MAKALAH FARMAKOTERAPI II

DISLIPIDEMIA

Disusun Oleh :

Kelompok II (Dua)

Andini Safitri511 14 011 241Gita Graciela510 14 011 294

Dwi Hidayati503 14 011 223Nurani511 14 011 254

Nurwahidah511 14 011 276Rani501 14 011 272

Musdalifah511 14 011 244Amri511 14 011 288

A. PENDAHULUANDi Indonesia prevalensi dislipidemia semakin meningkat. Penelitian MONICA di Jakarta 1988 menunjukkan bahwa kadar rata-rata kolesterol total pada wanita adalah 206.6 mg/dl dan pria 199,8 mg/dl, tahun 1993 meningkat menjadi 213,0 mg/dl pada wanita dan 204,8 mg/dl pada pria. Dibeberapa daerah nilai kolesterol yang sama yaitu Surabaya (1985): 195 mg/dl, Ujung Pandang (1990): 219 mg/dl dan Malang (1994): 206 mg/dl (Anwar. 2004). Menurut Djoko.H (2007) dislipidemia adalah salah satu faktor resiko stroke non hemoragik yang merupakan suatu kelainan lipid yang di tandai oleh kelainan (peningkatan maupun penurunan) fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama adalah kadar kolesterol yang tinggi, kadar trigliserida yang tinggi dan kadar HDL kolesterol yang rendah.Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kenaikan kadar trigliserida serta penurunan kadar HDL. Dalam proses terjadinya aterosklerosis semuanya mempunyai peran yang penting, sehingga tidak mungkin dibicarakan sendiri-sendiri. Ketiga-tiganya sekaligus dikenal sebagai Triad Lipid.

Klasifikasi Dislipidemia dan Kadar Lipid NormalTabel 1. Kadar Lipid Serum Normal

Klasifikasi kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan trigliserid menurut National Cholesterol Education Program Adult Panel III (NCEP ATP III) 2001 mg/dL.

Kolesterol Total< 200200 - 239 240Optimal Diinginkan Tinggi

Kolesterol LDL< 100100 129130 159160 189 190Optimal Mendekati optimalDiinginkan Tinggi Sangat tinggi

Kolesterol HDL< 40 60Rendah Tinggi

Trigliserid< 150150 199200 499 500Optimal Diinginkan Tinggi Sangat tinggi

Faktor Risiko Koroner dan Menentukan Risiko SeseorangTabel 2. Faktor risiko (selain kolesterol LDL) yang menentukan sasaran kolesterol LDL yang ingin dicapai

Umur pria 45 tahun dan wanita 55 tahunRiwayat keluarga PAK dini yaitu ayah usia < 55 tahun dan ibu < 65 tahunKebiasaan merokokHipertensi (140/90 mmHg atau sedang mendapat obat antihipertensi) kolesterol HDL rendah (< 40 mg.dL)*

*kolesterol HDL 60 mg/dL, mengurangi satu faktor resiko

B. PENGOBATAN DISLIPIDEMIAPenatalaksanaanLangkah awal penatalaksaan dislipidemia harus dimulai dengan penilaian jumlah faktor risiko koroner yang ditemukan pada pasien tersebut (risk assesment) untuk menentukan sasaran kolesterol-LDL yang harus dicapai. Penatalaksanaan dislipidemia terdiri atas penatalaksaan non-farmakologis dan penggunaan obat penurun lipid. Dianjurkan agar pada semua pasien dislipidemia harus dimulai dengan pengobatan non-farmakologi terlebih dahulu, baru dilanjutkan dengan pemberian obat penurun lipid. Pada umumnya pengobatan non-farmakologi dilakukan selama tiga bulan sebelum memutuskan untuk menambahkan obat penurun lipid. Pada keadaan tertentu pengobatan non-farmakologi dapat bersamaan dengan pemberian obat.

Penatalaksanaan Non-FarmakologiPenatalaksanaan non-farmakologi dikenal juga dengan nama perubahan gaya hidup, meliputi terapi nutrisi medis, aktivitas fisik,serta beberapa upaya lain seperti hentikan merokok, menurunkan berat badan bagi mereka yang gemuk, dan mengurangi asupan alkohol.

Penatalaksanaan FarmakologiApabila gagal dengan pengobatan non-farmakologi maka harus dimulai dengan pemberian obat penurun lipid. NCEP-ATP III menganjurkan sebagai obat pilihan pertama adalah golongan HMG-CoA reductase inhibitor, oleh karena sesuai dengan kesepakatan kadar kolesterol-LDL merupakan sasaran utama pencegahan penyakit arteri koroner. Pada keadaan dimana kadar trigliserida tinggi misalnya >400 mg/dL maka perlu dimulai dengan golongan derivat asam fibrat untuk menurunkan kadar trigliserida, oleh karena kadar trigliserid yang tinggi dapat mengakibatkan pankreatitis akut. Apabila kadar trigliserida sudah turun dan kadar kolesterol-LDL belum mencapai sasaran maka dapat diberikan pengobatan kombinasi dengan HMG CoA reductase inhibitor. Kombinasi tersebut sebaiknya dipilih asam fibrat fenofibrat jangan gemfibrozil.Pada saat ini dikenal sedikitnya 6 jenis obat yang dapat memperbaiki profil lipid serum yaitu bile acid sequestran, HMG-CoA reductase inhibitor (statin), derivat asam fibrat, asam nikotinik, ezetimibe, dan asam lemak omega-3. Selain obat tersebut, pada saat ini telah dipasarkan obat kombinasi dua jenis penurun lipid dalam satu tablet seperti Advicor (lofastatin dan niaspan), Vytorin (simvastatin dan ezetimibe).1. Asam FibratKlofibrat sebagai hipolipidemik digunakan di Amerika Serikat tahun 1967. Tetapi penggunaannya menurun secara dramatis dan tidak digunakan lagi karena studi WHO 1978 menunjukkan bahwa walaupun terjadi penurunan kolesterol, obat ini tidak menurunkan kejadian kardiovaskular fatal, walaupun infark non fatal berkurang. Selain itu pada kelompok klofibrat ditemukan peningkatan angka mortalitas. Derivat asam fibrat yang masih digunakan saat ini adalah gemfibrozil, fenofibrat, dan bezafibrat.a. Farmakokinetik & farmakodinamik Farmakokinetik : Semua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan lengkap (>90%), terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1-4 jam. lebih dari 95% obat terikat pada protein, terutama albumin. Waktu paruh fibrat bervarisi : gemfibrozil 1,1 jam dan fenofibrat 20 jam. gemfibrozil dapat menembus sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat diekskresi dalam urin (60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat tinja. Penggunaan obat ini dikontraindikasikan pada pasien gagal ginjal.Farmakodinamik : sebagai hipolipidemik obat-obat ini diduga bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), yang mengatur transkripsi gen. Akibat interaksi obat dengan PPAR isotipe (PPAR), maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati akan menurunkan VLDL. HDL akan meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo A-I dan Apo A-II. Pada umumnya LDL hanya sedikit menurun. Pada pasien lain terutama dengan hipertrigliseridemia, kadar LDL seringkali meningkat bersamaan menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan LDL diduga disebabkan karena meningkatnya jumlah reseptor LDL karena peningkatan produksi SREBP-1 (sterol Regulatory Element Binding Proteins-1) hati diinduksi oleh PPAR. Pada Helsinki Heart Study, ditemukan gemfibrozil menurunkan kolesterol total 10%, LDL 11%, dan trigliserida 35% dan meningkatkan HDL 11%. Kejadian kardiovaskular fatal dan non fatal menurun sebesar 34%.b. Indikasi Fibrat merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia tipe III dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dL). Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari dengan dosis total sampai 2 gram. Obat ini sudah jarang digunakan, tetapi mungkin berguna pada pasien yang tidak dapat menerima gemfibrozil atau fenofibrat. Dosis obat harus dikurangi pada pasien hemodialisis. c. Dosis Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari. Bezafibrat diberikan 1-3 kali 200 mg sehari.Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg 2 x sehari jam sebelum makan pagi dan makan malam. Obat ini tidak efektif untuk pasien hiperkilomikronemia karena defisiensi lipoprotein lipase familial.

d. Efek samping Golongan asam fibrat umumnya ditoleransi secara baik. Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan saluran cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10% pasien. Gangguan umumnya berkurang setelah beberapa waktu. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia, impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan peningkatan CPK dan transaminase disertai miositis (flu-like myositis); CPK dan transaminase dapat juga meningkat tanpa gejala miositis. Risiko miositis meningkat bila digunakan bersama statin. Indeks litogenik meningkat sehingga lebih mudah terbentuk batu empedu. Obat-obat ini menggeser ikatan antikoagulan oral dari tempat ikatannya pada albumin.Klofibrat dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa menyusui.

2. Bile Acid Sequestrants (Resin)Derivat resin barangkali merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan pada anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion exchange resin yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan kolestipol bersifat hidrofilik, tetapi tidak larut dalam air, tidak dicerna dan tidak diabsorpsi.a. Farmakokinetik & farmakodinamik Farmakodinamik : resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja mengikat. Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari kolesterol. Karena sirkulasi anterohepatik dihambat oleh resin maka kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalam hati akan menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor LDL sehingga katabolisme LDL meningkat dan meningkatnya aktivitas HMG CoA reduktase. Peningkatan aktivitas HMG CoA akan mengurangi efek penurunan kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung dari kemampuan sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor LDL fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial homozigot dimana reseptor LDL fungsional tidak ada. Efek resin akan meningkat bila diberikan bersama penghambat HMG CoA reduktase. Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh meningkatnya sintesis trigliserida dalam hati.Penurunan kolesterol LDL oleh resin bersifat dose-dependent. Pemberian kolestiramin pada dosis 8-12 gram atau kolestipol pada dosis 10-15 gram dapat menurunkan LDL sebesar 12-18%. Dosis maksimal (kolestiramin 24 gram atau kolestipol 30 gram) menurunkan LDL hingga 25%, tetapi efek samping saluran cerna menjadi lebih nyata dan umumnya tidak dapat ditoleransi pasien. Diperlukan waktu 1-2 minggu untuk mencapai efek penurunan LDL maksimal. Pada pasien dengan kadar trigliserida normal, dapat terjadi peninggian sementara trigliserida, lalu kembali ke kadar sebelumnya. Kadar HDL meningkatkan 4-5%. Pemberian statin atau niasin bersama resin akan menurunkan LDL hingga 40-60%.b. Indikasi Colesevelam adalah preparat resin terbaru yang dapat menurunkan LDL sebesar 18% pada dosis maksimal. Tetapi keamanan dan efektivitasnya belum dipelajari pada anak dan wanita hamil.Kolestiramin dilaporkan mengurangi risiko penyakit jantung koroner (Lipid Research Clinics 1984), dimana kejadian penyakit jantung koroner fatal dan non fatal berkurang sebanyak 19%.

c. Dosis Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 gram sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8 gram. Dosis pada anak adalah 10-20 gram/ hari. ditelan sebagai larutan atau dalam sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang mengganggu. Colesevelam diberikan 2 x 3 tablet @ 625 mg atau sekaligus 6 tablet. Resin tidak bermanfaat dalam keadaan hiperkilomikronemia, peninggian VLDL atau IDL, dan bahkan dapat meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien hiperlipoproteinemia dengan peningkatan VLDL (tipe Iib atau IV), perlu tambahan obat lain (mis. Asam nikotinat dan asam fibrat).d. Efek samping Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan terjadinya asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang menerima dosis besar. Di samping meningkatkan trigliserida plasma, resin juga meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara. Akibat gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan absorpsi vitamin A, D, dan K serta hipoprotrombinemia.Obat ini mengganggu absorpsi klorotiazid, furosemid, propranolol, statin, tiroksin, digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin sehingga obat-obat ini harus diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin. Pemberian bersama antikoagulan harus dilakukan dengan hati-hati karena dapat terjadi perpanjangan masa protrombin. Colesevelam tidak mengikat digoksin, warfarin atau statin.

3. Penghambat HMG CoA Reduktase (Statin)Statin saat ini merupakan hipolipidemik yang paling efektif dan aman. Obat ini terutama efektif untuk menurunkan kolesterol. Pada dosis tinggi statin juga dapat menurunkan trigliserida yang disebabkan oleh peninggian VLDL.a. Farmakokinetik dan Farmakodinamik Farmakodinamik : statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sistesis kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat pada membran dipecah oleh protease, lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL, dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat.Statin menurunkan kejadian penyakit jantung koroner fatal dan nonfatal, stroke dan angka mortalitas totalnya (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group, 1998).Farmakokinetik : semua statin, kecuali lovastatin dan simvastatin berada dalam bentuk asam -hidroksi. Kedua statin disebut di atas merupakan prodrug dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk aktif asam -hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75%, kecuali fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam, kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). obat-obat ini sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oelh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.b. IndikasiStatin, kecuali atorvastatin dan rosuvastatin sebaiknya diberikan pada malam hari. Absorpsi lovastatin meningkat bila disertai makanan. Pemberian statin sebaiknya dimulai dengan dosis kecil lalu ditingkatkan hingga dosis yang lebih tinggi sampai didapatkan efek yang diinginkan. c. DosisLovastatin dimulai dari dosis 20 mg hingga maksimal 80 mg per hari, pravastatin 10-80 mg /hari, simvastatin 5-80 mg/hari, fluvastatin 20-80 mg/hari, atorvastatin 10-80 mg/hari dan rosuvastatin 10-40 mg/hari. serivastatin telah ditarik dari peredaran pada tahun 2001.d. Efek sampingUmumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2% pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x nilai normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan transminase pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika normal, maka uji ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat harus dihentikan jika didapat kadar transaminase yang tetap tinggi atau bertambah tinggi.Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan rabdomiolisis. Insidens miopati rendah (< 1 %), tetapi meningkat bila diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat dan asam nikotinat dan mempengaruhi metabolisme statin.Kombinasi serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang karena sejumlah laporan mengenai miopati. Pada pasien dengan miopati dapat terjadi mioglobinuria dan gagal ginjal, dimana CPK serum meningkat hingga 10 x lebih. CPK harus diukur pada awal terapi, lalu tiap interval 2-4 bulan sesudahnya. Perbedaan lipofilisitas diantara statin tampaknya tidak bermakna secara klinis.Efek samping lain yang dapat terjadi adalah gangguan saluran cerna, sakit kepala, rash, neuropati perifer dan sindrom lupus.Belum diketahui keamanan penggunaan statin pada kehamilan. Demikian pula statin sebaiknya tidak digunakan ibu laktasi. Penggunaan pada anak di batasi hanya untuk hiperkolesterolemia familial homozigot dan kasus-kasus tertentu yang heterozigot.

4. Asam NikotinatAsam nikotinat (niasin) merupakan salah satu vitamin B-kompleks yang hingga kini digunakan secara luas di Amerika Serikat untuk pengobatan dislipidemia. Efek ini tidak dimiliki nikotinamid. a. Farmakokinetik dan Farmakodinamik Farmakodinamik : untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat harus diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida ini akan menyebabkan berkurangnya produksi VLDL sehingga kadar LDL menurun. Selain itu, asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas LPL yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida VLDL. Kadar HDL meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme Apo AI oleh mekanisme yang belum diketahui. Obat ini tidak mempengaruhi katabolisme VLDL, sintesis kolesterol total atau ekskresi asam empedu.Asam nikotinat merupakan hipolipidemik yang paling efektif dalam meningkatkan HDL (30-40%). Obat ini menurunkan trigliserida sebaik fibrat (35-45%) dan menurunkan LDL (20-30%). Kadar Lp(a) menurun hingga 40%. Obat-obat lain yang juga menurunkan Lp(a) adalah esterogen dan neomisin.b. IndikasiAsam nikotinat berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan semua jenis hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia, kecuali tipe I. Asam nikotinat terutama bermanfaat pada pasien hiperlipoproteinemia tipe IV yang tidak berhasil diobati dengan resin.Pada suatu studi (the Coronary Drug Project, 1975), pemberian asam nikotinat menurunkan kadar kolesterol (10%) dan trigliserida serum (26%) pada pasien infark jantung. Pada penelitian ini ditemukan penurunan infark jantung non fatal (27%) tetapi angka kematian total tidak berbeda dengan plasebo setelah pengobatan 5 tahun. Tetapi pada penelitian lanjutan (15 tahun kemudian) ditemukan penurunan angka kematian total sebanyak 11%.c. DosisAsam nikotinat biasanya diberikan per oral 2-6 gram sehari terbagi dalam 3 dosis bersama makanan; mula-mula dalam dosis rendah (3 kali 100-200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu.

d. Efek sampingEfek samping asam nikotinat pada pengobatan hiperlipidemia yang paling mengganggu adalah gatal dan kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk, yang timbul dalam beberapa menit hingga beberapa jam setelah makan obat. Efek ini agaknya dilangsungkan lewat jalur prostaglandin, karena pemberian aspirin dapat mencegah timbulnya gangguan ini. Tetapi efek ini akan cepat menghilang bila obat diteruskan (takifilaksis).Efek samping yang paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati ditandai dengan kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase terutama pada dosis tinggi (di atas 3 gram). Gangguan faal hati ini diduga disebabkan karena penghambatan sintesis NAD.Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah, diare, ulkus lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dsb). Juga dapat terjadi acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada pemakaian jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Gangguan faal hati, hiperurisemia dan hiperglikemia bersifat reversibel dan menghilang jika obat dihentikan. Efek samping lain yang jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan makulopati toksik yang bersifat reversibel. Asam nikotinat menimbulkan defek janin pada hewan coba dan tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil. Karena banyaknya efek samping asam nikotinat ini, maka banyak pasien menghentikan pengobatan dan mengganti dengan obat lain.5. ProbukolProbukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan menurunkan kadar LDL. Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida serum pada kebanyakan pasien. Kadar HDL menurun lebih banyak daripada kadar LDL sehingga menimbulkan rasio LDL: HDL yang kurang menguntungkan. Penyelidikan menunjukkan probukol meningkatkan kecepatan katabolisme fraksi LDL pada pasien hiperkolesterolemia familial heterozigot dan homozigot lewat jalur non-reseptor.a. Farmakokinetik dan Farmakodinamik Farmakokinetik : Walaupun probukol larut lemak, obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna (