Modul 9.3.

Susunan dan preparat siap pakai NP: aspek farmasi. Pertimbangan kompatibilitas dan stabilitas; pencampuran obat

1. Introduksi1.1. NP: dari infus nutrien yang terpisah menuju campuran all-in-one (AiO)

Sejak 50 tahun yang lalu, Nutrisi Parenteral (NP) menghadapi banyak tantangan (farmasi). Perkembangan teknis NP, meningkatkan pengetahuan dan pengawasan metabolisme yang spesifik terhadap penyakit bersama dengan bukti klinis dari studi yang menunjukkan nilai life saving dan life supporting dari NP, jika digunakan dengan tepat, dalam berbagai indikasi. NP mengakibatkan kegagalan gastrointestinal untuk ditangani atau membuat tujuan nutrisi untuk dicapai ketika nutrisi enteral tidak cuku untuk menyediakan nutrisi yang cukup.Mulai dari penanganan sistem multi-bottle yang sulit hingga pencampuran parsial NP, dan kadang-kadang hingga sistem All-in-One, yang terakhir merupakan yang diaplikasikan paling banyak, mudah dilakukan, aman, dan merupkan bentuk yang ergonomis dan ekonomis dari nutrisi klinis; hampir memenuhi syarat untuk NP rumahan. Idealnya, pencampuran NP AiO diberikan dalam satu tempat yang mengandung seluruh kebutuhan nutrisi sehari-hari yang diberikan melalui jalur i.v. tunggal (sentral) dalam jangka waktu tertentu yang dapat ditoleransi. Osmolalitas yang tinggi ≥ 2000 mosm/kg pada NP dewasa membutuhkan akses vena sentral jangka panjang. Lebih spesifik, pemberian nutrisi suportif jangka pendek, NP parsial dengan larutan yang lebih sedikit konsentrasinya dan oleh karena itu osmolalitas yang lebih rendah (maksimal 600-700 mosm/kg) dapat dilakukan di perifer.Osmolalitas NP perifer harus diperiksa ketika menambahkan elektrolit untuk kebutuhan sehari-hari. Komposisi NP dan laju pemberian harus disesuaikan untuk digabungkan dengan nutrisi i.v. berdasarkan kebutuhan nutrisi individual. Hal ini membutuhkan formulasi yang spesifik terhadap individu, contohnya padapenggunaan NP jangka panjang atau ketika memasukkan nutrien sebagai bahan aktif farmakologis. Oleh karena itu, karakterisitik farmasetikal dari pencampuran AiO siap pakai membutuhkan dukungan dari farmasis NST untuk mendapatkan preparasi yang benar untuk pasien yang tepat, dalam bentuk yang benar dan waktu yang tepat.NP paling sering digunakan untuk tambahan nutrisi enteral. Sebagian besar komponen campuran NP AiO membentuk formulasi kompleks farmasetikal dengan stabilitas yang terbatas karena interaksi fisikokemikal yang berbeda, yang memberikan efek samping terhadap stabilitas campuran dan komponennya tidak hanya in vitro tapi juga in vivo.

Aspek farmasetikal mempunyai dampak yang besar pada kualitas, keamanan, dan efektivitas NP dan merupakan tanggung jawab farmasis pada NST.Masalah interaksi menjadi lebih rumit jika obat harus ditambahkan pada formula AiO.Saran farmasetikal yang benar sangat penting untuk menghindari inkompatibilitas yang terjadi dan dilihat sebagai eror medis yang dapat dicegah.Berkebalikan dengan campuran NP yang bebas lemak atau emulsi lipid yang bebas elektrolit, AiO siap pakai memenuhi kebutuhan stabilitas hanya pada kondisi penyimpanan dan pemberian yang spesifik; keterbatasan utamanya adalah pendeknya waktu penyimpanan ketika semua komponen telah ditambahkan. Hal ini menyebabkan AiO siap pakai tidak diproduksi langsung dalam jumlah banyak namun diproduksi AiO yang stabil kemudian dilengkapi dan disiapkan sesaat sebelum pemakian. Produk akhir siap pakai membutuhkan ketersdiaan pelayanan penyusunan dan pencampuran IV contohnya pada farmasi rumah sakit, pengantaran produk siap pakai yang tepat waktu dan tepat tempat, serta keterjaminan kualitas.

1.2. Pencampuran AiO: persiapan, keuntungan dan keterbatasan.Kebutuhan spesifik pada setiap pasien terhadap nutrien yang berbeda bervariasi berdasarkan keadaan klinis (metabolisme intermediet), asupan keseluruhan dan efek samping potensial dari NP. Ini menyebabkan indeks terapi yang sedikit lebih kecil untuk formula AiO pada pasien. Selai itu, nutrien yang berbeda menunjukkan efek farmakologis yang dapat mengubah status metabolik dan inflamasi (farmakonutrien, seperti beberapa asam amino (glutamin), asam lemak esensial omega 3 atau mikroelemen seperti antioksidan). Dan dapat digunakan untuk kepentingan terapi. Oleh karena itu, regimen standar terutama diindikasikan untuk penggunaan jangka pendek namun masih dapat disesuaikan. Hal ini menunjukkan pentingnya pemantauan yang baik terhadap pasien dan pengalaman dari NST untuk mencegah atau mengobati komplikasi yang disebabkan NP. Pada banyak pasien, terutama yang kondisinya tidak stabil atau mendapatkan perawatan yang lama di rumah, regimen NP harus digunakan. Lalu, anjuran farmasis di NST dengan akses terhadap pelayanan pencampuran yang berpengalaman sangat penting untuk memberikan makanan yang spesifik.Pelayanan pencampuran i.v. dilakukan dengan supervisi dari farmasis dan harus legal secara teknis dan profesional (pada beberapa negara terdapat lisensi kewenangan dan inspeksi reguler). Harus dipastikan juga pengiriman campuran NP tepat waktu dengan kualitas terjamin, labelisasi yang benar, dan penyediaan instruksi penting untuk resep, penyimpanan, dan pemberian.NP AiO siap pakai disiapkan dengan Good Manufacturing Practice untuk mengurangi komplikasi yang sering terjadi pada beberapa hari awal penggnaan NP:

Komplikasi infeksi

Komplikasi metabolik dan pengurangan toleransi Komplikasi mekanis (oklusi kateter) Campuran yang tidak stabil: toksisitas Kesalahan medikasi: penanganan yang salah Kualitas hidup yang rendah (akses i.v. multipel, mobilitas) Harga (harga produk, morbiditas, motalitas)

Oleh karena itu, campuran AiO yang komplit menghasilkan bentuk NP yang ideal dan palin tepat. Neonatus dengan kebutuhan nutrisi yang tinggi merupakan pengecualian.

1.3. Pencampuran NP industri: kantong multi-chamber, penyesuaiannya (labelisasi!) dan keterbataannyaHarga alat penyusun yang mahal (alat aseptik) dan kerja yang intensif dari karyawan meningkatkan perkembangan teknikal pada NP. Ini termasuk sistem pengiriman yang baru, juga produksi industri yang lebih stabil, serta pencampuran NP yang mudah dan aman. Material plastik untuk tempat NP seperti lapisan ethyl-vinyl-acetate (EVA), yang berkebalikan dengan kantong PVC, cocok untuk pencampuran NP AiO yang mengandung lemak, namun permeabel terhadap udara, sehingga tidak dapat digunakan untuk melindungi konten dari oksidasi. Mesin penyusun yang memfasilitasi pengisian kantong dari larutan awal indivdual, mendokumentasikan komposisi, dan juga melabelisasi kantong AiO yang telah disusun dilakukan di pusat penyusunan.Campuran NP stabil 2:1 mengandung asam amino, glukosa, dan elektrolit telah diproduksi secara komersial. Larutan cair diinfuskan secara paralel dengan sebotol lemak, menunjukkan kemajuan dibandingkan sistem NP multibotol dan mengurangi resiko atau NP yang kurang efektif dengan cara infus paralel yang lebih baik dari energi (karbohidrat) bersama dengan asam amino untuk pembentukan protein. Kemajuan selanjutnya adalah sistem kantong multi-chamber dimana setiap makronutrien terpisah dari yang lainnya di dalam tempatnya masing-masing dan mengandung profi dasar elektrolit. Kantong multi-chamber dengan kantong multilayer yang baru membuat sterilisasi uap dan memperpanjang stabilitas mikrobial. Pembungkusan dengan plastik kedap udara memperpanjang waktu hidup hingga beberapa bulan dengan cara mengurangi oksidasi oleh udara. Oleh karena itu standar dan daya tahan AiO yang komplet dapat tercapai. Untuk dapat digunakan, segel di antara pemisah harus dirobek secara mekanis kemudian komponen akan menyatu di dalam sistem kantong tertutup (asepsis).Nutrien penambah, elektrolit, atau oligo-elemen dapat ditambahkan di kompartemen yang dipilih untuk mempertahankan prosedur pencampuran yang aseptik. Hal ini membuat NP AiO siap pakai final bersifat individual dengan waktu pemberian yang terbatas namun terjamin. Data stabilitas fisikokemikal, yang juga

dikirim dari pemasok produk, membantu persiapan campuran siap pakai yang aman dengan additif yang teruji dan terpilih.Di rumah sakit regime NP standar banyak digunakan oleh pasien dewasa. Oleh karena itu, penggunaan preadmikstur AiO komersial untuk campuran AiO lengkap sangat umum. Kantong NP multi-chamber, dengan penyesuaian penggunaan, memenuhi kebutuahan NP pasien untuk beberapa waktu, membatasi penggunaan NP bersama dengan NE pada populasi rawatan akut di rumah sakit. Namun, pasien dengan kebutuhan nutris spesifik karena penyakit yang mendasarinya dan atau pertumbuhan (pasien pediatrik) atau pasien dengan NP jangka panjang tetap tergantung pada campuran NP yang diindividualisasi. Oleh karena itu, pelayanan penyusunan/pencampuran i.v. yang berpengalaman masih dibutuhkan.Terakhir, preparat siap pakai yang aseptik dan labelisasi final yang benar, tetap merupakan faktor farmasetikal yang penting untuk menghindari kesalahan (eror). Label harus mencakup nama pasien, hari pemberian, kecepatan dan durasi infus (ml/hr), dan komposisi detail (konsentrasi dan dosis komponen), identifikasi, tanggal kadaluarsa, dan kondisi penyimpanan. Studi ergonomis dan farmakoekonomis untuk mengevaluasi keefektifan harga dari sistem NP yang berbeda serta keuntungannya masih sedikit dn dibutuhkan.Beberapa investigasi harus mengevaluasi dukungan NST dan kerjanya, termasuk perbandingan susunan farmasetikal dengan preparat siap pakai dan mengkontrol penggunaan NP yang sesuai pada perawatan nutrisi.

2. Penyusunan dan pencampuran NPCampuran NP AiO siap pakai merupakan formulasi farmasetikal kompleks dengan stabilitas dan waktu penyimpanan lemari. Setelah penyusunan atau pencampuran aseptik untuk NP AiO, pemeriksaan analisis kualitas akhir sulit dilakukan karena akan digunakan segera. Oleh karena itu, dokumentasi proses, validasi, dan pemeriksaan proses yang terjadi merupakan kunci untuk GMP dan penjaminan kualitas preparat akhir. Untuk melakukan penyusunan dan pencampuran larutan i.v. sentral (CIVAS), farmasis harus memenuhi syarat yang sah untuk membuat dan mendistribusikannya. Organisasi yang tepat, dokumentasi, ukuran teknis, staf yang berpengalaman, dan panduan pengguna merupakan kunci untuk produk yang berkualitas dan keamanan penggunaannya. Swiss Pharmacopeia telah meluncurkan aturan GMP untuk produksi farmasetikal skala kecil yang telah disahkan di berbagai negara sejak tahun 2005. Mongraf tersebut merupakan dasar panduan internasional Pharmaceutical Inspection Convention (PIC). Dokumen tersebut merupakan dokumen utama untuk penjaminan kualitas termasuk GMP. USP meliputi bagian spesifik dalam penyusunan farmasetikal. Berbagai tenaga kesehatan profesional mengeluarkan panduan farmasetikal dalam penyusunan NP. Penilaian pribadi dan pelaporan eror serta

inspeksi oleh pihak yang berwenang dapat mempertahankan keamanan dan membantu mencegah terjadinya eror di perusahaan farmasetikal. Pelatihan reguler staf farmasi wajib dilakukan untuk mempertahankan pengetahuan yang dibutuhkan.

2.2. Teknik Preparat Aseptik

Campuran AiO siap pakai merupakan formulasi besar yang digunakan untuk kebutuhan parenteral, yang harus steril dan bebas pyrogen. Karena reaktivitas komponen yang labil terhadap panas pada campuaran NP –asam lemak esensial, vitamin, berbagai asam amino, dan lain-lain- serta karena karakteristik emulsi, sterilisasi uap terakhir tidak dapat dilakukan. Prosedur aseptik yang ketat harus dilakukan selama proses penyusunan NP untuk menghindari kontaminasi mikroba. Penggunaan komponen steril untuk pencampuran dan penyusunan, proteksi area kerja dari kontaminasi, dan pelatihan dan kualifikasi khusus dari operator merupakan faktor penting. Ukuran-ukurannya meliputi:

Untuk zona preparasi: kebutuhan kamar bersih tipe A

Untuk operator: menggunakan standar operasional prosedur (aseptik)

Untuk aktivitas penyusunan: prosedur yang tervalidasi, terdefinisi, dan terkontrol ketat.

Kamar bersih tipe A atau kelas 100 dibutuhkan (per m3 udara masuk: 3500 partikel ≥ 0,5 mikrometer dan maksimal 20 ≥ 5 mikrometer). Lingkungan kamar yang bersih dapat diperoleh dengan lemari laminar airflow (LAF) atau isolator. Pembersihan dan disinfeksi lapangan kerja dan bahan awal harus dilakukan, dan prosedur kerja yang benar (SOP) harus didefinisikan dan divalidasi. Fungsi LAF atau isolator harus dipantau dan diuji secara berkala.

Kinerja proses pencampuran aseptik harus diperiksa dan disahkan oleh bagian media berdasarkan rencana risiko yang ditetapkan. Juga kualifikasi dan kinerja personil operasi harus dinilai dan didokumentasikan secara teratur. Sesi pelatihan praktis individu harus dijadwalkan dan didokumentasikan, termasuk instruksi dan langkah-langkah untuk mencegah kontaminasi seperti kebersihan pribadi, pakaian khusus, dan memakai sarung tangan steril.

Penurunan drastis risiko mikroba dengan standar farmasi ini adalah landasan untuk menjamin kelangsungan hidup pasien yang membutuhkan NP dan untuk penggunaan jangka panjang yang aman akses vena sentral. Ini jelas menunjukkan perlunya tenaga berpendidikan (farmasi) khusus di unit peracikan / pencampuran i.v. dan pengawasan mereka oleh apoteker yang berpengalaman. Persiapan aseptik di tingkat lingkungan oleh profesional kesehatan berpendidikan umum seperti perawat dan dokter sebagian besar tidak mencapai standar farmasi dan harus diganti oleh layanan pusat.

Untuk meminimalkan komplikasi infeksi pada pasien dengan risiko, penggunaan filter inline untuk administrasi NP dianjurkan tetapi pada kasus tertentu saja. Untuk menghilangkan bakteri dari campuran NP yang terkontaminasi secara mekanis, ukuran pori 0,22

mikrometer telah digunakan untuk campuran bebas lemak 2: 1 dan filter 1,22 mm untuk preparat yang mengandung lipid karena tetesan lemak melebihi ukuran filtrasi 0,2 mikrometer. Meskipun, kedua ukuran pori efektif dalam menghilangkan endapan, mereka tidak sama efektif terhadap bakteri. Masalah tambahan seperti adsorpsi dengan filter dicampur komponen dosis rendah (oligo-elemen) atau oklusi filter yang mengganggu pemberian nutrisi dapat terjadi. Oleh karena itu, penggunaan filter harus dibatasi pada pasien berisiko tinggi.

2.3. Aspek kompatibilitas dan stabilitas campuran AiO

2.3.1. Emulsi minyak dalam air (o / w) (stabilitas fisik)

Suatu campuran AiO NP berisi beberapa 40-50 komponen terlarut; ini adalah emulsi minyak dalam air karena kandungan lemak

Emulsi lemak I.v. yang aman dan ditoleransi dengan baik menunjukkan distribusi ukuran tetesan lemak 0.25.- 0.5 mikrometer mirip dengan kilomikron dengan batas atas fisiologis partikel sekitar 5 mikrometer (diameter pembuluh darah kecil). Emulsi harus labil untuk memungkinkan pembersihan lipid plasma (lipase) dan penyerapan jaringan trigliserida setelah pemberian. Ada potensi tinggi untuk inkompatibilitas yang menyebabkan "oiling out” masalah keselamatan penting.

Dalam keberadaan konsentrasi tinggi kation di- dan tri-valent (elektrolit, jejak elemen) jembatan dengan emulsifier bermuatan negatif (lesitin) terbentuk dan mengurangi potensi negatif permukaan (potensi zeta) dari tetesan lipid yang dilapisi oleh film monolayer pengemulsi. Sebagai konsekuensinya dan menurut kecenderungan termodinamikanya, tetesan minyak dapat menyatu. Perlu diingat bahwa kation divalen (misalnya Ca ++) memiliki 60 kali efek destabilisasi dari kation monovalen (misalnya Na +). Peningkatan proporsi tetesan minyak berdiameter besar merusak dispersi dari emulsi lipid yang menyerupai chylomicron. Oleh karena itu mencampurkan elemen menjadi AiO juga penting dan berdampak besar pada stabilitas emulsi. Besar tetesan minyak diameter (> 5 mikrometer) dapat membahayakan pasien tidak hanya dengan menyebabkan oklusi (embolisasi) pembuluh darah kecil tetapi juga dengan menyebabkan oksidatif stres dan jaringan luka.

Suatu penilaian stabilitas emulsi i.v. lipid telah dimasukkan dalam USP. Metode penginderaan optik (mengaburkan cahaya) terutama digunakan oleh produsen dan bukan merupakan pengujian rutin ketika memeriksa stabilitas campuran. Yang lainnya, kurang rumit, biaya rendah, tetapi masih sensitif seperti metode mikroskopis standar yang mampu mendeteksi lebih awal kerusakan emulsi lipid pada ekor atas kurva kritis distribusi droplet.

Metode seperti ini berguna untuk mengendalikan stabilitas campuran AiO, misalnya peracikan unit berbasis farmasi. Lipid yang berbeda dan asam amino mungkin memiliki

pengaruh pada stabilitas emulsi campuran AiO dan harus diuji secara individual yang menunjukkan kesulitan dalam ekstrapolasi teoritis data.

Faktor-faktor lain yang mempengaruhi stabilitas emulsi meliputi pH (≤ 5), peningkatan suhu, dan konsentrasi lokal (tinggi) elektrolit yang dicampur sebagai akibat dari salah urutan mencampurkan komponen! Lipid harus selalu ditambahkan terakhir ke campuran AiO untuk melindungi emulsi dari konsentrasi elektrolit stabil tinggi. Oleh karena itu, unsur dan jejak elektrolit tidak boleh dicampur langsung ke emulsi lipid, tidak bila menggunakan bahan awal untuk peracikan atau ketika menggunakan aditif dalam kompartemen kantong multi-ruang. Kation divalen ditambahkan ke larutan asam amino mungkin sebagian tertutup oleh kompleksasi dan meningkatkan kompatibilitas dan stabilitas campuran AiO. Sekali lagi jenis larutan asam amino mungkin memiliki pengaruh lebih tinggi dari jenis emulsi lemak i.v.