Merokok selama kehamilan dan keturunan yang mempunyai gangguan bipolar

Tujuan: Ibu yang merokok selama kehamilan dikaitkan dengan sejumlah hasil akhir yang merugikan untuk keturunan dari anak menjadi dewasa. hubungan antara ibu yang merokok dan gangguan bipolar pada keturunannya, yang termasuk gejala eksternalisasi antara banyak manifestasinya, belum diselidiki secara mendalam. Para penulis memeriksa apakah keturunan terkena gangguan tersebut karena ibu yang merokok ataupun faktor-faktor lain.

Individu dengan gangguan bipolar (N = 79) dipastikan dari kelahiran melalui teknik kohort oleh penelitian Kesehatan dan Perkembangan Anak. Subyek kasus diidentifikasi dengan kombinasi klinis, database, dan Sumber surat langsung; semua subyek kasus langsung diwawancarai dan didiagnosis menggunakan kriteria DSM IV. Subjek pembanding telah dicocokkan dengan subjek kasus pada tanggal kelahiran (630 hari), jenis kelamin, kelompok kohort saat onset penyakit saat itu, dan kesediaan ibu.

Setelah dihomogenkan dari kriteria inklusi maupun eksklusi, anak yang didalam rahim ibu seorang perokok akan 2 kali lipat lebih besar untuk terkena gangguan bipolar. (odds Rasio = 2,014, interval kepercayaan 95% = 1.48- 2.53, p = 0,01). Hubungan dicatat terutama di keturunan bipolar tanpa ada gejala psikotik.

Kesimpulan : eksposyre tembakau saat prenatal diduga menyebabkan penyebab gangguan bipolar. Bagaimanapun akan lebih bagus bila dihitung faktor lain dalam keluarga yang menyebabkan efek teratogenik.

Merokok selama kehamilan berefek tidak hanya untuk ibu namun untuk keturunan mereka dan telah diidentifikasi menjadi penyebab utama dari penyakit yang tidak dapat dicegah. Efek tambahan bermula pada utero, dengan komplikasi kehamilan yang lebih besar, berat badan lahir rendah dan lahir mati. Pada awal masa bayi, terkena keturunan menunjukkan masalah dalam perhatian dan penghambatan, sering berpuncak pada perilaku mengganggu. Gangguan kemudian di masa kanak-kanak . Akhirnya, sampai remaja, tingginya tingkat penggunaan narkoba dan sifat antisosial dilaporkan. Satu penyakit telah menerima sedikit perhatian pada konteks paparan tembakau pada gangguan bipolar, suatu kompleks sindrome psikiatrik dengan level preokupasi yang tinggi dan kerusakan hubungan sosial yang berdampak pada lingkungan sekitar. Walaupun gangguan mood meliputi inti dari gejala, manifestasi juga mencakup masalah perilaku, agresi, impulsid dan hiperaktivitas. Remaja dan orang dewasa dengan gangguan bipolar juga menunjukkan tingginya penggunaan rokok dan narkoba. Mengingat gambaran klinis secara umum antara gangguan bipolar dan hasil kejiwaaan lainnya yang terkena, kami menguji apakah paparan merokok selama kehamilan mungkin berperan dalam risiko gangguan bipolar. Kami mengetes pertanyaan ini pada Child Health and Development study (CHDS). Menggunakan desain case control, kami memeriksa hubungan merokok selama kehamilan dan kehidupan keturunannya yang mengalami gangguan bipolar, saat menghitung kemungkinan demografi dan faktor confounding dari hubungan kehamilan.

Metode

Anggota dari kohort didapat dari CHDS. Selama 1959-1966, penelitian ini untuk semua wanita hamil dari rumah sakit permanente Medical care plan california. Keturunan yang hidup (N=19,044) secara otomatis sudah terdaftar. Data komprehensive dikumpulkan darinrekam medis, interview, dan berbagai sumber. Metode kohort ini telah dilakukan penelitian secara ekstensiv untuk awal pembentukan suspek skizofrenia. Bagaimanapun tes hubungan antara gangguan bipolar dan paparan merokok saat hamil adalah hipotesis awal.

Subjek kasus

Individual dengan potensi gangguan bipolar menurut DSM IV (termasuk bipolar 1,II dan bipolara yang tidak digolongkan) telah di skreening melalu prosedurm sekurangnya 1 dari 3 sumber. KPNC, database ABHCS dan surat-menyurat antara ibu dan anak yang masih hidup pada kelahiran kohort CHDS sebagai pengumpulan data. Tujuan dari 3 metode tersebut untuk melengkapi kelengkapan kasus dan subjek pembanding sebisa mungkin. Para individu telah terdaftar pada KPNC oleh hari pertama perawatan. Individu yang kehilangan KPNC atau asuransi kesehatan lainnya yang masih hidup di negara alameda akan diobati oleh ABHSC jika mereka mencari perawatan. Individual yang dipastikan oleh 2 penemuan telah diidentifikasi dengan email survey yang termasuk pertanyaan pada kesehatan jiwa dan telah dikirim kepada semua ibu dan anggota kohort dari CHDS dan diikuti oleh skreening ingterview diagnostic KPNC. Individu dengan potensi gangguan bipolar telah diidentifikasi melalui skreening pasien rawat inap maupun rawat jalan termasuk semua anggota KPNC yang dirawat inap di rumah sakit periode 1981-2010. Durasi maksimal follow up untuk penelitian ini adalah 29 tahun. Individu yang didiagnosis gangguan bipolar berdasarkan diagnosis dari ICD-9 kode 295-298. Pasien yang tidak dirawat inap mempunyai keterbatasan pada tahun 1981dan kemudian diperluas untuk mencakup semua pasien yang dirawat di perawatan psikiatri. Potensial subjek kasus dari pasien yang tidak dirawat inap telah dinyatakan positif apabila mereka didiagnosis ICD-9 diagnosis dari 295-298 tanpa gangguan depresi unipolar. Skreening dari KPNC pasien rawat jalan sejak 1992, dilengkapi kasus diagnosis pasti. Individu dari sumber ini dinyatakan positif jika mereka menerima lithium, carbamazepine, atau asam valproik. Sebelum menghubungi individu yang terdaftar dalam KPNC, psikiater yang mengobati dihubungi, dimintakan informasi tentang penelitian dan diminta untuk menyutujui kontak kesepakatan. Individu yang diidentifikasi oleh salah satu metode ini diundang untuk berpartisipasi dalam penelitian ini dengan surat dikirimkan kepada mereka. Mereka yang menolak kontak, dihubungi oleh anggota staf yang mengatur janji untuk diagnostik wawancara.

Pada ABHCS, Orang-orang ini disaring positif berdasarkan ICD-9 rawat inap diagnosa 295-298; untuk pasien rawat jalan, rute diagnosis yang sama juga digunakan, termasuk gangguan depresi berat. Prosedur untuk rekrutmen dan lokasi ini subyek kasus potensial yang mirip dengan yang dijelaskan di atas untuk diagnosis pasti KPNC.

Pengiriman kuisioner tindak lanjut. Metode ketiga Penetapan terlibat kuesioner dikirimkan pada mental dan kesehatan fisik untuk semua ibu (N = 6971) dan anggota kelompok (N =

13.009) dalam kelompok CHDS dengan alamat yang diketahui (tidak termasuk keluarga di mana subyek kasus potensial sudah diidentifikasi dari Kpnc atau ABHCS); permintaan untuk informasi kontak

juga disertakan. Protokol ini dilakukan dari tahun 2009 sampai 2011. Responden yang melaporkan masalah kesehatan mental dalam anggota kelompok yang memenuhi syarat (termasuk dalam dia- responden atau dirinya) dihubungi pewawancara terlatih dari KPNC. Digunakan untuk mengidentifikasi keturunan dalam kelompok kelahiran dengan potensi gangguan bipolar, pewawancara diberikan Wawancara Keluarga Studi genetik.

Setiap anggota kelompok dengan setidaknya satu gejala gangguan bipolar atau psikosis dianggap telah disaring positif dan diundang untuk wawancara diagnostik. Jumlah subyek kasus dipastikan dari tiga sumber tersebut adalah 448.

Protokol diagnostik

Kami menargetkan semua subyek kasus potensial diidentifikasi dari prosedur di atas untuk jadwal wawancara diagnostik rinci dengan Structured Clinical Interview untuk DSM-IV (SCID). Total A

dari 214 orang yang diwawancarai (Gambar 1). Diagnosis DSM-IV-TR, termasuk kualifikasi diagnostik mewakili subtipe gangguan bipolar, secara sistematis ditugaskan oleh tiga dokter yang berpengalaman (psikiater penelitian dan Ph.D. psikolog. Informasi dilengkapi dengan catatan kejiwaan rawat inap atau rawat jalan untuk potensi kasus subyek.Protokol ini mengakibatkan 72 kasus subyek gangguan bipolar. Subyek kasus bipolar tambahan dipastikan oleh Kpnc dalam studi sebelumnya, Prenatal Penentu Skizofrenia I (PDS-I), dimasukkan. Meskipun studi PDS-I ditargetkan skizofrenia dan subyek kasus spektrum skizofrenia terkait, subyek gangguan bipolar juga didiagnosis dari wawancara termasuk penilaian gejala bipolar. Satu-satunya perbedaan pemastian dan penyaringan antara PDS-I dan protokol Kpnc adalah bahwa studi PDS tidak termasuk data pada pengobatan dengan obat antimanik tapi termasuk Ulasan psikiater catatan rawat inap dan rawat jalan untuk gejala psikotik. 183 subyek kasus potensial diidentifikasi dari sumber ini diwawancarai dengan menggunakan Wawancara Diagnostik Studi genetik sehingga individu dengan gangguan bipolar didiagnosis. Diambil bersama-sama dengan pasien yang didiagnosis dalam penelitian ini, sebanyak 95 bipolar subyek kasus gangguan yang didiagnosis berikut Penetapan dari semua sumber.

Pencocokan subjek perbandingan

Langkah pertama dalam memilih subjek perbandingan adalah untuk mengecualikan anggota dari kelompok CHDS yang disaring positif untuk potensi psikosis atau gangguan bipolar (N = 413), yaitu orang yang tidak memenuhi salah satu kriteria penyaringan yang dijelaskan di atas. Agar

memaksimalkan kekuatan statistik, kami memilih subjek perbandingan dari kohort CHDS yang cocok hingga 8: 1 kasus gangguan sampai bipolar pada beberapa kriteria. Pertama, untuk memastikan bahwa setiap kasus dan subjek perbandingan yang sesuai nya diikuti

untuk waktu yang sama dari lahir sampai pengobatan pertama untuk subjek kasus, subjek perbandingan yang cocok untuk penelitian pada keanggotaan di Kpnc (untuk subyek kasus dipastikan melalui Kpnc) atau di tinggal di Alameda County (untuk subyek kasus dipastikan melalui ABHCS atau dengan survei CHDS mailing dan protokol) pada tahun individu pertama kali dirawat. Seleksi dengan cara ini memungkinkan kita untuk menentukan sampel yang representatif untuk populasi sumber masing-masing subyek kasus (yaitu, individu yang telah didiagnosis sebagai subjek kasus bahwa dia mengalami gangguan bipolar). Untuk KPNC, anggota pada saat itu juga telah digunakan untuk pembanding karena anggota telah didokumentasikan pada database KPNC jika mereka melakukan perawatan untuk gangguan bipolar. Untuk subjek kasus perawatan oleh ABHCS, populasi penelitian pada waktu diagnosis ditentukan oleh catatan yang menunjukkan tempat tinggal oleh DMV yang berada di Alameda county, karena individual tersebut mewakili populasi pengobatan pada ABHCS jika mereka didiagnossi gangguan bipolar. Untuk subjek kasus yang dinilai dari surat kepada semua ibu dan anggota kohort CHDS, populasi penelitian juga diperoleh dari rekaman DMV yang bertempat tinggal di alameda county karena sebagian besar populasi tersebut memang bertempat tinggal disitu. Subjek pembanding yang cocok dengan kasus dari ABHCS atau protokol kohort yang merupakan anggota KPNC menjadi kriteria eksklusi dari subjek pembanding penelitian. Subjek pembanding telah dicocokkan pada subjek kasus yaitu pada tanggal lahir, jenis kelamin, kelompok kohort pada waktu perjalanan penyakit dan keberadaan arsip maternal. Pemilihan subjek pembanding terdiri dari penghitungan pertama untuk setiap kasus individu yang cocok dengan kriteria. Pada kasus-kasus ini ditandai jika tidak ada yang tidak cocok maka dihapus dari kelompok subjek, sampai rasio mencapai 8;1. Akhirnya kami mengoreksi sampel yang cocok untuk dimasukkan hanya satu saudara kandung setiap keluarga karena saudara kandung mewakili observasi yang tidak bergantung. Protokol ini menghasilkan 754 subjek perbandingan yang cocok.

Analisis sampel

Jumlah individu yang dipastikann ditargetkan untuk interview, dan didiagnosis dengan gangguang bipolar(termasuk beberapa subtipe) telah dijelaskan pada tabel 1. Seluruh partisipan menulis inform consent. Protokol penelitian telah disetujui oleh state psychiatric institute and KPNC.

.Derivation and Classificationof Maternal Smoking Data

data ibu-ibu yang hamil saat merokok telah dikumpulkan secara menyeluruh dengan interview selama kehamilan pada CHDS. Pemaparan terhadap rokok diklasifikasikan sebagai ibu hamil yang merokok setiap waktu selama hamil, kurangnya paparan merokok didefinisikan inu yang hamil tanpa merokok.

Kovariat Data dari umur kehamilan, edukasi, ras, dan alkohol te;ah dinilai dari interview komprehensif selama kehamilan pada CHDS. Data kelahiran, berat badan lahir, umur

gestasi, jenis kelamin, tahun lahir, riwayat psikiatrik selama hamil, dan pengobatan selama hamil telah dikumpulkan oleh staff CHDS pada rekam medis yang mana tersedia untuk semua anggota kohort. Semua rieayat psikiatri selama kehamilan didiagnosis oleh dokter dan dikumpulkan dari rekam medis menggunakan ICD coding.

Analisis statistikKesimpulan hubungan antara undividu ditampilkan pada tabel 1 dan 2 telah ditest menggunakan chi square untuk variabel diskotomos dan T-test untuk variabel kontinu. Hanya variabel yang berhubungan signifikan dengan paparan merokok prenatal atau gangguan bipolar pada keturunan yang dimasukkan di model berikut. Hubungan antara merokok selama hamil dan keturunannya yang mengalami gangguan bipolarsecara resmi dites menggunakan model regresi logistik untuk mencocokkan.

Result

Ibu yang merokok selama kehamilan, dibandingkan dengan mereka yang tidak, seperti ras Kaukasia dan menggunakan alkohol selama kehamilan (Tabel 1). Mereka juga memiliki sedikit lebih tinggi dari psikopatologi. Psikopatologi yang parah (skizofrenia atau gangguan psikotik lainnya ataudepresi) tidak bervariasi di seluruh kelompok. Keturunanibu yang merokok selama kehamilan memiliki signifikan berat lahir rendah dibandingkan mereka yang ibunya tidak merokok. Rerata gangguan bipolar antara anak tidak berbeda oleh karakteristik ibu atau keturunan (Tabel 2). Keturunan dari merokok selama kehamilan memiliki hampir dua kali lipat risiko lebih besar untuk gangguan bipolar (Tabel 3,Model A). Asosiasi ini dasarnya tetap tidak berubah setelah disesuaikan untuk ras ibu, penggunaan alkohol, riwayat kejiwaan, atau keturunan berat badan lahir (Tabel 3, ModelB). Jumlah ibu yang merokok juga tidak berbeda menurut status gangguan bipolar pada keturunannya, dengan 54,2% dari ibu subyek kasus terpapar dan 60,5% dari ibu-ibu subjek perbandingan terkena merokok setengah bungkus atau lebih per hari (x2= 0.69, p = 0,44). Tak satu pun dari variabel di atas mengubah asosiasi utama untuk paparan pralahir oleh lebih dari 10%. Pencantuman semua kovariat atas ke analisis mengungkapkan bahwa merokok selama kehamilan adalah prediktor terkuat dan hanya signifikan gangguan bipolar keturunan (Tabel 3, Model C).

Akhirnya, kami menggunakan analisis bertingkat berdasarkan pada ada atau tidaknya diagnosis gangguan bipolar telah dikaitkan dengan gejala psikotik. Di antara keturunan tanpa ciri psikotik (N = 46) dan perbandingan cocok, rokok ibu dikaitkan dengan risiko lebih dari dua kali lipat lebih besar untuk gangguan dalam rasio model penuh (odds = kepercayaan 2,28, 95% interval [95% CI] = 1,20-4,31, p = 0,026). Di antara keturunan dengan fitur psikotik (N = 33) dan perbandingan cocok, ibu yang merokok tidak bermakna dikaitkan dengan gangguan bipolar (rasio odds = 1,75, 95% CI = 0,79-3,87, p = 0,169).

Discussion

Merokok selama kehamilan dikaitkan denganrisiko yang lebih besar sekitar dua kali lipat untuk gangguan bipolar pada keturunan setelah memperhitungkan semua kovariat diuji. Sejumlah penelitian, termasuk pada tingkat populasi, memiliki hasil yang merugikan didokumentasikan dari periode kehamilan awal ke periode dewasa awal di antara keturunan ibu yang merokok kronis selama kehamilan (5, 14). Baru-baru ini Studi kelompok kelahiran Finlandia, misalnya, menemukan bahwa anak memiliki masalah emosional dan perilaku di masa kecil, tingginya tingkat obat psikotropika digunakan, dan gangguan penggunaan narkoba dan alkohol (5, 15). Meskipun gangguan bipolar tidak secara khusus diselidiki, tingkat yang lebih tinggi dari gangguan suasana hati yang diamati. Sebagian besar psikopatologi yang terkait dengan kehamilan cluster paparan tembakau sekitar spektrum eksternalisasi, yang meliputi gangguan attention deficit hyperactivity (ADHD), gangguan pemberontak oposisi, gangguan perilaku, dan gangguan penggunaan zat (6, 14, 16). Meskipun tidak diagnostik diklasifikasikan sepanjang spektrum eksternalisasi, gangguan bipolar berbagi beberapa karakteristik klinis dengan gangguan ini, termasuk kurangnya perhatian, mudah tersinggung, hilangnya kontrol diri, dan kecenderungan untuk obat dan alkohol gunakan (17, 18). Agitasi psikomotor dalam mania mungkin juga bingung untuk kegiatan motor tinggi umum di hiperaktif subtipe ADHD (18). Persepsi tak terkalahkan, antisociality, dan kenakalan yang diamati pada bipolar gangguan, gangguan perilaku, dan gangguan kepribadian antisosial (17). Di antara anak-anak dengan ADHD, komorbiditas melakukan gangguan dapat meningkatkan kemungkinan berikutnya gangguan bipolar (19). Meskipun mekanisme tidak sepenuhnya dipahami, gangguan bipolar dapat berbagi beberapa risiko genetik dengan gangguan eksternalisasi lainnya, sebagai studi melaporkan agregasi familial antara gangguan bipolar dan kedua ADHD (18, 20) dan gangguan perilaku (21). Oleh karena itu, meskipun sampel kecil menghalangi kesimpulan formal, pengamatan kami dalam subyek kasus gangguan bipolar tanpa ciri psikotik konsisten dengan keseluruhan menunjukkan hasil-hasil yang paparan tembakau prenatal terkait dengan eksternalisasi daripada gangguan terkait psikotik (22).

Kisaran eksternalisasi hasil yang diamati antara anak dari ibu yang merokok mungkin mencerminkan tidak hanya heterogenitas farmakologis tembakau (yang berisi lebih dari 4.000 bahan aktif, banyak yang, termasuk nikotin, mudah menyeberangi penghalang plasenta [23]), tetapi juga kompleksitas reseptor nicotinic sendiri. Nicotinic acetylcholine reseptor terdiri dari sejumlah reseptor, termasuk pentamer kombinasi diungkapkan secara individual subunit (24). Reseptor nicotinic acetylcholine menginervasi struktur otak depan dan terletak pada presynap neuron dopaminergik dan noradrenergik, di mana mereka memodulasi plastisitas sinaptik dan memelihara sinyal yang memadai dalam mengembangkan korteks (25). Nikotin, melalui stimulasi presinaptik, dapat berinteraksi langsung dengan sirkuit yang terkait dengan suasana hati regulasi dan kontrol eksekutif (26). Paparan kronis lanjut dapat memfosforilasi subunit menyebabkan perubahan permanen sensitivitas reseptor. Subtipe satu reseptor relevan dengan fenomenologi gangguan bipolar adalah reseptor nicotinic acetylcholine a7, sebuah homopentamer lima a7 subunit yang puncak ekspresi dalam rahim (24) dan terlibat dalam mengatur penghambatan kegiatan interneuronal melalui rilis GABA, berfungsi dari hipotalamus-

hipofisis-adrenal (HPA), dan sensorik, proses subkortikal semi otomatis yang memungkinkan informasi yang berguna untuk diekstraksi dari input sensorik (27).

Paparan pralahir dapat mengganggu sensorik, yang mengarah ke gangguan dalam proses kognitif dan perhatian terkait yang mulai terwujud pada masa bayi (3). Mutasi gen CHRNA7 telah dikaitkan dengan skizofrenia, gangguan bipolar, dan bipolar-jenis gangguan schizoafektif (28), dan nikotinat agonis dapat menginduksi episode manik pada orang dengan gangguan ini (29). Paparan nikotin juga dapat membatasi aliran darah plasenta, menempatkan janin beresiko kekurangan gizi dan berat badan lahir rendah (30), yang diduga penyebab dalam pengembangan gangguan bipolar (22). Dengan demikian, dampak dari paparan nikotin dapat beroperasi melalui beberapa jalur bersama. Akhirnya, nikotin adalah salah satu dari ribuan senyawa berpotensi beracun dalam tembakau (31); lain (misalnya, karbon monoksida dan Harmans) juga telah diketahui efek berbahaya dan kemungkinan berkontribusi pada hasil yang merugikan diamati pada keturunannya. Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan. Pertama, ibu yang merokok ditentukan secara prospektif, selama kehamilan, dan sehingga temuan tidak bisa menjadi hasil bias retrospektif dalam pelaporan. Kedua, kami menggunakan wellcharacterized dan populasi berbasis kelompok kelahiran. Ketiga, subyek kasus yang luas ditindaklanjuti menggunakan kombinasi prosedur yang ditujukan untuk memaksimalkan perekrutan. Keempat, diagnosis gangguan bipolar dibuat secara langsung, terstruktur, wawancara berbasis penelitian diikuti dengan prosedur konsensus diagnostik yang sistematis. Sejumlah keterbatasan juga harus diakui. Pertama, kita tidak bisa benar-benar memisahkan efek dalam kandungan dari paparan postnatal, sebagai ibu yang merokok selama kehamilan juga lebih mungkin untuk merokok setelah lahir atau hidup dengan mitra yang merokok. Kedua, adalah mungkin bahwa beberapa ibu tidak dilaporkan merokok. Namun, kecuali kesalahan klasifikasi merokok juga terkait dengan kemungkinan bahwa anak memiliki gangguan bipolar. Keterbatasan ini diklaim akan mengurangi kemungkinan mendeteksi perbedaan. Umumnya, korelasi antara tindakan biologis dan dilaporkan sendiri merokok di kalangan ibu hamil yang tinggi (32). Ketiga, interpretasi kausal tidak beralasan, sebagai faktor ibu yang tidak terukur lainnya (misalnya, variasi genetik, kepribadian, HPA-axis, peristiwa diet, kehidupan, dan gaya hidup selama atau setelah kehamilan, termasuk merokok postnatal) serta riwayat psikiatri ayah mungkin telah memberi kontribusi pada hubungan antara ibu merokok dan gangguan bipolar pada keturunannya. Keempat, meskipun merokok dilaporkan prospektif, analisis ini bergantung pada keseluruhan ukuran merokok disediakan pada saat ibu yang wawancara, yang diberikan pada saat pendaftaran ke dalam penelitian, dengan sebagian besar mendaftar selama pertama dan kedua trimester. Kelima, yang berpengaruh bisa menjadi masalah mengingat ukuran sampel sederhana; Namun, regresi diagnostik tidak dapat dilakukan karena terbatas sumber daya. Akhirnya, karena sejarah psikiatri ibu diperoleh dengan catatan medis daripada wawancara langsung, ada kemungkinan bahwa beberapa diagnosis psikiatri yang tidak terjawab. Namun, tidak mungkin bahwa ini akan secara sistematis bervariasi dengan sejarah merokok.

Ini adalah studi pertama untuk pengetahuan kita ke dokumen hubungan antara paparan tembakau prenatal dan bipolar gangguan. Mengingat bahwa merokok selama kehamilan

adalah berpotensi dicegah dengan sejumlah langkah, termasuk kampanye antirokok dan perhatian yang lebih besar perilaku merokok selama kunjungan kebidanan, temuan bisa memiliki kepentingan klinis. Namun, jika ibu merokok hanya berfungsi sebagai proxy untuk perilaku yang lebih dalam atau gangguan genetik yang berhubungan dengan perilaku adiktif yang mempengaruhi gangguan bipolar, penghentian mungkin tidak memiliki efek pencegahan. Meskipun paparan asap tidak bisa diacak, penelitian selanjutnya harus menggunakan pendekatan yang lebih semi-eksperimental yang akan membantu baik untuk membangun kekhususan dan menguraikan efek teratogenik lain dari keluarga. Karena perempuan yang merokok akan pasti berbeda dari mereka yang tidak pada berbagai perilaku dan langkah-langkah genetik yang mungkin secara independen ditularkan dari ibu ke anak, mengatasi pengganggu seperti efek tetap menjadi isu utama dalam studi prenatal eksposur (33-35). Memang, jika merokok menjadi kurang diinginkan, proporsi perokok dengan gangguan kejiwaan diperkirakan akan meningkat (36). Akibatnya, paparan pralahir pengaruhnya semakin sulit untuk memisahkan dari faktor lain yang terkait dengan gangguan kejiwaan.

Pada akhirnya, mengingat bahwa gangguan bipolar adalah gangguan yang kompleks, studi paparan pralahir akan membutuhkan interpretasi dalam konteks yang lebih besar dari genetik dan lingkungan risiko pada lintasan perkembangan, mengakui bahwa risiko ini mungkin tidak independen dari yang lain.