah kepada pembuluh darah yang lebih halus.Permukaan dalam tulang

ditutupi oleh lapisan sel-sel pembentuk tulang dan jaringan ikat yang disebut

periosteum dan endosteum. Periosteum adalah membran vaskuler fibrosa yang

melapisi tulang, banyak pembuluh darah dan melekat erat pada tulang. Pada tulang

yang sedang tumbuh terdapat lapisan sel pembentuk tulang diantara periosteum dan

tulang.Sedangkan endosteum adalah lapisan yang melapisi semua permukaan rongga

di dalam tulang dan terdiri atas selapis sel osteoprogenitor gepeng dan sedikit sekali

jaringan ikat.

9

II.5 Definisi

Osteopetrosis (Albers-Schonberg disease) adalah sindrom klinis dengan

karakteristik kegagalan osteoklas dalam menyerap tulang. Akibatnya, bone modeling

dan remodeling menjadi terganggu. Tulang menjadi skeloritk dan tebal, tapi struktur

abnormal yg terjadi pada tulang menyebabkan tulang menjadi lemah dan rapuh.

Selain itu defek dari tulang ini juga dapat menyebabkan hematopoietic insufficiency,

disturbed tooth eruption, nerve entrapment syndromes, dan growth impairment.

II.6 Epidemiologi

Angka kejadian osteopetrosis diperkirakan 1 kasus per 100,000-500,000

populasi. Kejadian secara nyata tidak diketahui, karena studi epidemiologi

belumpernah dilakukan.

Autosomal dominant osteopetrosis kelainan yang paling sering terjadi,

mengenai 1 dari 20,000 populasi. Autosomal recessive osteopetrosis merupakan jenis

yang jarang, terjadi hanya 1 dari 250,000 populasi.

Jenis lain dari osteopetrosis sangat jarang. Hanya beberapa kasus dari

intermediate autosomal osteopetrosis dan OL-EDA-ID yang dilaporkan ke literature

medis.

II.7 Etiologi

Osteopetrosis disebabkan oleh kondisi yang mengganggu produksi osteoklas

dan kemampuan mereka dalam menghancurkan tulang. Dalam sebagian besar kasus,

masalah ini terkait dengan ketidak mampuan osteoklas untuk memproduksi asam pada

permukaan tulang. Biasanya, sel-sel membentuk asam secara internal dan kemudian

memindahkannya ke luar sel, dimana dimulailah proses pencernaan tulang. Gangguan

dalam produksi asam, atau dalam proses perpindahan asam melintasi membran sel,

telah terbukti mengakibatkan terjadinya osteopetrosis.

Baru-baru ini, gen-gen yang berhubungan dengan osteopetrosis telah dapat

dijelaskan. Cacat genetik yang paling umum terlihat pada osteopetrosis yang berat

10

adalah adanya "proton pump" yang hanya ada dalam osteoklas, yang memindahkan

asam (proton) melintasi membran sel. Gen ini disebut ATP6i atau TCIRG1, dan cacat

pada gen ini tampak pada 50-60% kasus dari osteopetrosis berat.

Gen lain yang dibutuhkan untuk memindahkan proton melintasi membran sel

adalah "chloride channel," disebut CLCN7. Ini adalah gen kedua yang paling umum

terlihat pada osteopetrosis, sekitar 15% dari kasus osteopetrosis berat. Menariknya,

mutasi pada gen ini juga memiliki peran terhadap jenis osteopetrosis lain yang ringan.

II.8 Patofisiologi

Bone cells dan bone modeling dan remodeling

Pada 1999, secara jelas Baron mengemukakan tentang cell biology dari bone

remodeling. Osteoblas mensintesis matrix tulang, dimana secara dominan dibentuk

oleh kolagen tipe I dan ditemukan di bone-forming surface. Osteoblas berasal dari

fibroblast. Extracellular matrix mengelilingi sebagian osteoblasts, yang nantinya

disebut osteosit. Mereka dipercaya sebagai inti dari bone remodeling.

Osteoklas merupakan derivate dari monosit/makrofag. Osteoclas mampu

melekat pada matrix tulang dengan bantuan integrin receptor untuk membentuk

sealing zone, yg merupakan kompartemen asidifikasi dan sekuester. Asidifikasi

meningkatkan solubilitas mineral tulang di dalam sealing zone, dan beberapa

protease, khususnya cathepsin K, yang mengkatalisis degradasi dari matrix protein.

Bone modeling and remodeling berbeda dalam perubahan bentuk dari tulang

dan mencolok saat masa anak – anak dan remaja. Modeling merupakan proses

dimana rongga sumsum melebar sebagaimana tulang berkembang. Kegagalan proses

modeling merupakan dasar dari kelainan hematopietic di osteopetrosis. Remodeling,

melibatkan degradasi jaringan pada tulang dari struktur tulang yang sudah ada dan

menggantinya dengan tulang yang baru disintesis. Kegagalan proses remodeling

merupakan dasar dari woven bone yang menetap.

11

Pembentukan dan maturasi Osteoklas

Untuk prekursor agar sel menjadi matur, osteoklas fungsional memerlukan aksi 2

sinyal yang berbeda. Yang pertama adalah monosit-makrofag-colony-stimulating

factor (M-CSF), yang dimediasi oleh reseptor membran spesifik dan kaskade sinyal.

Yang kedua adalah reseptor mengaktifkan NF-kappa B ligan (RANKL), bertindak

melalui reseptor sejenis, RANK. Sebuah soluble decoy reseptor, osteoprotegerin,

dapat mengikat RANKL, membatasi kemampuannya untuk merangsang

osteoklastogenesis. Dalam model tikus, gangguan jalur sinyal mengarah ke fenotipe

osteopetrotik.

Genetik dan molekular defek pada osteopetrosis

Masalah utama terhadap kelainan dalam semua jenis osteopetrosis adalah kegagalan

osteoklas untuk menyerap tulang. Sejumlah defek heterogen molekul atau genetik

dapat mengakibatkan gangguan fungsi osteoklastik. Defek molekuler yang jelas atau

tempat terjadinya sebagian mutasi ini masih belum diketahui. Defek mungkin terletak

pada proses pembentukan osteoklas sendiri atau dalam sel mesenchymal yang

membentuk dan memelihara lingkungan mikro yang diperlukan osteoklas untuk

menjalankan fungsinya.

Berikut ini adalah review dari beberapa bukti yang menunjukkan etiologi penyakit

dan heterogenitas penyebab ini:

cacat genetik tertentu pada manusia hanya diketahui pada osteopetrosis yang

disebabkan oleh karbonat anhidrase II defisiensi (dibahas di bawah)

Berdasarkan pola keturunan, osteopetrosis infantil tampaknya ditransmisikan

secara resesif autosomal

Inklusi Viruslike telah dilaporkan dalam osteoklas dari beberapa pasien

dengan osteopetrosis jinak, tetapi secara klinis masih belum jelas

Tidak adanya biologis aktif colony-stimulating factor (CSF-1) karena mutasi

dalam pengkodean gen menyebabkan gangguan fungsi osteoklastik di osteopetrotik

(Op / Op) tikus, gangguan produksi CSF-1 juga telah ditunjukkan oleh tikus tanpa

gigi (tl) dengan osteopetrotik.

12

Penelitian telah menunjukkan bahwa sindrom klinis pada dewasa dengan

osteopetrosis tipe I bukanlah osteopetrosis yang sebenarnya, dimana peningkatan

massa tulang pada kondisi ini merupakan hasil dari aktifasi mutasi LRP5. Mutasi ini

menyebabkan peningkatan massa tulang tapi tidak disertai adanya kelainan fungsi dari

osteoklas. Sebaliknya, terdapat beberapa hipotesis yang telah memperkirakan bahwa

set point respon pada tulang terhadap beban mekanik terganggu, sehingga terjadi

gangguan keseimbangan antara resorpsi dan deposisi tulang dalam keadaan menahan

beban dan saat kontraksi otot terjadi.

Beberapa kasus pada osteopetrosis tipe II merukan hasil dari mutasi CLCN7, tipe

7 chloride channel. Namun, pada jenis lain dengan sindrom klinis osteopetrosis tipe II

pada dewasa, telah terbukti adanya hubungan antara genom lain yang berbeda. Oleh

karena itu, sindrom klinis secara genetik bersifat heterogen.

Pada tikus, terdapat banyak mutasi gen yang menghasilkan fenotipe osteopetrotik

(diringkas dalam Lampiran Tabel 1.1). Hanya beberapa lesi dari tikus percobaan

yang diketahui ada pada homolog manusia.

II.9 Klasifikasi

Terdapat 2 sub tipe dari osteopetrosis:

Autosomal recessive osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis

Pada manusia, 3 bentuk klinis penyakit ini—infantile, intermediate, dan adult onset—

dapat diidentifikasi berdasarkan usia dan manifestasi klinis.

Karakteristik Onset Dewasa Infantile Intermediate

Inheritance Autosomal dominant Autosomal recessive Autosomal recessive

Bone marrow

failure

Tidak Berat Tidak

Prognosis Baik Buruk Buruk

Diagnosis Diagnosa tanpa

sengaja

Terdiagnosa sebelum 1

tahun

Not applicable

13

Bentuk lain yang lebih jarang telah dilaporkan (lethal, transient, postinfeksi, didapat).

Bentuk jelas dari osteopetrosis terjadi pada kasus yg berhubungan renal tubular

acidosis dan cerebral calcification akibat carbonic anhydrase isoenzyme II deficiency

Autosomal recessive osteopetrosis

Infantile autosomal recessive osteopetrosis adalah sub tipe dari osteopetrosis,

penyakit tulang dimana terjadi disfungsi osteoklas yang mengakibatkan pertumbuhan

berlebih dari tulang. Ini adalah salah satu dari dua sub tipe dan bentuk yang lebih

parah yang cenderung muncul lebih dulu. Oleh karena itu, disebut sebagai "infantile"

dan "malignant" dibandingkan dengan autosomal dominan lain.

Gambaran klinis

Gambaran dari jenis ini, merupakan bentuk yang paling parah dari osteopetrosis,

dapat terjadi saat lahir. Tidak menutup kemungkinan, anak lahir dengan selamat.

Mereka yang berhasil bertahan hidup saat proses melahirkan akan mengangalami

kegagalan umum untuk berkembang, kegagalan sumsum tulang.

gagal tumbuh

cranial nerve entrapment

snuffling (kelainan arsitektur sinus hidung)

hiperkalsemia

pancytopaenia (anemia, leukopaenia dan / atau thrombocytopaenia)

hepatosplenomegali (extramedullary haemopoesis)

perdarahan intraserebral (thrombocytopaenia)

limfadenopati

karies gigi

Salah satu gambaran paling umum adalah dengan adanya gangguan okular : ketidak

mampuan untuk menilai fiksasi, nystagmus atau strabismus. Penyebab gejala ini

adalah adanya kompresi saraf kranial karena pertumbuhan berlebih foraminal dan

karenanya, gejala cenderung tidak membaik meskipun sudah diberikan pengobatan.

Saraf kranial dan foraminae lain mungkin dapat dipengaruh :

14

pertumbuhan berlebih dari foramen saraf kranial yang mengakibatkan

kompresi (secara progresif dapat mempengaruhi optik, occulomotor, wajah

dan saraf vestibulocochlear)

pertumbuhan berlebih dari foramen magnum (mengakibatkan hidrosefalus

obstruktif)

Autosomal dominant osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis adalah jenis osteopetrosis yang tidak

begitu berat dan harus dipertimbangkan serta dibandingkan dengan jenis lain :

osteopetrosis resesif autosomal.

Dalam semua osteopetrosis (apakah AD atau AR) terdapat defisiensi fungsi

osteoklas dan akibatnya tulang yang menjadi padat. Namun, arsitektur internal mereka

berubah mengakibatkan tulang menjadi lemah. Oleh karena itu, pasien memiliki

tulang yang padat, sklerotik, rapuh , dan mudah patah.

Autosomal dominan meupakan jenis osteopetrosis yang tidak begitu parah

dibandingkan jenis lain, autosomal resesif. Oleh karena itu, juga diberi nama "benign"

atau "adult" karena pasien mampu bertahan hidup hingga dewasa (yang tidak ungkin

terjadi pada jenis AR).

Karakteristik Type I Type II

Skull sclerosis Marked sclerosis mainly of

the vault

Sclerosis mainly of the base

Spine Does not show much

sclerosis

Shows the rugger-jersey

appearance

Pelvis No endobones Shows endobones in the

pelvis

Transverse banding of

metaphysis

Absent May or may not be present

Risk of fracture Low High

Serum acid phosphatase Normal Very high

15

Sebagian besar pasien tidak menunjukkan gejala, dan diagnosis dibuat secara

kebetulan, diagnosis sering ditegakan barau pada akhir masa remaja, karena kelainan

radiologis mulai muncul hanya dalam masa kanak-kanak. Pada pasien lain, diagnosis

didasarkan pada riwayat keluarga. Masih memungkinkan bahwa pasien mengaami

osteomyelitis atau patah tulang.

Beberapa pasien juga disertai nyeri tulang. Gangguan tulang yang umum

terjadi, termasuk neuropati, merupakan akibat dari jeratan pada saraf kranial (seperti

tuli, facial palsy), carpal tunnel syndrome, dan osteoarthritis. Tulang menjadi rapuh

dan mudah patah. Sekitar 40% dari pasien mengalami patah tulang berulang.

Osteomielitis dari mandibula terjadi pada 10% pasien.

Manifestasi lain berupa gangguan penglihatan akibat dari adanya degenerasi

retina dan retardasi psikomotor. Fungsi dari sumsung tulang pada kasus ini tidak

mengalami kelainan.

Osteopetrosis pada defisiensi carbonic anhydrase isoenzyme II

Suatu bentuk yang berbeda dari osteopetrosis yang berhubungan dengan asidosis

tubulus ginjal dan kalsifikasi serebral akibat defisiensi karbonat anhidrase isoenzim II.

Enzim ini mengkatalisis pembentukan asam karbonat dari air dan karbon dioksida.

Memisahkan asam karbonat spontan untuk melepaskan proton, yang penting untuk

menciptakan lingkungan asam yang diperlukan untuk pemecahan mineral tulang pada

resorpsi lakuna. Kurangnya jumlah enzim ini berakibat terjadinya gangguan resorpsi

tulang. Gambaran klinis bervariasi antara individu-individu yang terkena dampaknya.

II.10 Diagnosis

Diagnosis dapat ditegakan berdasarkan anamnesa terhadap riwayat perjalanan

penyakin dan dapat ditegakan berdasarkan gambaran klinis yang ada. Juga perlu di

tunjang dengan pemeriksaan laboratorium maupun radiologi.

16

Laboratorium

Temuan laboratorium pada infantile osteopetrosis :

Serum calcium - Umumnya mencerminkan asupan oral, hipokalsemia dapat

terjadi dan menyebabkan rakhitis jika cukup parah

Parathyroid hormone (PTH) – biasanya meningkat (secondary

hyperparathyroidism)

Acid phosphatase – meningkat akibat peningkatan pelepasan asam dari

osteoklas yang mengalami gangguan

Creatinine kinase isoform BB (CK-BB) – level meningkat akibat peningkatan

pelepasan dari osteoklas yang mengalami gangguan

Temuan laboratorium pada adult osteopetrosis :

Acid phosphatase and CK-BB – kadar konsentrasi biasanya meningkat pada

adult osteopetrosis tipe II

Serum bone-specific alkaline phosphatase – jumlahnya juga dapat meningat

pada beberapa varian osteopetrosis.

II.11 Aspek Radiologi

Gambaran radiologi pada osteopetrosis biasanya digunakan sebagai alat

diagnostik. Karena osteopetrosis merupakan suatu gangguan dengan gambaran

heterogen, temuan pada tiap gambaran radiologi berbeda sesuai pada varian.

Pasien biasanya memiliki osteosclerosis yang menyeluruh. Dapat juga

ditemukan sklerotik menyeluruh pada tulang. Tulang gambaran tulang dapat berupa

bone within bone (endobone). Radiografi juga dapat menunjukkan adanya patah

tulang atau osteomyelitis.

Seluruh tulang kepala mengalami penebalan dan peningkatan densitas,

terutama pada bagian basis. Sinus-sinus menjadi berukuran kecil dan berisi udara.

Gambaran vertebrae menjadi sangat radiodense. Juga dapat muncul gambaran

alternating bands, yang dikenal sebagai rugger-jersey sign

Membedakan adult osteopetrosis tipe 1 dan 2

17

Dua jenis osteopetrosis pada dewasa dapat diidentifikasi berdasarkan

gambaran radiologi. Menentukan jenis penyakit pasien merupakan hal penting dalam

memprediksi pola suatu fraktur, karena pada tipe II terjadi peningkatn resiko

terjadinya fraktur. Gambaran karakteristik dari tipe I dan II dapat dilihat sebagai

berikut:

Tipe I - Sklerosis terutama tampak pada gambaran tulang tengkorak

ditandai dengan adanya penebalan; pada tulang belakang tidak begitu

memperlihatkan adanya sklerosis.

Tipe II - Sklerosis paling sering ditemukan ada daerah basis tulang

kepala; tulang belakang tampak adanya rugger-jersey appearance, dan

pada pelvis selalu terdapat gambaran subkristal sklerosis; transverse

banding metaphysis biasa terjadi pada pasien dengan osteopetrosis

dewasa tipe II tapi tidak pada tipe I (temuan ini merupakan indikasi

pasti tipe II, namun bila tidak ada bukan merupakan indikasi pasti jenis

tipe I)

II.12 Tatalaksana

Pengobatan untuk osteopetrosis autosomal dominan secara tradisional lebih

kearah suportif, mengatasi masalah (gangguan visiual, gigi, infeksi, patah tulang, dll)

yang muncul.

Manajemen osteopetrosis infantil malignan termasuk terapi yang lebih agresif

seperti berikut:

• Interferon gamma adalah obat yang diberikan melalui suntikan yang dapat

menunda perkembangan penyakit, dan merupakan satu-satunya terapi yang

secara khusus disetujui untuk osteopetrosis oleh US Food and Drug

Administration (FDA). Ada juga bukti kuat bahwa Interferon (Actimmune)

mengurangi kemungkinan infeksi serius pada orang dengan osteopetrosis.

Namun, tidak menyembuhkan, dan pasien dapat terus berkembang saat

pengobatan.

• Calcitriol, bentuk aktif dari vitamin D, adalah stimulator poten dari osteoklas.

18

Ketika dosis tinggi diberikan, calcitrol dapat membantu meningkatkan jumlah

sel darah dan jumlah ruang sumsum tulang. Sementara beberapa masalah yang

disebabkan oleh osteopetrosis dapat teteap meningkatkan, calcitriol tidak

sebagai penyembuh untuk penyakit ini, karena perubahan yang terjadi tidak

permanen, dan pasien mungkin dapat tetap memburuk walaupun calcitriol

tetap dilanjutkan.

• Prednisone adalah hormon steroid sintetis yang telah ditemukan untuk

meningkatkan jumlah darah pada beberapa pasien dengan osteopetrosis yang

mengalami anemia dan rendahnya jumlah trombosit. Obat, yang dikonsumsi

secara oral, bekerja dengan cara memperlambat kerusakan sel darah di limpa.

Namun, jika dikonsumsi dalam jangka waktu panjang, prednison dapat

meningkatkan kemungkinan infeksi.

• Bone Marrow Transplantation (BMT) adalah prosedur penggantian

osteoklas abnormal dengan sel normal. Ini adalah satu-satunya terapi yang

benar-benar dapat menyembuhkan masalah yang berkaitan dengan darah dan

kelainan tulang pada orang dengan osteopetrosis. Sayangnya, BMT sangat

berisiko. Hanya 40 sampai 70 persen pasien yang mampu bertahan dalam

jangka waktu panjang sejak prosedur dilakukan. Untuk tingkat tertentu

hasilnya bergantung pada seberapa baik pasien yang akan melalui transplantasi

dengan tissue-type matched terhadap donor yang memungkin. Akan lebih baik

bila individu dengan osteopetrosis memiliki saudara yang "matched". Donor

dari luar keluarga yang tidak memiliki hubungan juga dapat digunakan, namun

tingkat komplikasinya yang lebih tinggi. Karena risiko transplantasi tinggi,

transplantasi hanya digunakan pada pasien dengan osteopetrosis yang berat.

Terapi fisik dan intelejensi . Anak-anak dengan osteopetrosis yang berat

memiliki tulang berat yang menyebabkan keterlambatan dalam pengembangan

kemampuan fisik seperti berjalan. Dampak penyakit pada penglihatan dan

pendengaran juga dapat memperlambat tingkat keterampilan lain, seperti

kemampuan untuk berbicara. Terapi ini membantu anak-anak dengan

osteopetrosis untuk mengembangkan keterampilan motorik dan lainnya.

19

BAB III

KESIMPULAN

Osteopetrosis (Albers-Schonberg disease) adalah sindrom klinis dengan

karakteristik kegagalan osteoklas dalam menyerap tulang. Akibatnya, bone modeling

dan remodeling menjadi terganggu. Merupakan suatu penyakit yang jarang yang bersifat

kongenital

Osteopetrosis disebabkan oleh kondisi yang mengganggu produksi osteoklas

dan kemampuan mereka dalam menghancurkan tulang. Dalam sebagian besar kasus,

masalah ini terkait dengan ketidak mampuan osteoklas untuk memproduksi asam pada

permukaan tulang.

Gen yang berhubungan dengan osteopetrosis telah diketahui sekarang ini. Cacat

genetik yang paling umum terlihat pada osteopetrosis yang berat adalah adanya

"proton pump" yang hanya ada dalam osteoklas, yang memindahkan asam (proton)

melintasi membran sel. Gen ini disebut ATP6i atau TCIRG1. Gen lain yang

dibutuhkan untuk memindahkan proton melintasi membran sel adalah "chloride

channel," disebut CLCN7. Ini adalah gen kedua yang paling umum terlihat pada

osteopetrosis.

Terdapat 2 tipe osteopetrosis secara garis besar, Autosomal recessive osteopetrosis

yang merupakan tipe berat dan Autosomal dominant osteopetrosis yang merupakan tipe

ringan. Berdasarkan gambaran klinis dan radiologi, sudah cukup untuk menegakan diagnosis

dari osteopetrosis.

Terapi pada kasus ini berbeda untuk ke dua jenis, dimana untuk tipe autosomal

dominan terpai berupa suportif sedangkan autosomal resesif terapi yang diberikan agresif.

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Sherwood,Lauralee. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi 6. Jakarta :

EGC. 2011.

2. Silverman, Fredric N. Kuhn, Jerald P. Caffey’s Pediatric X-ray Diagnosis an

Integrated Imaging Aproach. 9th edition. USA : Mosby. 1993.

3. Greenspan, Adam. Orthopedic Imaging a Practical. 4th edition. USA : LWW.

2004.

4. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/osteopetrosis

5. http://radiopaedia.org/articles/osteopetrosis

6. http://emedicine.medscape.com/article/123968-overview

7. http://bmt.umn.edu/world-class-bmt-program/osteopetrosis.php

21

Lampiran

Gambar 1.1 Proses pembentukan tulang

Gambar 1.2 Struktur anatomi tulang

22

Lampiran

Autosomal recessive osteopetrosis

a.

Gambar 2.1 a dan b Neonate with typical features of autosomal recessive type of osteopetrosis. Note widened costo-chondral junctions; typical metaphyseal lucent bands

b.

23

Gambar 2.2 Skeletal survey of 8 month old boy with osteopetrosis

Autosomal dominant osteopetrosis

24

Gambar 3.1 Osteopetrosis showing the classical bone within a bone on the foot radiograph

25

Gambar 3.2 osteopetrosis with multiple trauma

26

Molecular Lesions Leading to Osteopetrosis in the Mouse (Tabel 1.1)

Gene Protein Lesion Phenotype Human Equivalent

Csf1 M-CSF Naturally occurring op allele (frame shift)

Reduced size, short limbs, domed skull, absence of teeth, poor hearing, poor fertility, extramedullary hematopoiesis, rescued by administration of M-CSF

None known

Csf1r M-CSF receptor

Targeted disruption in exon 3

Reduced size, short limbs, domed skull, absence of teeth, poor fertility, extramedullary hematopoiesis, slightly more severe than Csf1opphenotype

None known

Tnfsf11 RANKL Targeted disruptions

Osteopetrosis, failure of lymph nodes to develop

None known

Tnfrsf11a RANK Targeted disruptions

Osteopetrosis, failure of lymph nodes to develop

Duplications in exon 1 found in Paget disease and in familial expansile osteolysis

Ostm1 Osteopetrosis-associated transmembrane protein 1

Naturally occurring deletion

Abnormal coat color, short lifespan, chondrodysplasia, failure of tooth eruption, osteopetrosis

Infantile malignant osteopetrosis

Acp5 Tartrate resistant acid phosphatase (acid phosphatase 5)

Targeted disruption Chondrodysplasia, osteopetrosis None known

Car2 Carbonic anhydrase II

N -ethyl-N -nitrosourea (ENU) mutagenesis

No skeletal phenotype in mouse, renal tubular acidosis, growth retardation

Osteopetrosis with renal tubular acidosis

Clcn7 Chloride Targeted Chondrodysplasia, osteopetrosis, Autosomal

27

channel 7 disruptions failure of tooth eruption, optic atrophy, retinal degeneration, premature death

dominant type 2 osteopetrosis, autosomal recessive osteopetrosis

Ctsk Cathepsin K Targeted disruption Osteopetrosis with increased osteoclast surface

Pycnodysostosis

Gab2 Grb2 -associated binder 2

Targeted disruption Osteopetrosis, defective osteoclast maturation

None known

Mitf Micro-ophthalmia–associated transcription factor

Spontaneous mutations, ENU mutagenesis, radiation mutagenesis, targeted disruption, untargeted insertional mutagenesis

Pigmentation failure, failure of tooth eruption, osteopetrosis, microphthalmia, infertility in both sexes

Waardenburg syndrome, type 2a; Tietz syndrome, ocular albinism with sensorineural deafness

Src c-SRC Targeted disruption Osteopetrosis, failure of tooth eruption, premature death, reduced body size, female infertility, poor nursing

None known

Tcirg1 116-kD subunit of vacuolar proton pump

Spontaneous deletion, targeted disruption

Osteopetrosis, failure of tooth eruption, chondrodysplasia, small size, premature death

Autosomal recessive osteopetrosis

Traf6 Tumor necrosis factor (TNF)-receptor–associated factor 6

Targeted disruptions

Osteopetrosis, failure of tooth eruption, decreased body size, premature death, impaired maturation of dendritic cells

None known

28

29