MAKALAH

BIOTEKNOLOGI DASAR

STUDI FARMAKOKINETIK TRAMADOL DAN

PERKEMBANGAN BIOTEKNOLOGI MOLEKULER

FARMASI TERHADAP DIABETES MELITUS

Oleh:

RIZKY DERMAWAN

H 311 10 251

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2013

ABSTRAK

Diabetes melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai oleh terjadinya

hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, ataupun disebabkan

oleh keduanya. Berdasarkan penelitian yang telah dilaporkan bahwa penyakit ini

dapat mengubah farmakokinetik suatu obat contohnya tramadol yang merupakan

zat analgesik pereda rasa nyeri yang disebabkan oleh Diabetic Painful Neuropathy

(DPN) sebagai salah bentuk komplikasi dari diabetes melitus. Perubahan

farmakokinetik ini disebabkan oleh adanya perubahan plasma protein pengikatan

obat seiring perubahan kadar plasma asam lemak dan dehidrasi intraseluler yang

telah diamati pada model tikus diabetes. Diabetes mellitus merupakan masalah

global yang tengah dicari solusi penanganannya yang tepat melalui

pengembangan bioteknologi molekuler yang telah melahirkan teknologi DNA

rekombinan yang didasarkan pada prinsip rekayasa genetika dalam memproduksi

insulin eksogen bagi penderita diabetes

Kata Kunci : diabetes mellitus, tramadol, farmakokinetik, insulin, bioteknologi

molekuler, DNA rekombinan

ABSTRACT

Diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by hyperglycemia due to

the occurrence of abnormalities in insulin secretion, insulin action, or due to

both. Based on the studies that have reported that the disease may alter the

pharmacokinetics of a drug for example which is a substance analgesic tramadol

pain relief caused by Painful Diabetic Neuropathy (DPN) as a complication of

diabetes mellitus. The pharmacokinetic changes caused by changes in plasma

protein binding of drugs as changes in plasma levels of fatty acids and

intracellular dehydration has been observed in mouse models of diabetes.

Diabetes mellitus is a global problem which is being sought proper handling

solutions through the development of molecular biotechnology has given rise to

recombinant DNA technology which is based on the principles of genetic

engineering in producing exogenous insulin for diabetics

Keyword : diabetes mellitus, tramadol, pharmacokinetic, insulin, molecular

biotechnology, recombinant DNA

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Peningkatan jumlah penduduk dunia yang terkena penyakit diabetes

semakin mengkhawatirkan. Menurut WHO pada tahun 2000 jumlah penduduk

dunia yang menderita diabetes sudah mencapai 171.230.000 orang dan pada tahun

2030 diperkirakan akan mencapai jumlah 366.210.100 orang atau naik sebesar

114% dalam kurun waktu 30 tahun. Berdasarkan data statistik jumlah penderita

diabetes di dunia pada tahun 2000 dan proyeksi jumlah penderita diabetes dunia

pada tahun 2030 versi WHO, Indonesia menempati peringkat ke 4 terbesar dengan

pertumbuhan sebesar 152% atau dari 8.426.000 orang pada tahun 2000 menjadi

21.257.000 orang di tahun 2030 (Anonim, 2012).

Diabetes dan hipertensi merupakan akibat dari gaya hidup terkait penyakit

tidak menular yang penting secara global, masing-masing mempengaruhi 285 juta

dan 1 miliar orang. Angka-angka ini diperkirakan akan meningkat masing-masing

menjadi sekitar 438 juta dan 1,56 miliar untuk diabetes dan hipertensi selama 20

tahun ke depan sebagai akibat pertumbuhan penduduk, peningkatan prevalensi

obesitas, dan gaya hidup yang kurang sehat (Okoduwa, dkk., 2013 ).

Diabetes merupakan penyakit multifaset yang berhubungan dengan

komplikasi neurologis, vaskular, imunologi dan metabolisme. Hiperglikemia sejak

lama telah diyakini menjadi penyebab utama dari terjadinya beberapa komplikasi

ini. Neuropati diabetik adalah komplikasi umum yang berkembang sekitar 50%

dari penderita diabetes. Neuropati diabetes memiliki kejadian yang luas dan

pengaruh yang sangat buruk (Maladkar, dkk., 2013).

Selain keadaan patologis, diyakini bahwa kemungkinan diabetes yang

disebabkan perubahan dalam biotransformasi (metabolisme) dari agen farmasi

pada organ hati juga bisa menimbulkan risiko kesehatan tambahan karena efek

samping yang berbahaya akibat keracunan obat (Lavasani, dkk., 2013). Mengingat

jumlah pasien diabetes terus meningkat begitupula peluang mereka untuk terapi

obat dibandingkan dengan menjalani pola hidup sehat, menjadikan hal ini sangat

menarik untuk memahami efek dari penyakit ini terhadap metabolisme obat.

Kapasitas organisme untuk menghilangkan xenobiotik seperti obat dan

polutan lingkungan dari tubuh mereka dapat berubah. Salah satu faktor yang

paling terkenal dan efektif adalah variasi genetik dari enzim metabolisme obat.

Polimorfisme genetik telah banyak dilaporkan dengan isoenzim sitokrom P450

(P450s). Selain itu, ada pula faktor inhibisi atau induksi. Kondisi fisiologis dan

patofisiologis juga mempengaruhi aktivitas P450s dan enzim lainnya (Lavasani,

dkk., 2013). Hal ini menjadi dasar berbagai peneliti untuk melakukan riset lebih

lanjut mengenai interaksi dan efek samping dari suatu obat terhadap tubuh.

Dalam berbagai riset, beberapa zat kimia telah digunakan untuk induksi

insulin diabetes mellitus pada model binatang, terutama streptozotosin.

Streptozotosin dapat menyebabkan perubahan struktural dalam sel beta pankreas

(degranulasi total) dalam waktu 48 jam setelah pemberian dan bertahan hingga 4

bulan. Dalam model tikus diabetes mellitus yang diinduksi dengan streptozotosin

atau DMIS (Diabetes Melitus Induction by Streptozotocin) beberapa perubahan

fisiologis telah dilaporkan, termasuk penurunan tingkat aliran empedu,

hepatotoksisitas, gangguan fungsi ginjal, gangguan pada saluran pencernaan dan

penurunan protein yang mengikat obat karena kadar asam lemak plasma

meningkat atau glikosilasi dari protein plasma. Glukuronidasi dan sulfasi juga

banyak mempengaruhi tikus DMIS. Baru-baru ini, itu menunjukkan bahwa

ekspresi dari CYP1A1, 2A1, 2B1, 2C12, 2E1, 3A4, 4A1 dan/atau 4A2 yang

ternyata meningkat pada tikus DMIS. Namun, CYP2C11, 2C13, 2A2 dan 3A2

mengalami penekanan (Lavasani, dkk., 2013).

Baru-baru ini, tramadol disarankan sebagai obat oral yang efektif untuk

mengurangi rasa nyeri yang menyakitkan akibat neuropati diabetik atau DPN

(Diabetic Painful Neuropathy). Meskipun tramadol yang diketahui efektif untuk

mengurangi gejala-gejala dari DPN, namun data yang secara pasti hanya sedikit

yang tersedia mengenai efek diabetes terhadap metabolisme obat pada organ hati

dan farmakokinetik dari senyawa tramadol ini (Lavasani, dkk., 2013).

Farmakokinetik terutama penting bila dipandang dari sudut klinis karena

intensitas dan lama kerja obat dihubungkan dengan konsentrasi obat yang berada

dalam suatu sisi aktif. Dewasa ini, kemampuan mengkorelasikan antara data

farmakokinetik dan metabolik in vivo dengan data metabolik in vitro menjadi

sangat berguna. Relevansi khusus kapasitas hati dalam memetabolisasi obat

terhadap farmakokinetik akan disoroti. Pada akhirnya, contoh khusus relevansi

klinis diberikan berkaitan dengan induksi/inhibisi metabolisme obat dalam

interaksi obat dan dan pengaruh keadaan penyakit pada parameter farmakokinetik

(Gibson dan Skett, 2006).

Kompleksitas masalah kesehatan yang dihadapi manusia pada jaman

sekarang ini membawa manusia dalam ketergantungan akan produk-produk

farmasi. Oleh sebab itu bioteknologi molekuler hadir untuk mengoptimalkan

produk-produk farmasi yang berkualitas. Menurut Hamdani (2013),  bioteknologi

menjadi suatu alternatif baru yang disukai untuk penemuan obat baru, pengobatan

penyakit, dan peningkatan produksi bahan baku dan bahan aktif. Adapun Untuk

penemuan obat baru, bioteknologi memiliki arah “menghasilkan protein aktif”

yang dapat digunakan sebagai obat.  Protein ini dihasilkan dari DNA (gen) yang

mengkode protein yang dimaksud dengan dimasukkan ke dalam mikroorganisme

supaya dapat dengan cepat diperoleh dan mudah dimurnikan.

Khusus masalah diabetes ini, bioteknologi molekuler menawarkan suatu

metode yakni teknologi DNA rekombinan yang merupakan teknik produksi

insulin oleh sel mikroba melalui pendekatan rekayasa genetika, yang dimana

sebelumnya insulin diperoleh melalui ekstraksi pada pankreas babi, anjing, dan

sapi yang walaupun secara umum memuaskan namun masih terdapat masalah

pada penggunaannya terhadap manusia seperti adanya perbedaan asam amino

yang dapat mengakibatkan efek samping dan adanya kontaminan berbahaya dari

hewan yang sulit dihilangkan (Riske, 2011).

Berdasarkan hal-hal yang telah dipaparkan sebelumnya maka sekiranya

penting untuk kita memahami lebih lanjut mengenai penyakit diabetes melitus ini

serta komplikasi yang dapat ditimbulkan oleh penyakit ini misalnya masalah

neuropati sebagaimana yang telah disampaikan sebelumnya dan juga mengenai

metabolisme obat yang dikonsumsi oleh penderita diabetes dalam hal ini adalah

tramadol serta efek samping yang dapat ditimbulkan oleh penyakit ini terhadap

obat obatan yang dikonsumsi serta peranan penting bioteknologi molekuler pada

bidang farmasi untuk menghasilkan produk farmasi yang berkualitas dengan

meminimalisir kemungkinan resiko efek samping yang dapat ditimbulkan

khususnya berkaitan dengan masalah penyakit diabetes melitus ini.

1.2 RUMUSAN MASALAH

1. Apa yang dimaksud diabetes melitus khususnya mengenai neuropati

diabetik atau DPN sebagai bentuk dari komplikasi diabetes melitus?

2. Apa yang dimaksud dengan farmakokinetik obat serta tahapan prosesnya?

3. Apa yang dimaksud dengan tramadol serta kaitannya dengan DPN?

4. Bagaimana pengaruh farmakokinetik obat (dalam hal ini tramadol)

terhadap diabetes melitus berdasarkan studi riset pada model tikus?

5. Bagaimana perkembangan bioteknologi molekuler pada bidang farmasi

khususnya terhadap penanganan penyakit diabetes melitus?

1.3 RUANG LINGKUP

1. Diabetes melitus dan kedua tipenya (DM tipe 1 dan 2) serta komplikasi

yang diakibatkan khususnya masalah neuropati

2. Farmakokinetik obat serta tahapan prosesnya dalam tubuh yang meliputi

absorbsi, distribusi, biotransformasi (metabolisme), dan ekskresi

3. Tramadol dan beberapa metabolitnya beserta jalur metaboliknya

4. Perbandingan data farmakokinetik tramadol pada model tikus diabetes dan

non-diabetes sebagai kontrol/pembanding.

5. Bioteknologi molekuler pada bidang farmasi

1.4 TUJUAN

1. Menjelaskan hal-hal tentang diabetes melitus serta komplikasi yang

diakibatkan khususnya neuropati diabetik

2. Menjelaskan mengenai farmakokinetik obat serta memaparkan dengan

jelas tahapan prosesnya dalam tubuh

3. Menjelaskan mengenai hal-hal yang berkaitan dengan tramadol termasuk

kaitannya dengan DPN?

4. Menjelaskan pengaruh diabetes melitus terhadap farmakokinetik tramadol

berdasarkan data yang diperoleh pada pengujian terhadap tikus.

5. Menjelaskan perkembangan bioteknologi molekuler pada bidang farmasi

khususnya terhadap penanganan penyakit diabetes melitus

1.5 MANFAAT

1. Memberikan informasi kepada masyarakat khususnya yang masih awam

mengenai penyakit diabetes melitus utamanya komplikasi yang dapat

ditimbulkan salah satunya adalah DPN dan mengenai farmakokinetik obat,

terkhusus tramadol yang terkait DPN serta hubungan antar keduanya

2. Menjadikan makalah ini sebagai bahan acuan/rujukan untuk para peneliti

dalam melakukan riset-riset yang berbasis bioteknologi molekuler

1.6 LUARAN YANG DIHARAPKAN

1. Masyarakat semakin menyadari arti pentingnya pola hidup sehat guna

menghindari bahaya yang dapat ditimbulkan oleh diabetes melitus

2. Masyarakat memahami resiko dan efek samping yang dapat ditimbulkan

dari pemakaian obat obatan pada penderita diabetes melitus

3. Mendorong dilakukannya riset lebih lanjut terhadap masalah ini guna

mengembangkan bioteknologi molekuler pada industri farmasi dalam hal

produksi obat obatan yang dapat meminimalisir segala resiko dan efek

samping dari suatu obat.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 DIABETES MELITUS

Diabetes melitus  (DM) berasal dari kata Yunani yakni diabaínein, yang

berarti “tembus” atau “pancuran air”, dan dari kata Latin mellitus yang berarti

“rasa manis”. Di Indonesia (dan negara berbahasa Melayu) penyakit ini lebih

dikenal sebagai penyakit kencing manis (Anonim, 2013). Menurut American

Diabetes Association atau ADA (2008), diabetes mellitus adalah kelompok

penyakit metabolik yang ditandai oleh hiperglikemia akibat kelainan sekresi

insulin, kerja insulin, atau keduanya. Hiperglikemia kronis diabetes berhubungan

dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi, dan kegagalan berbagai organ,

terutama mata, ginjal, saraf, jantung, dan pembuluh darah.

Diabetes melitus (DM) dibagi atas dua tipe yakni DM tipe 1 dan2. Secara

ringkas DM tipe 1 disebabkan oleh terjadinya destruksi pada sel beta pankreas

yang berperan dalam produksi hormon insulin sehingga mengakibatkan tubuh

mengalami defisiensi insulin secara mutlak. Adapun DM tipe 2 merupakan suatu

bentuk resistensi insulin, yang dalam arti tubuh tak dapat menggunakan secara

efektif insulin yang diproduksi oleh sel beta pankreas. Cacat genetik dari sel beta.

Beberapa bentuk diabetes yang terkait dengan cacat monogenetik pada fungsi sel

beta. Bentuk-bentuk diabetes sering ditandai dengan timbulnya hiperglikemia

pada usia dini yang pada umumnya sebelum usia 25 tahun (ADA, 2008).

Selain itu adapula dikenal dengan istilah Gestational Diabetes Mellitus

(GDM) yang didefinisikan sebagai derajat intoleransi glukosa yang pertama kali

diketahui selama kehamilan. Definisi ini terlepas dari apakah insulin atau hanya

diet modifikasi yang digunakan untuk pengobatan atau apakah kondisi tersebut

terus berlangsung setelah kehamilan. Ini tidak mengesampingkan kemungkinan

bahwa intoleransi glukosa yang belum diakui mungkin telah mendahului atau

bersamaan dengan mulainya kehamilan.

Gambar 1. Kelainan Glikemia: jenis dan tahapan etiologi

Keterangan : *) bahkan setelah yang muncul pada ketoasidosis, pasien ini secara

singkat dapat kembali ke normoglikemia tanpa memerlukan terapi terus menerus.

**) dalam kasus yang jarang terjadi, pasien dalam kategori ini mungkin

membutuhkan insulin untuk tetap bertahan hidup (ADA, 2008).

Diabetes mellitus merupakan penyakit dengan prevalensi yang luas pada

manusia, melibatkan banyak komplikasi, termasuk angiopati mikro maupun

makro serta neuropati, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan kejadian

berbagai penyakit (Lavasani, dkk., 2013). Definisi DPN (Diabetic Painful

Neuropathy) untuk praktek klinis adalah kehadiran gejala dan/atau tanda-tanda

disfungsi saraf perifer pada penderita diabetes setelah eksklusi penyebab lain.

Namun, diagnosis tidak dapat dibuat tanpa pemeriksaan klinis secara hati-hati,

seperti tidak adanya gejala tidak boleh diasumsikan untuk menunjukkan tidak

adanya tanda-tanda. Definisi ini menyampaikan pesan penting bahwa tidak semua

pasien dengan disfungsi saraf perifer memiliki neuropati yang disebabkan oleh

diabetes. Konfirmasi atas hal ini dapat ditetapkan dengan pengujian kuantitatif

fungsi elektrofisiologi, sensorik, dan otonom (Boulton, dkk., 2005).

DPN adalah gangguan umum meskipun perkiraannya bervariasi, namun

tampak bahwa setidaknya satu manifestasi dari DPN hadir dalam setidaknya 20%

dari pasien diabetes dewasa. DPN telah dikaitkan dengan sejumlah faktor risiko

termodifikasi dan non modifikasi, termasuk tingkat indeks tekanan hiperglikemia,

lipid dan darah. DPN telah kurang konsisten bila dikaitkan dengan merokok dan

konsumsi alkohol (Boulton, dkk., 2005).

2.2 FARMAKOKINETIK

Menurut Gibson dan Skett (2006), farmakokinetik adalah studi mengenai

pemasukan (absorbsi), penyebaran (distribusi), dan pengeluaran (ekskresi) obat

terhadap satuan waktu. Secara praktis hal ini berarti pengukuran konsentrasi obat

dalam berbagai jaringan dan cairan tubuh pada suatu periode waktu. Sedangkan

menurut Rahim (2011) bahwa proses biotransformasi atau metabolisme juga

termasuk dalam farmakokinetik obat. Skema yang menunjukkan farmakokinetik

obat dalam tubuh disajikan pada gambar 2.

Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian,

menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Kelengkapan dinyatakan

dalam persen dari jumlah obat yang diberikan, tetapi secara klinik, yang lebih

penting ialah bioavailabilitas. Istilah ini menyatakan jumlah obat, dalam persen

terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif. Ini

terjadi karena untuk obat-obat tertentu, tidak semua yang diabsorpsi dari tempat

pemberian akan mencapai sirkulasi sestemik (Rahim, 2011).

Setelah diabsorpsi, obat akan didistribusi ke seluruh tubuh melalui

sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan

oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dibedakan atas 2 fase berdasarkan

penyebarannya di dalam tubuh. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah

penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik misalnya jantung, hati,

ginjal, dan otak. Selanjutnya, distribusi fase kedua jauh lebih luas yaitu mencakup

jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ di atas misalnya otot, visera, kulit,

dan jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah waktu

yang lebih lama (Rahim, 2011).

Gambar 2. Skema Farmakokinetik Obat dalam Tubuh

Biotransformasi atau metabolisme obat adalah proses perubahan struktur

kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses

ini molekul obat diubah menjadi lebih polar, artinya lebih mudah larut dalam air

dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui

ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi

sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat (Rahim, 2011).

Metabolisme obat merupakan suatu daerah pengkajian yang sangat luas

karena melibatkan banyak reaksi kimia pada substrat yang terjadi selama

metabolisme berlangsung. Metabolisme obat dibagi atas dua fase yakni; fase I

(reaksi fungsionalisasi) dan fase II (reaksi konjugasi). Pembagian jenis-jenis

reaksi kimia antara kedua fase tersebut disajikan pada tabel 1. Baru-baru ini

adanya metabolisme fase III telah dipostulasikan yang dimana melibatkan

metabolisme konjugat (diekskresikan dalam empedu) oleh mikroflora intestin dan

berikutnya mengalami reabsorpsi dan metabolisme (Gibson dan Skett, 2006).

Fase I Fase II

Oksidasi Glukuronidasi/Glukosidasi

Reduksi Sulfasi

Hidrólisis Metilasi

Hidrasi Asetilasi

Detioasetilasi Konjugasi asam amino

Isomerisasi Konjugasi glutasi

Konjugasi asam lemak

Kondensasi

Tabel 1. Jenis reaksi yang digolongkan sebagai metabolisme fase I dan II

Metabolisme obat dipengaruhi oleh faktor-faktor antara lain faktor

fisiologis (usia, genetika, nutrisi, jenis kelamin), serta penghambatan (inhibisi)

dan juga induksi enzim yang terlibat dalam proses metabolisme obat. Selain itu,

faktor patologis (penyakit pada hati atau ginjal) juga berperan dalam menentukan

laju metabolisme obat. Metabolisme obat merupakan suatu bentuk upaya untuk

mengubah senyawa yang relatif polar menjadi senyawa yg lebih polar, sehingga

mudah dkeluarkan oleh tubuh. Pada dasarnya tiap obat merupakan zat asing

(xenobiotik) yang tidak diinginkan oleh tubuh dan tubuh itu berusaha merombak

zat tersebut menjadi metabolit yg bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskresikan

melalui ginjal (Rahim, 2011). Adapun jalur metabolisme obat dalam tubuh

disajikan dalam bentuk skema pada gambar 3.

Gambar 3. Skema Jalur Metabolisme Obat

Eksrkresi merupakan tahapan akhir yang dimana pada tahap ini obat

dieliminasi dari tubuh. Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ

ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk

asalnya. Obat atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larut

lemak, kecuali pada ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang

terpenting. Ekskresi disini merupakan resultan dari 3 proses, yakni filtrasi di

glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan rearbsorpsi pasif di tubuli

proksimal dan distal (Rahim, 2011).

2.3 TRAMADOL

Tramadol adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat.

Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem syaraf pusat

sehingga memblok sensasi rasa nyeri dan respon terhadap nyeri. Disamping itu

tramadol menghambat pelepasan neurotransmiter dari syaraf aferen yang sensitif

terhadap rangsang, akibatnya impuls nyeri terhambat (Anonim 2011).

Tramadol memiliki nama kimia (IUPAC) yakni 2-dimetilaminometil-1-(3-

metoksifenil)-sikloheksanol (model struktur disajikan pada gambar 4). Sifat

fisikokimianya antara lain, berupa serbuk kristal berwarna putih, mudah larut

dalam air dan metil alkohol, sukar larut dalam aseton. Sediaanya dalam bentuk

kapsul, tablet, dan injeksi ampul (produk kemasannya disajikan pada gambar 5).

Tiap kapsulnya mengandung tramadol hidroklorida sebanyak 50 mg. Indikasinya

yakni meredakan rasa nyeri (Anonim 2011).

Gambar 4. Model Struktur Tramadol

Gambar 5. Produk Kemasan Tramadol

Tramadol tergolong cepat dan hampir sepenuhnya diserap setelah

pemberian oral. Namun, bioavailabilitas mutlak yang berartinya hanya 65-70%

karena metabolisme hepatik lulus pertama. Setelah dosis 100 mg tunggal oral,

konsentrasi maksimum plasma sekitar 300 ng / mL dicapai dalam 1-3 jam setelah

pemberian (Ardakani dan Rouini, 2009).

Tramadol hidroklorida (T) adalah analgesik yang bekerja sentral dengan

keberhasilan dan potensi berkisar antara opioid lemah dan morfin. Obat ini

terutama dieliminasi melalui biotransformasi dalam hati pada dua jalur utama

termasuk O-demetilasi ke O-desmetilltramadol (M1) (metabolit aktif farmakologi)

oleh isoenzim sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) dan N-demetilasi ke N-

desmetiltramadol (M2) oleh sitokrom 2B6 P450 (CYP2B6) dan 3A4 (CYP3A4)

[15]. Metabolit primer selanjutnya dapat dimetabolisme menjadi tiga metabolit

sekunder tambahan yaitu, N, N-didemetiltramadol (M3), N, N, O-

tridesmetiltramadol (M4) dan N, O-desmetiltramadol (M5). Metabolit O-

desmetilasi yang kemudian lebih lanjut terkonjugasi dengan asam glukuronat dan

sulfat sebelum ekskresi dalam urin (Lavasani, dkk., 2013). semua spesies, M1,

M1 konjugat, M2, M5 dan M5 konjugat adalah metabolit utama, sedangkan M3,

M4 dan konjugasi M4 hanya terbentuk dalam jumlah kecil (kurang dari 1%).

Ekskresi empedu dari Tramadol dan metabolitnya dapat diabaikan dan dari titik

kuantitatif melihat semua metabolit serta tramadol utuh hampir sepenuhnya

diekskresikan melalui ginjal (Ardakani dan Rouini, 2009). Adapun jalur

metabolik tramadol disajikan pada gambar 6.

Gambar 6. Jalur Metabolik Tramadol

Menurut Ardakani dan Rouini (2009) bahwa hanya satu dari metabolit

tramadol, yaitu O-desmethyltramadol (M1) yang merupakan farmakologi aktif.

Setelah pemberian oral 100 mg tramadol, T maksimum dari M1 adalah sekitar 1,4

jam lebih lama dari tramadol dengan C maksimum yang tidak lebih dari 18-26%

dari obat induknya.

2.4 PERUBAHAN FARMAKOKINETIK TRAMADOL TERHADAP

PENYAKIT DIABETES MELITUS

Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Lavasani dkk. (2013)

mengenai studi perubahan farmakokinetik tramadol pada tikus diabetes, telah

dilaporkan bahwa parameter farmakokinetik obat dapat diubah oleh diabetes

mellitus. Studi diabetes hewan terutama dilakukan pada tikus dan telah umum

diterapkan induksi streptozosin pada tikus untuk menyediakan diabetes tipe 1.

Dikemukakan bahwa plasma protein pengikatan obat dapat berubah karena

perubahan kadar plasma asam lemak. Selain itu, sebuah dehidrasi intraseluler

telah diamati pada model tikus diabetes. Akibatnya keduanya dapat

mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh. Telah dilaporkan juga bahwa indeks

jantung dan laju aliran darah ke diafragma, dinding perut dan ginjal meningkat.

Peningkatan aktivitas isoenzim sitokrom p450 kebanyakan juga telah dilaporkan

mengakibatkan peningkatan kadar metabolit pada tikus diabetes.

Telah diasumsikan bahwa tramadol dimetabolisme pada hewan jauh lebih

cepat dibandingkan pada manusia, dan M1, M2 dan M5 adalah metabolit utama

dalam semua spesies. Penelitian ini juga menegaskan bahwa M1, M2 dan M5

terbentuk dan M1 tetap metabolit utama dalam tikus. Namun tidak jelas apakah

enzim yang sama pada manusia dan tikus bertanggung jawab untuk pembentukan

metabolit dalam hati. Dalam penelitian ini, M1 tetap metabolit utama tramadol

pada tikus utuh baik diabetes dan non-diabetes (Lavasani dkk., 2013). Berikut

disajikan grafik hubungan konsentrasi metabolig tramadol plasma terhadap waktu

Gambar 7. Plasma konsentrasi-waktu profil tramadol dan M1 dalam kontrol

utuh dan tikus diabetes setelah menerima 10 mg / kg tramadolintraperitoneal

(n = 6 dalam setiap kelompok, data yang disajikan sebagai rata-rata ± SE).

Gambar 8. Plasma konsentrasi-waktu profil M2 dan M5 dalam kontrol utuh

dan tikus diabetes setelah menerima 10 mg / kg tramadol intraperitoneal (n =

6 dalam setiap kelompok, data yang disajikan sebagai rata-rata ± SE).

Diabetes dapat mengubah pola distribusi obat dalam tubuh. Tramadol

memiliki volume distribusi tinggi pada manusia . Setiap pengurangan jaringan

lemak (yang biasanya terjadi pada keadaan diabetes) dapat menyebabkan

penurunan volume distribusi obat lipofilik seperti tramadol. Mengingat

lipofilisitas tramadol tinggi dibandingkan dengan metabolitnya dan distribusi yang

tinggi pada jaringan lemak, seperti fenomena yang mungkin juga menjelaskan

konsentrasi plasma yang lebih tinggi dari tramadol pada tikus diabetes. Selain itu,

tingkat produksi yang lebih tinggi dari alfa-1-asam glikoprotein, suatu protein fase

akut serum yang menonjol dalam mengikat protein tramadol, dalam kondisi lebih

lanjut diabetes dapat menyebabkan penurunan dalam volume distribusi dan

peningkatan konsentrasi plasma tramadol pada tikus diabetes Dalam studi perfusi

hati terisolasi, metabolisme obat dapat diselidiki bila sampai batas tinggi efek

mengikat obat dan volume distribusi telah dikecualikan. Untuk lebih mempelajari

keadaan metabolik tramadol dan efek kemungkinan yang jelas volume distribusi

dan protein yang mengikat terhadap pembentukan metabolit dan rasio metabolik,

sebuah studi hati tikus yang terisolasi dilakukan di hati tikus normal dan diabetes

(Lavasani dkk., 2013).

2.5 PERKEMBANGAN BIOTEKNOLOGI MOLEKULER PADA BIDANG

FARMASI DALAM PENANGANAN DIABETES MELITUS

Teknologi DNA rekombinan merupakan salah satu produk bioteknologi

molekuler yang cukup menjanjikan dan memiliki prospek dalam perkembangan

science and technology. Teknologi rDNA inipun telah mengalami kemajuan yang

terjadi secara paralel dengan perkembangan proses genetik dan variasi biologis.

Perkembangan teknologi baru telah mengakibatkan produksi protein dalam

jumlah besar yang ditetapkan secara signifikansi medis biokimia dan menciptakan

potensi besar untuk industri farmasi (Shivanand dan Noopur, 2010).

Adapun kemajuan teknologi rDNA ini tak terlepas dari peranan rekayasa

genetika yang melatarbelakangi lahirnya bioteknogi molekuler. Menurut Riske

(2011), rekayasa genetika adalah proses mengidentifikasi dan mengisolasi DNA

dari suatu sel hidup atau mati dan memasukkannya dalam sel hidup lainnya.

Rekayasa genetika merupakan suatu cara memanipulasikan gen untuk

menghasilkan makhluk hidup baru dengan sifat yang diinginkan. Rekayasa

genetika disebut juga pencangkokan gen atau rekombinasi DNA. Dalam rekayasa

genetika digunakan DNA untuk menggabungkan sifat makhluk hidup. Hal itu

karena DNA dari setiap makhluk hidup mempunyai struktur yang sama, sehingga

dapat direkombinasikan.

Prinsip dasar teknologi rekayasa genetika adalah memanipulasi atau

melakukan perubahan susunan asam nukleat dari DNA (gen) atau menyelipkan

gen baru ke dalam struktur DNA organisme penerima. Gen yang diselipkan dan

organisme penerima dapat berasal dari organisme apa saja. Pada proses rekayasa

genetika organisme yang sering digunakan adalah bakteri Escherichia coli.

Bakteri Escherichia coli  dipilih karena paling mudah dipelajari pada tingkatan

molekuler (Riske, 2011).

Gambar 9. Bakteri Escherichia coli (E. coli)

Adapun untuk rekayasa genetika pada mikroba memiliki banyak tujuan

salah satunya adalah dalam proses pembuatan insulin manusia dari bakteri yang

dimana sel pankreas yang mampu mensekresi insulin yang mengalami

pengguntingan (gambar 11), yang selanjutnya potongan DNA tersebut disisipkan

ke dalam plasmid bakteri (Riske, 2011). Ketika bakteri mengalami reproduksi,

gen insulin direplikasi bersama dengan plasmid, bagian melingkar DNA (Gambar

12). E. coli memproduksi enzim yang cepat mendegradasi protein asing seperti

insulin (Shivanand dan Noopur, 2010).

Gambar 10. Proses pengguntingan (restriksi) insulin

Gambar 11. Plasmid bakteri

Sejak Banting dan Best menemukan hormon insulin pada tahun 1921

pasien diabetes yang memiliki kadar gula tinggi (gambar 12) disebabkan adanya

gangguan produksi insulin.Hal inipun telah dapat diatasi dengan insulin yang

berasal dari kelenjar pankreas hewan seperti babi dan sapi. Hormon yang

diproduksi dan disekresikan oleh sel-sel beta dari pulau pankreas 'Langerhans ini

mengatur penggunaan dan penyimpanan makanan, terutama karbohidrat

(Shivanand dan Noopur, 2010).

Gambar 12. Grafik yang menunjukkan perbandingan kadar gula

darah penderita diabetes dan orang yang normal

Insulin adalah suatu hormon polipetida yang diproduksi dalam sel-sel β

kelenjar Langerhaens pankreas. Insulin berperan penting dalam regulasi kadar

gula darah (kadar gula darah dijaga 3,5-8,0 mmol/liter). Hormon insulin yang

diproduksi oleh tubuh kita dikenal juga sebagai sebutan insulin endogen. Namun,

ketika kalenjar pankreas mengalami gangguan sekresi guna memproduksi hormon

insulin, disaat inilah tubuh membutuhkan hormon insulin dari luar tubuh, dapat

berupa obat buatan manusia atau dikenal juga sebagai sebutan insulin eksogen

(Riske, 2011). Insulin merupakan protein dengan molekul sederhana yang terdiri

dari 51 asam amino, yang dimana 30 di antaranya merupakan satu rantai

polipeptida, dan 21 di antaranya terdiri dari rantai kedua. Dua rantai tersebut

(gambar 13) dihubungkan oleh ikatan disulfida (Shivanand dan Noopur, 2010).

Gambar 13. Struktur insulin

Walaupun insulin hewan secara umum cukup memuaskan tetapi untuk

penggunaan pada manusia dapat menimbulkan dua masalah. Pertama, adanya

perbedaan kecil dalam asam amino penyusunnya yang dapat menimbulkan efek

samping berupa alergi pada beberapa penderita. Kedua, prosedur pemurnian sulit

dan cemaran berbahaya asal hewan tidak selalu dapat dihilangkan secara

sempurna (Riske, 2011).

Struktur tiga dimensi insulin babi dan sapi sangat mirip dengan insulin

manusia. Namun, insulin babi berbeda dari insulin manusia oleh asam amino

tunggal dan insulin sapi oleh tiga asam amino (Tabel 2). Secara umum, insulin

hewan memiliki pembentukan lebih lambat dan durasi yang lebih lama daripada

insulin manusia, mungkin karena adanya peningkatan kecenderungan untuk

mengikat jaringan lemak yang memperlambat terjadinya penyerapan. Insulin babi

memiliki lebih sedikit kecenderungan untuk memisahkan dari heksamer

dibandingkan dengan insulin manusia, meskipun konsekuensi klinis ini mungkin

dapat diabaikan (Sleigh, 1998).

Spesies A8 A10 B30

Manusia Treonin Isoleusin Treonin

Babi Treonin Isoleusin Alanin

Sapi Alanin Valin Alanin

Tabel 2. Perbedaan susunan asam amino insulin dari spesies yang berbeda

Pada tahun 1981 telah terjadi perbaikan secara berarti pada cara produksi

insulin yakni melalui rekayasa genetika. Insulin yang diperoleh dengan cara ini

mempunyai struktur mirip dengan insulin manusia. Melalui teknologi DNA

rekombinan, insulin diproduksi menggunakan sel mikroba yang tidak patogen.

Insulin dari hasil rekayasa genetika ini mempunyai efek samping yang relatif

sangat rendah dibandingkan dengan insulin yang diperoleh dari ekstrak pankreas

hewan, tidak menimbulkan efek alergi serta tidak mengandung kontaminan

berbahaya (Riske, 2011). 

BAB III

PENUTUP

3.1 KESIMPULAN

Berdasarkan uraian-uraian sebelumnya maka dapatlah disimpulkan bahwa:

1. Diabetes melitus adalah penyakit metabolik yang ditandai oleh terjadinya

hiperglikemia akibat kelainan sekresi insulin, kerja insulin, ataupun

disebabkan oleh keduanya

2. farmakokinetik adalah studi mengenai pemasukan (absorbsi), penyebaran

(distribusi), biotransformasi, dan pengeluaran (ekskresi) obat terhadap

satuan waktu.

3. Tramadol adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat.

mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem syaraf pusat

sehingga memblok sensasi rasa nyeri dan respon terhadap nyeri.

4. Farmakokinetik obat dapat diubah oleh diabetes mellitus yang disebabkan

perubahan plasma protein pengikatan obat seiring perubahan kadar plasma

asam lemak dan dehidrasi intraseluler yang telah diamati pada model tikus

diabetes.

5. Bioteknologi molekuler telah melahirkan teknologi DNA rekombinan

yang didasarkan pada prinsip rekayasa genetika dalam memproduksi

insulin eksogen bagi penderita diabetes

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2013, Diabetes Adalah . . ., (online), rumahdiabetes.com, diakses pada

19 April 2013 pukul 19.33 WITA

Anonim, 2012, Data Statistik Jumlah Penderita Diabetes di Dunia Versi WHO,

(online), indodiabetes.com, diakses pada 19 April 2013 pukul 19.29 WITA

Anonim 2011, Tramadol, (online), infoobat.blogspot.com, diakses pada 19 April

2013 pukul 19.40 WITA

American Diabetes Association, 2008, Diagnosis and Classification of Diabetes

Mellitus, Diabetes Care, 31, (1)

Ardakani, Y. H., dan Rouini, M. R., 2009, Pharmakokinetic Study of Tramadol

and it’s Three Metabolites in Plasma Saliva and Urine, Daru Journal of

Pharmaceutical Sciences, 17, (4)

Boulton, A. J.M., Vinik, A. I., Arezzo, J. C., Bril, V., Feldman, E. L., Freeman,

R., Malik, R. A., Maser, R. E., Sosenko, J. M., dan Ziegler, D., 2005,

Diabetic Neuropathies, Diabetes Care, 28, (4)

Gibson, G. G., dan Skett, P., 2006, Pengantar Metabolisme Obat, UI-press,

Jakarta

Maladkar, M., Saggu, N. J. S., Moralwar, P., Mhate A. A., Zemse, D., dan

Bhoraskar, A., 2013, Evaluation of Efficacy and Safety of Epalrestat and

Epalrestat in Combination with Methylcobalamin in Patients with Diabetic

Neuropathy in Randomized Comparative Trial, Journal of Diabetes

Mellitus, 3, (1), 22-26

Hamdani, S., 2013, Bioteknologi Farmasi, (online), catatankimia.com, diakses

pada 19 April 2013 pukul 21.03 WITA

Lavasani, H., Sheikholeslami, B., Ardakani, Y. H., Abdollah, M., Hakemi, L.,

dan Rouini, M. R., 2013, Study of Pharmakokinetic Changes of Tramadol

in Diabetic Rats, Daru Journal of Pharmaceutical Sciences, 21, (17)

Okoduwa, S. I. R., Umar, A., Ibrahim, S., dan Bello, F., 2013, Relationship of

Oxidative Stress with Type 2 Diabetes and Hypertension, Journal of

Diabetology, 1, (2)

Riske, J., 2011, Rekayasa Genetika dalam Proses Pembuatan Insuin Sebagai

Salah Satu Terapi Penyakit Diabetes Mellitus, (online),

riskejazz.blogspot.com, diakses pada 19 April 2013 pukul 21.23 WITA

Shivanand, P., dan Noopur, S., 2010, Recombinant DNA Technology:

Applications in the Field of Biotechnology and Crime Sciences,

International Journal of Pharmaceutical Sciences Research and Review,

1, (1), 43-49

Sleigh, S., 1998, Insulin Preparations and Analogues: Structure and Properties,

Journal of Diabetes Nursing, 2, (5), 150-154