Proses yang Terjadi Saat Kehamilan

F6

Malvin wiraldo102010399Hikmah Rosalina102013249Indra Nur Anggi102014016Shintia Katoda102014094Dicky Alfian Ade Muda102014096Graciela Anjanette Putri Lunita102014138Indri Mendila102014144Merry Chahya Puteri102014200

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJl.Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat2015

Pendahuluan Manusia sebagai makhluk hidup melakukan reproduksi, yang bertujuan untuk meneruskan generasinya, dimana pada saat sel benih wanita dan pria yang matang melakukan fertilisasi dapat terjadi pembuahan yang awalnya zigot menjadi embrio dan seiring berjalannya waktu terbentuklah individu. Tujuan pembuatan makalah ini adalah agar mahasiswa menetahui bagaimana proses terjadinya kehamilan dan terbentuknya individu dalam kandungan.

Gametogenesis Pada semua embrio vertebrata, pada awal-awal pertumbuhan sel-sel tertentu telah disisihkan sebagai bakal gamet. Sel-sel benih primordial ini bermigrasi kedalam organ gonad yang sedang berkembang. Organ gonad pada pria berada pada testis sedangkan wanita berada pada ovarium.Dalam persiapan untuk pembuahan, baik sel benih pria maupun wanita tersebut mengalami sejumlah perubahan yang melibatkan kromosom maupun sitoplasma.1,2 Perubahan ini memiliki tujuan untuk, mengurangi jumlah kromosom dari jumlah diploid 46, yang ditemukan pada sel somatik menjadi jumlah haploid 23, yang ditemukan pada sel gamet. Yang terlaksana melalui pembelahan meiosis agar penyatuan sel benih pria dan wanita akan menghasilkan individu yang memiliki jumlah kromosom sebanyak dua kali sel induknya. Selain itu, tujuan perubahan ini juga untuk mengubah sel-sel benih sebagai persiapan untuk pembuahan. Sel benih pria yang mula-mula besar dan bulat (spermatogonia), kehilangan sitoplasmanya dan membentuk kepala,badan, dan ekormenjadi spermatozoa. Sedangkan sel benih wanita mengalami penambahan jumlah sitoplasma dan berangsur-angsur menjadi besar menjadi ovum.2,3.Oogenesis Pada wanita terdapat 1700 buah sel benih primordial yang bermigrasi dan menginvasi indung telur yang sedang berkembang pada bulan pertama perkembangan dan pertumbuhan embrio. Sel oogonium berfoliferasi selama beberapa bulan dan menghasilkan sekitar 7 juta sel pada tahap ini pembelahan secara mitosis berhenti dan disusul dengan pembelahan meiosis yang dimulai pada tahap profase I menghasilkan oosit primer. Disekitar sel-sel telur ovvarium ini tumbuh folikel primordial yang berkembang. Oogonium yang berkembang dari sel benih primordial menjadi sel telur yang dewasa setelah melewati tahap oosit I dan oosit II melalui proses mitosis meiosis I dan meiosis II. Hormon gonadotropin mengatur pematangan oosit sampai tahap ovulasi(pelepasan telur). Dalam persiapannya untuk peleburan seksual dengan spermatozoa nantinya oosit yang sedang tumbuh harus melalui proses pembelahan meiosis agar menjadi sel haploid pertumbuhan oosit berlangsung dalam periode panjang sampai proses meiosis berhenti pada tahap profase meiosis.1-3Spermatogenesis Proliferasi terjadi saat pubertas,sel primordial mitosis menghasilkan spermatogonia. Kemudian terjadi fase pertumbuhan spermatogonia menjadi spermatosit primer. Fase pematangan spermatosit primer bermeiosis I menjadi spermatosit sekunder, kemudian bermeiosiske II menjadi spermatid dengan kromosom (haploid) 23. Dilanjutkan dengan fase transformasi, proses spermiogenesis spermatid menjadi spermatozoa.3 Ovulasi Pada masa pubertas, wanita mulai mengalami daur bulanan yang teratur. Daur ini dinamakan daur seksual yang diatur oleh hipotalamus, dan menghasilkan Gonadotropin Releasing Hormone(GnRH) yang bekerja pada sel-sel kelenjar hipofisis anterior yang pada gilirannya mensekresikan gonadotropin. Hormon-hormon ini, Follicle Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone(LH) merangsang dan mengontrol perubahan siklik pada ovarium. Pada hari sebelum ovulasi dibawah pengaruh FSH dan LH, folikel sekunder tumbuh cepat dan semakin besar. Bertepatan dengan perkembangan terakhir folikel tersebut oosit primer yang hingga saat ini masih dalam tahap diploten , melanjutkan dan menyelesaikan pembelahan meiosis pertamanya.1,4Sementara itu permukaan ovarium mulai menonjol dan pada apeksnya tampak suatu titik avaskuler (stigma). Tingginya konsentrasi LH meningkatkan aktivitas kolagenase, menyebabkan dicernanya serat-serat kolagen yang mengelilingi folikel. Kadar prostaglandin juga meningkat sebagai respon dari meningkatnya LH dan menyebabkan konstraksi otot di dinding ovarium. Kontraksi ini mendorong keluar oosit yang bersama-sama dengan sel granulosa disekitarnya dari regio kumulus oophorus, lepas bebas dan mengapung keluar dari ovarium. Sel kumulus oophorus menata dirinya dengan mengelilingi zona pelusida untuk membentuk korona radiata.saat ovulasi pembelahan meiosis pertama selesai dan oosit sekunder mulai dengan pembelahan meiosis kedua.1,2,3Setelah sel ovulasi, sel granulosa yang tertinggal di dinding folikel yang sudah pecah bersama dengan sel-sel dari teka interna,mengalami vaskularisasi oleh pembuluh sekitar. Di bawah pengaruh LH, sel-sel menghasilkan suatu pigmen bewarna kekuningan dan berubah menjadi sel luteal yang membentuk korpus luteum dan menghasilkan progesteron. Dan melakukan persiapan untuk implantasi.2,5Fertilisasi Fertilisasi adalah proses penyatuan gamet pria dan wanita, terjadi di daerah ampulla tuba fallopi. Spermatozoa dapat bertahan hidup di dalam saluran reproduksi wanita selama kira-kira 24 jam. Spermatozoa yang berada di dalam saluran reproduksi wanita belum mampu membuahi oosit sehingga harus mengalami proses kapasitasi yang berlangsung selama 7 jam, dan reaksi akrosom.1Kapasitasi adalah suatu masa penyesuaian di dalam saluran reproduksi wanita yang pada manusia. Selama kapasitasi suatu selubung glikoprotein dari protein-protein plasma semen dibuang dari selaput plasma, yang membungkus daerah akrosom spermatozoa. Hanya sperma yang mengalami kapasitasi yang dapat melewati sel korona dan mengalami reaksi akrosom. Reaksi akrosom terjadi setelah penempelan ke zona pelusida dan diiduksi oleh protein-protein zona. Reaksi ini berpuncak pada pelepasan enzim-enzim yang diperlukan untuk menembus zona pelusida, antara lain akrosin dan zat-zat serupa tripsin.2,4Fertilisasi memiliki 3 fase, dimana fase pertama ialah penembusan korona radiata. Dari 200 hingga 300 juta spermatozoa yang dicurahkan kedalam sel kelamin wanita, hanya 300 sampai 500 yang mencapai tempat pembuahan. Hanya satu yang diperlukan untuk pembuahan, dan diduga bahwa sperma-sperma lainnya membantu untuk menembus pelindung yang melindungi gamet wanita. Sperma yang mengalami kapasitasi dengan bebas menembus sel korona. Tahap kedua ialah penembusan zona pelusida, yang merupakan sebuah perisai glikoprotein di sekeliling telur yang mempermudah dan mempertahankan pengikatan sperma dan menginduksi reaksi akrosom. Pelepasan enzim akrosom memungkinkan sperma menembus zona pelusida. Sehingga akan bertemu oosit.permeabilitas zona pelusida berubah ketika kepala sperma menyentuh permukaan oosit, hal ini mengakibatkan pembebasan enzim-enzim lisosom dari granul-granul korteks yang melapisi membran oosit. Pada gilirannya, enzim-enzim ini menyebabkan perubahan sifat pada zona pelusida untuk mmenghambat penetrasi sperma dan membuat tidak aktifnya tempat-tempat reseptor bagi spermatozoa pada permukaan zona yang spesifik.1,2,3Tahap yang ketiga ialah penyatuan oosit dan membran sel sperma. Setelah spermatozoa menyentuh membran sel oosit, kedua selaput plasma tersebut menyatu. Karena selaput plasma yang membungkus kepala akrosom telah menghilang pada saat reaksi akrosom, pada manusia baik kepala dan ekor memasuki sitoplasma oosit tetapi selaput plasma tertinggal di permukaan oosit. Pada saat sperma mencapai oosit terjadi reaksi zona/ kortikal pada selaput zona pelusida untuk mencegah penambatan dan penetrasi sperma. Dengan cara ini polispermi dapat dicegah. Kemudian oosit menyelesaikan pembelahan miosis keduanya, menghasilkan oosit definitif yang akan menjadi pronukleus wanita. Inti sperma membesar membentuk pronukleus pria. Ekor sel sperma terlepas dan berdegenerasi. Pronukleus pria dan wanita masing-masing haploid bersatu dan membentuk zygot yang memiliki jumlah DNA genap atau diploid. Sehingga hasil dari fertilisasi adalah pengembalian menjadi jumlah kromosom diploid lagi, penentuan jenis kelamin individu baru, dan dimulainya pembelahan.1,5Pembelahan sel Setelah zigot mencapai tingkat dua sel, ia menjalani srangkaian pembelahan mitosis mengakibatkan bertambahnya jumlah sel dengan cepat. Sel, yang menjadi kecil pada setiap pembelahan dinamakan blastomer. Dan sampai tingkat delapan selnya membentuk sebuah gumpalan bersusun longgar. Tetapi, setelah pembelahan ketiga hubungan antar blastomer semakin rapat sehingga membentuk bola sel yang padat yang disatukan oleh persambungan yang kuat, yang disebut pemadatan. Kira-kira 3 hari setelah pembuahan sel embrio yang terpadatkan tadi membelah lagi membentuk morula dengan 16 sel. Sel bagian dalam morula merupakan inner cell mass yang akan membentuk embrioblas jaringan embrio yang sebenarnya sedangkan sel bagian luar merupakan outer cell mass yang akan membentuk trofoblas dan menjadi plasenta. 2,3Saat morula memasuki rongga rahim cairan mulai menembus zona pelusida kedalam ruang antarsel inner cell mass, yang berangsur-angsur menyatu dan membentuk rongga blastokel.saat ini mudigah disebut blastokista. Zona pelusida lenyap sehinnga implantasi dapat dimulai. Pada manusia, sel trofoblas diatas kutub embrioblas mulai menembus diantara sel-sel epitel mukosa uterus sekitar 6 hari. Oleh karena itu, pada akhir minggu pertama perkembangan zigot manusia telah melampaui stadium morula dan blastokista dan telah mulai tertanam di mukosa uterus. 2,5

Implantasi Pada saat blastokista sudah sampai pada uterus makaakan mengalami penetrasi pada dinding endometrium. Pada permukaan endometrium, sel-sel trofoblas dari blastokista akan mengeluarkan enzim L-selectin agar trofoblas dapat melekat pada endometrium. Pada hari ke delapan blastokista sebagian terbenam dalam stroma endometrium, dan trofoblas berdiferensiasi menjadi sitotrofoblas pada bagian dalam dan sinsitiotrofoblas pada bagian luar. Selain itu sel pada embrioblas juga berdiferensiasi menjadi lapisan hipoblas yang berbatasan dengan rongga blastokista dan epiblast yang berbatasan dengan rongga amnion. Endometrium yang berbatasan dengan daerah implantasi menjadi edematous dan peningkatan vaskularisasi kelenjar mengeluarkan mukus dan glikogen.4,6Pada hari kesembilan blastokista tertanam lebih dalam dan defek dari penetrasi ditutup oleh fibrin koagulum. Pada daerah sinsitiotrofoblas terdapat vakuola-vakuola yang apabila bersatu akan menjadi lakuna yang disebut tahap lakuna. Sedangkan hipoblas membentuk membran tipis yang disebut sebagai exocoelomic (heusers) membrane yang melapisi permukaan dalam sitotofoblas. Selaput ini bersama hipoblas membentuk rongga exocoelomic (primitive yolk sac).2,3Hari kesebelas sampai duabelas, blastokista telah tertanam sepenuhnya. Dan kapiler endometrium melebar yang dikenal sebagai sinusoid. Sinsitiotrofoblas melakukan penetrasi ke stroma lebih dalam lagi dan mengerosi endotel kapiler maternal sehingga darah meternal mengalir ke lakuna trofoblas dan membentuk sirkulasi uteroplacental. Kemudian terbentuk sel-sel diantara permukaan dalam sitotrofoblas dengan permukaan luar rongga exocoelomic. Sel terssebut membentuk extra embryonic mesoderm yang melapisi sitotrofoblas dan amnion extra embryonic somatic mesoderm, yang melapisi yolk sac extra embryonic splanchnic mesoderm, diantaranya terbentuk extra embryonic cavity (chorionic cavity). Dinding endometrium menjadi banyak glicogen dan lipid.2,3,5Hari ketigabelas, defek permukaan endometrium telah sembuh. Akan tetapi, kadang dapat terjadi pendarahan pada tempat implantasi karena meningkatnya aliran darah ke dalam ruang lakuna oleh karena terjadi kira-kira pada hari ke-28 daur haid, maka pendarahan ini disangka pendarahan haid biasa, sering dianggap menstruasi. Pada trofoblas ditandai dengan munculnya struktur villi. Sel-sel sitotrofoblas berproliferasi setempat dan menembus ke dalam sinsitiotrofoblas dan membentuk villi primer. Hipoblas menghasilkan sel yang akan bermigrasi kedalam exocoelomic membran dan sel ini akan membentuk secondary yolk sac. Sedangkan rongga exocoelomic akan menjadi exocoelomic cyst. Extra embryonic cavity makin membesar dan extra embryonic mesoderm akan membentuk chorionic plate atau lempeng chorion. Satu-satunya tempat dimana mesoderm ekstraembrional melintasi rongga corion adalah di tangkai penghubung dengan berkembangnya pembuluh darah tangkai penghubung tersebut akan menjadi tali pusat. 4,7Pada pembentukan plasenta pada awalnya villi melapisi permuaan chorion lalu villi yang berada pada embryonic pole membentuk chorion frondosum terdapat bagian yang tidak berkembang dinamakan chorion leave. Endometrium berkembang menjadi decidua. Chorion frondosum dan decidua basalis membentuk plasenta, sedangkan chorion leave dengan amniotic membran membentuk selaput ketuban.7Gastrulasi Selesai implantasi selanjutnya akan masuk ke tahap gastrulasi. Tahap yang paling karakteristik di kehamilan minggu ke 3 adalah gastrulasi, proses yang membentuk 3 buah lapisan ( ectoderm, mesoderm dan endoderm) di embrio. Gastrulasi dimulai dari terbentuknya primitive streak di permukaan epiblast. Awalnya, streak tersebut nampak samar-samar , tetapi dalam 15 -16 hari di embrio, itu jelas terlihat seperti jalur sempit yang menonjol di sebuah bagian . bagian ujung dari primitive streak , primitive node, berada di daerah yang sedikit lebih tinggi dan mengelilingi primitive pit. sel epiblast bermigrasi ke primitive streak. Pada saat sampai di streak tersebut, mereka menjadi bentuk flask, mereka melepaskan diri dari epiblast dan menyelip ke bagian bawahnya. Gerakan masuk ke dalam ini dinamakan invaginasi. Setelah sel sudah melakukan invaginasi, beberapa menggantikan hypoblast, menbuat endoderm embryonic, dan yang lainnya pergi ke diantara epiblasst dan endoderm yang baru dibuat untuk membentuk mesoderm. Sel yang tersisa akan membentuk ectoderm. Dengan demikian , epiblast , melalui proses gastrulasi , adalah sumber dari semua lapisan dan sel yang berada di lapisan tersebut akan membangun semua jaringan dan organ dalam embrio.1 Semakin banyak sel yang bergerak ke lapisan antara epiblast dan hypoblast , mereka mulai menyebar secara lateral dan cephalad . Sedikit demi sedikit , mereka bermigrasi melampaui piringan margin dan menjalin kontak dengan ex-traembrionic mesoderm yang menyelimuti yolk sac dan amnion . Di bagian cephalic , mereka melewati bagian dari prechordal plate . Prechordal plate sendiri dibentuk di bagian antara ujung notochord dan membrane buccopharyngeal dan berasal dari beberapa sel yang pertama yan bermigrasi melalui bagian simpul cephalic . Nantinya, prechodal plate akan menjadi penting untuk induksi otak depan . membran buccopharyngeal di ujung karnial dari piringan terdiri dari daerah kecil adherent ectoderm dan sel endoderm yang erat yang akan menjadi masa depan pembukaan dari oral cavity.1EndodermSaluran pencernaaan merupakan sistem organ utama yang berasal dari lapisan endoderm. Lapisan endoderm melapisi permukaan ventral dari embryo dan yolk salk. Dengan bertambah panjangnya embryo maka terjadi lipatan didaerah cephalic dan caudal embryo ke arah ventral. Lalu lateral body fold terus bergerak menuju arah ventral dan menarik amnion ikut serta sehingga ventral body wall menutup sempurna kecuali pada daerah umbilical. Dengan terbantuknya lipatan lateral body wall yang bergerak kearah ventral, maka terbentuk gut tube. Yang dibagi menjadi 3 regio yaitu, fore gut, mid gut, dan hind gut. Di daerah cephalic fore gut tertutup oleh membran lapisan ectoderm dan endoderm, yang dinamakan membran oropharyngeal membran ini memisahkan stomadeum(ektoderm) dengan pharynx (endoderm). Pada minggu ke 4 membran tersebut pecah sehinga oral cavity atau rongga mulut terhubungkan dengan primitive gut. Di daerah caudal, hind gut tertutup oleh membran lapisan ectoderm dan endoderm, yang kemudian dinamakan cloacal membran yang memisahkan proctodeum(ectoderm) dan upper anal canal(endoderm). Pada minggu ke 7 membran cloacal pecah sehingga membentuk primitive anal. Derivat endoderm menghasilkan epitel yang melapisi jalur pernafasan, parenkim thyroid, parathyroid, liver, dan pankreas, stroma tonsil dan timus, epitel yang melapisi urinary bladder dan urethra, epitel yang melapisi thympanic cavity dan auditory tube.1,7,8MesodermMesoderm sebagai salah satu dari lapisan germinal akan berkembang menjadi berbagai organ seperti somit, sistem urinarius(ekskresi), sistem genitalia, sistem kardiovaskular, sistem rangka dan otot. Pembentukan organ-organ asal mesoderm dibeedakan menjadi 2 bagian yaitu, mesoderm kranial yang terletak dibagian kepala dan mesoderm aksial yang terletak di bagian badan. Mesoderm kranial akan berkembang menjadi sel-sel yang disebut mesenkim kepala, yang akan berkembang menjadi osteoblas dan myoblas. Osteoblas akan mengadakan spesialisasi menjadi tulang-tulang tengkorak. Myoblas akan menjadi otot yang melekat pada tengkorak. Dan mesoderm aksial akan berdiferensiasi menjadi 3 bagian yaitu, mesoderm dorsal atau somit, mesoderm intermediet, dan mesoderm lateral.2Pada hari ke 17 terjadi proliferasi dan penebalan pada paraxial mesoderm dibagian lateral mesoderm masih tipis yang disebut lateral plate. Pada lateral plate terbentuk intercellular cavity, shingga lapisan menjadi 2 yaitu somatic atau parietal layer yang melapisi amnion, dan splanchnic atau viseral mesoderm yang melapisi yolk sac. Kedua lapisan tersebut membentuk intraembrionic cavity. Diantara paraxial dan lateral plate terdapat intermediet mesoderm. Minggu ketiga paraxial mesoderm membentuk segmen-segmen somitomeres. Pada hari ke 20 terbentuk somit pertama. Somit ini nanti akan berdiferensiasi menjadi sclerotome(tendon, kartilago, komponen tulang), myotome(komponen otot),dermatome(dermis belakang). Sedangkan intermediet akan membentuk nephrotomes. Pada mesoderm lateral akan dibagi menjadi 2 yaitu parietal dan viseral. Parietal akan membentuk membran mesothelial/seruos dari peritoneal, pleura, pericardium, cairan serosa. Parietal juga membentuk dermis depan dan anggota tubuh. Tulang dan jaringan penyambung anggota tubuh . sedangkan visceral bersama endoderm membentuk dinding sel cerna, membentuk membran serosa yang melapisi organ. 7,8Ectoderm Pada derivat ektoderm akan terbentuk sistem saraf pusat, sistem saraf tepi, organ sensorik seperti hidung, telinga dan mata. Lalu terbentuk juga rambut kulit dan kuku, hipofisa, kelenjar keringat, kelenjar payudara dan enamel gigi. pada ektoderm dapat dibagi dalam dua bagian yaitu, permukaan ektoderm dan neuroektoderm. Pada permukaan ektoderm akan tterbentuk epidermis, rambut, kuku, kelenjar hipofisa anterior,email gigi telinga bagian dalam dan lensa mata. Dan neuro ektoderm akan membentuk neural tube yang akan menjadi sistem saraf pusat dan tepi. Penebalan pada ektoderm terjadi pada neural plate, kemudian neuroektoderm menginduksi neurulasi. Neurulasi adalah proses dimana neural plate membentuk neural tube. Pada akhir minggu ketiga neural plate dibagian lateral membentuk lipatan (neural fold), sedangkan dibagian tengahnya mengalami depresi(neural groove) neural fold saling mendekat dan bersatu membentuk 5 somit. Neural tube yang masih belum menutup neuropores anterior yang akan menutup pada hari ke 25 dan neuropores posterior yang akan menutup pada hari ke 28. Neural tube tertutup sempurna neurulasi selesai pada hari ke 28 neural tube membentuk 3 gelembung otak yaitu proesenfalon, mesensefalon, dan rhombesefalon. Terjadinya perlekukan pada regio mesensefalon yang disebut cephalic flexure dan pada regio antara rhombesefalon dengan sumsum tulang belakang yang dinamakan cervical flexure. Pada hari ke 32 3 gelembung otak berkembang menjadi 5 yaitu proesenfalon menjadi telensefalon dan diesenfalon, sedangkan rhombensefalon menjadi metensefalon dan myelensefalon, dan mesensefalon tidak berubah. Pada telensefalon akan menjadi hemisfer cerebri, dan diesenfalon menjadi optic vesicle, epifisis, hipofisis, lalu mesensefalon menjadi corpora quadrigemina. Metencefalon menjadi pons dan cerebellum, sedangkan myelensefalon menjadi medulla oblongata (sistem saraf pusat). Pada dinding neural tube terdapat sel neuroepithelial yang membentuk neuroephitelial layer, yang akan menjadi neuroblast dan kemudian menjadi gray matter spinal cord. Lapisan luar dari spinal cord banyak mengandung serabut saraf dari neuroblas dan akibat dari mielinisasi maka akan memberikan warna putih. Akibat dari neuroblas yang bertambah banyak di mantle layer maka neural tube mengalami penebalan dibagian sentral yang mengandung sel motorik dari spinal cord dan dorsal yang membentuk area sensorik. Sel di neuro ektoderm disebut neural crest cells, setelah neural tube menutup neural crest bermigrasi menjadi 2 jalur dorsal pathway, yang membentuk melanosit dan folikel rambutselain itu juaga ada ventral pathway melaui somit membentuk sensory ganglia, saraf simpatik, sel schwann, sel medulla, dan kelenjar adrenal. Setelah neural tube tertutup terjadi penebalan bilateral di ektoderm yang akan menjadi otic placodes, lens placodes.1,2Kesimpulan Pada proses kehamilan sel ovum wanita yang matang melakukan ovulasi lalu terjadi fertilisasi sel akan membelah, dan berjalan dari tuba falopi ke rahim, yang selanjutnya akan melakukan implantasi ke dinding endometrium, dan terjadi fase gastrulasi yang mulai membentuk jaringan dan organ.

Daftar Pustaka1. Sadler TW. Langmans Medical Embryology. 12th ed. Philadelphia: williams and wilkins; 2012. p. 29-81.2. Priastini S, Hartono B. Buku ajar biologi sel dan molekuler. 4 ed. Jakarta: Fakultas kedokteran kristen krida wacana; 2014. h. 205-309.3. Heffner LJ, Schust DJ. The reproductive system at a glance. 3rd ed. UK: willey-Blackwell publishing; 2010. p. 38-44.4. Yulaikhah L. Seri asuhan kebidanan. Jakarta: EGC; 2008. h. 25-47.5. Manuaba IBG, Manuaba IAC, Manuaba IBGF. Pengantar kuliah obstetri; 2007. h. 25-260.6. Wibowo DS. Anatomi tubuh manusia. Jakarta: Grasindo; 2008. h. 106-1137. Kumar R. Textbook of human embryology. New Delhi: International publishing house; 2008. p. 8-18.8. Leo P. The miracle of cells: rahasia kehidupa dan kecerdikan sel. Diterjemahkan dari Wolpert L. How we live and why we die: the secret lives of cells. Bandung: Penerbit Qanita; 2011. h. 104-8.

10