Mistery Seorang pria berumur 65 tahun datang ke rumah sakit. Dia mngeluh tentang penonjolan ulkus pada kakinya. Dokter melakukan pemeriksaan bersama mahasiswanya. Dokter bertanya kepada pria itu Sejak kapan kamu mendaptkan ulkus ini? Ulkus ini sangat misterius jawabnya. Dengan alasan yang tidak diketahui ulkus ini muncul sejak 6 bulan yang lalu, kemudian mengalami pertumbuhan yang lambat dan menjadi cepat sekitar sebulan yang lalu. Dokter itu kemudian berkata kepada mahasiswanya Bentuk dari ulkus ini seperti kembang kol, ini adalah suspect sebagai karsinoma sel skuamosa dari kulit. Mahasiswa dokter tersebut merasa bersedih atas ketidakberuntungan pria itu.

Step 1 1. Ulcer / Ulkus : Ulkus adalah luka terbuka pada permukaan kulit atau selaput lendir dan Ulkus adalah ke-matian jaringan yang luas dan disertai invasif kuman saprofit. Adanya kuman saprofit tersebut menyebabkan ulkus berbau. Kerusakan lokal, atau ekskavasi permukaan local atau jaringan, yang ditimbulakan oleh terkupasnyajaringan nekrotik radang. 2. Skin : lapisan terluar tubuh, bersifat protektif , tersusun atas 5 lapisan, stratum corneum stratum basale 3. Squamous Cell Carcinoma : Agen kanker yang awalnya berkembang dari jaringan epitel squamous yang ditandai dengan sel berbentuk kubus dan berkeratin Sering terjadi di kulit, biasanya pada tempat yang sering terpapar matahari atau tempat-tempat yang sudah pernah terjadi luka. Bentuk karsinoma bronchogenic, sering terjadi pada perokok setengah baya, umumnya membentuk massa polypoid atau sessile menghalangi saluran udara bronkus. Step 7 1. 2. 3. 4. Bagaimana Sistem imun terhadap Cancer ( antibody dan host defender) Diagnosis Banding squmosa cell CA Proses Angiogenesis Prognosis squmosa cell CA

Jawaban 1. Respon imunologik terhadap sel tumor Respon imun merupakan hasil Interaksi antara antigen dengan sel-sel imunokompeten termasuk mediator-mediator yang dihasilkannya. Limfosit merupakan unit dasar terbentuknya respon imun karena mampu berdiferensiasi menjadi seri lainnya, juga karena berperan dalam mengenal sekaligus bereaksi dengan antigen. Limfosit T dapat bertindak sebagai efektor dalam respon imun. tetapi dapat pula bertindak sebagai regulator respon imun karena kemampuannya dalam mempengaruhi aktivitas sel imunokompeten lainnya melalui limfokin yang dilepaskannya. Limfosit T-helper (Th) dan TSupresor (Ts) mempengaruhi produksi imunoglobulin oleh limfo sit B. Setelah limfosit B berkontak dengan antigen kemudian berproliferasi, sebagian berdiferensiasi menjadi sel plasma yang berfungsi mensintesis serta mensekresi imunoglobulin dan sebagian lagi menjadi limfosit sel B memori. Induksi limfosit T dalam respon imun hampir selalu bersifat makrofag dependent. Makrofag berfungsi untuk memproses imunogen dan menyajikannya sebagai antigen precenting cell (APC) ke liomfosit T spesifik (Immune T cell). Pada penelitian in vitro dapat terjadi ikatan limfosit dengan makrofag. Ikatan limfosit dengan makrofag sangat dipengaruhi oleh imunogen. Antigen tumor yang diekspresikan bisa berasal dari anomali sintesa protein maupun anomali dari sintesa protein tumor supressor pada sel maligna. Respon Imun pada dasarnya terdiri dari tiga fase : 1. Fase Kognitif Fase Kognitif dari respon imun terdiri dari pengikatan imunogen ke reseptor spesifik dari limfosit mature yang terjadi sebelum stimulasi imunogenik. Limfosit B memiliki molekul antibodi pada permukaannya yang dapat mengikat protein, polisakarida, atau lipid. Sedangk an limfosit T hanya mengenal peptida yang berikatan dengan MHC pada permukaan sel penyaji. Respon imun diawali dengan peristiwa masuknya imunogen dan penyajian imunogen tersebut ke reseptor dari limfosit. 2. Fase Aktivasi Fase aktivasi dari respon imun merupakan rangkaian kejadian dimana limfosit terinduksi sebagai konsekuensi dari pengenalan terhadap imunogen. Pertama, limfosit spesifik berproliferasi sehingga jumlahnya bertambah. Kedua, limfosit tersebut berdiferensiasi menjadi sel yang berfungsi mengeliminasi imunogen asing. Interaksi makrofag yang menyajikan imunogen dengan limfosit T spesifik mengakibatkan makrofag mensekresikan IL-1 yang

menstimulasi limfosit T helper sehingga menghasilan IL-2. Limfosit T helper berproliferasi sebagai respons terhadap IL-2 tersebut Limfosit T helper tersebut juga menghasilkan interleukin lain yang dapat menginduksi berbagai sel lain seperti limfosit B, makrofag, prekursor limfosit T sitotoksik dan sel endotelial . 3. Fase Efektor Fase Efektor dari respons imun adalah tahap pada waktu limfosit telah teraktifkan oleh Imunogen dan dalam keadaan yang dapat berfungsi mengeliminasi imunogen tersebut. Pada fase Efektor, imunogen tidak lagi berperan kecuali sebagai suatu target untuk dihancurkan. Fungsi sistem imun adalah fungsi protektif dengan mengenal dan menghancurkan sel-sel abnormal itu sebelum berkembang menjadi tumor atau membunuhnya kalau tumor itu sudah tumbuh. Peran sistem imun ini disebut immune surverillance , oleh karena itu maka sel-sel Efektor seperti limfosit B, T-sitotoksik dan sel NK harus mampu mengenal antigen tumor dan memperantarai/menyebabkan kematian sel-sel tumor Beberapa bukti yang menduku ng bahwa ada peran sistem imun dalam melawan tumor ganas diperoleh dari beberapa penelitian, diantaranya yang mendukung teori itu adalah: 1) Banyak tumor mengandung infiltrasi sel-sel mononuklear yang terdiri atas sel T, Sel NK dan Makrofag; 2) tumor dapat mengalami regresi secara spontan; 3) tumor lebih sering berkembang pada individu dengan imunodefisiensi atau bila fungsi sistem imun tidak efektif ; bahkan imunosuprensi seringkali mendahului pertumbuhan tumor; 4) dilain pihak tumor seringkali menyebabkan imunosupresi pada penderita. Bukti lain yang juga mendukung bahwa tumor dapat merangsang sistem imun adalah ditemukannya limfosit berproliferasi dalam kelenjar getah bening yang merupakan draining site dari pertumbuhan tumor disertai peningkatan ekspresi MHC dan interseluler adhesion molecule (ICAM) yang mengindikasikan sistem imun yang aktif. Sebukan limfosit disekitar sel kanker secara histologik mempunyai nilai prognostik yang baik karena kecepatan pertumbuhan sel kanker akan menurun. Secara in vitro beberapa sel imun disekitar sel kanker terbukti dapat membunuh sel kanker disekelilingnya. Hubungan antara banyaknya limfosit yang ditemukan diantara kelompok sel kanker secara histologi dengan prognosis penderita telah ditunjukkan pada kanker leher rahim. Sel imun yang berada disekitar sel kanker yang berperan dalam perondaan terhadap kanker adalah limfosit T sitotoksik (CTL) , Sel NK (Natural Killer) dan makrofag . Setelah mengenal sel kanker sebagai sel asing, ketiga sel imun tersebut akan menghancurkan sel kanker. Sel CTL dan sel NK melakukan cara sitotoksisitas yang sama yaitu dengan mengeluarkan perforin, sedangkan makrofag menggunakan cara fagositosis. Dalam memproses antigen tumor in vivo akan melibatkan baik respon imun

humoral maupun seluler. Sampai saat ini belum ada bukti antibodi secara sendiri dapat menghambat perkembangan / pertumbuhan sel tumor. Dengan demikian respon imun humoral dalam bentuk antibodi terhadap tumor selalu memerlukan bantuan efektor imun seluler Komponen efektor pada sistem imun yang memiliki kemampuan bereaksi dengan sel tumor ialah limfosit T antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC), sel NK dan makrofag.

2. Keratoacanthoma (sulit dibedakan walaupun secara histologis).

Basal cell carcinoma (BCC). Malignant melanoma (amelanotic malignant melanomas). Solar keratosis. Pyogenic granuloma. Seborrhoeic warts (khusunya juka traumatise atau terinfeksi). Plantar warts or veruccas (waspada periungual squamous cell carcinoma (SCC)).

3. ANGIOGENESIS TUMOR

MENGAPA SEL TUMOR MEMBENTUK VASKULARISASI? Tumor tidak bisa tumbuh lebih dari diameter 2 mm apabila tidak tervaskularisasi. (jarak maksimum difusi suatu nutrisi dari pembuluh darah adalah 2 mm) Tidak hanya untuk pertumbuhan tumor, tapi juga untuk metastasis.

BAGAIMANA SEL TUMOR MEMBENTUK PEMBULUH DARAH? Sel tumor mengandung faktor (Tumor Ascociated Angiogenic Factor/TAAF) yang berguna untuk pembentukan kapiler. Selain itu TAAF juga dapat dihasilkan oleh sel inflamasi (makrofag) yang berinfiltrasi pada tumor. Selain TAAF, yang tidak kalah pentingnya adalah: VEGF kadarnya meningkat pada hipoxia dan dipengaruhi juga oleh sitokin. Selain itu gen ras mutan juga meningkatkan VEGF. bFGF

Dan ini dapat dideteksi pada urin dan serum jika terjadi peningkatan kadar selain itu p53 tipe liar dapat menginduksi thrombospondin-1 dan menurunkan regulasi VEGF dan HIF-1 EFEK NEOVASKULARISASI? Dengan adanya neovaskularisasi maka akan menyebabkan perfusi nutrisi dan oksigen. sel endotel baru mensekresi polipeptide (IGF, PDGF, GM-CSF, IL-1) untuk menstimulasi pertumbuhan sel tumor agar saling berdekatan.

ANTI-ANGIOGENESIS?????? Selain memproduksi TAAF yang berguna untuk pembentukan kapiler baru sel tumor juga menghasilkan molekul anti-angiogenesis. Karena pertumbuhan tumor dikontrol oleh faktor angiogenesis dan faktor antiangiogenesis

CONTOH ANGIOGENESIS? Thrombospondin 1 menurunkan regulasi VEGF dan HIF-1 Angiostatin, endostatin, tumstatin

Tumor angiogenesis Sel-sel kanker adalah sel yang telah kehilangan kemampuan mereka untuk membagi secara terkendali. Suatu tumor terdiri dari populasi dan berkembang dengan cepat membagi sel-sel kanker. Mutasi cepat bertambah dalam populasi. Mutasi ini (variasi) memungkinkan sel-sel kanker (atau sub-populasi sel-sel kanker dalam tumor) untuk mengembangkan resistensi obat dan terapi melarikan diri. Tumor tidak dapat tumbuh melampaui ukuran tertentu, umumnya 1-2 mm , karena kekurangan oksigen dan nutrisi penting lainnya. Tumor merangsang pertumbuhan pembuluh darah (angiogenesis) dengan mengeluarkan berbagai faktor pertumbuhan (misalnya Vascular Endothelial Growth Factor atau VEGF). Faktor pertumbuhan seperti bFGF dan VEGF dapat menyebabkan pertumbuhan kapiler ke dalam tumor, yang beberapa peneliti menduga pasokan nutrisi yang dibutuhkan, memungkinkan untuk ekspansi tumor.

Angiogenesis juga dibutuhkan untuk penyebaran tumor, atau metastasis. Selsel kanker tunggal dapat melepaskan diri dari tumor padat didirikan, masukkan pembuluh darah, dan dibawa ke sebuah situs yang jauh, di mana mereka dapat implan dan memulai pertumbuhan tumor sekunder.

Pembentukan pembuluh darah tumor Tumor pembuluh darah memiliki detasemen perivascular, pelebaran kapal, dan bentuk tidak teratur. Hal ini diyakini bahwa pembuluh darah tumor yang tidak mulus seperti jaringan normal dan tidak diperintahkan cukup untuk memberikan oksigen ke semua jaringan. Sel prekursor endotel diatur dari sumsum tulang, yang kemudian diintegrasikan ke dalam pembuluh darah tumbuh. Kemudian sel-sel endotel membedakan dan bermigrasi ke ruang angkasa perivascular, untuk membentuk sel-sel tumor. Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) memainkan peran penting dalam pembentukan pembuluh darah yang menyebabkan pertumbuhan tumor, yang memungkinkan kapal untuk memperluas. Hal ini disebut tumbuh angiogenesis. Angiogenesis penelitian adalah bidang ujung tombak dalam penelitian kanker, dan bukti terbaru juga menunjukkan bahwa terapi tradisional, seperti terapi radiasi, sebenarnya dapat bekerja sebagian oleh menargetkan kompartemen sel endotel genomically stabil, bukan kompartemen sel tumor tidak stabil genomically. Pembentukan pembuluh darah baru adalah proses yang relatif rapuh, terganggu mengganggu pada beberapa tingkatan. Singkatnya, terapi ini agen seleksi yang digunakan untuk membunuh sel kompartemen. Tumor sel berevolusi resistensi cepat karena waktu generasi cepat (hari) dan ketidakstabilan genomik (variasi), sedangkan sel-sel endotel adalah target yang baik karena waktu generasi lama (bulan) dan stabilitas genom (variasi rendah). Ini adalah contoh pilihan dalam tindakan pada tingkat sel, dengan menggunakan tekanan seleksi untuk menargetkan dan membedakan antara berbagai populasi sel. Hasil akhirnya adalah kepunahan suatu spesies atau populasi sel (sel endotel), diikuti dengan runtuhnya ekosistem (tumor) karena kekurangan gizi baik untuk atau diri polusi dari perusakan jalur limbah diperlukan. Angiogenesis berbasis terapi tumor bergantung pada angiogenesis inhibitor alami dan sintetis seperti angiostatin, endostatin dan tumstatin.

Ini adalah protein yang terutama berasal sebagai fragmen spesifik yang sudah ada protein struktural seperti kolagen atau plasminogen. Baru-baru ini disetujui FDA 1 ditargetkan pada angiogenesis terapi pada kanker datang di pasar di AS. Ini adalah antibodi monoklonal diarahkan terhadap sebuah isoform VEGF. Nama komersial dari antibodi ini Avastin, dan terapi tersebut telah disetujui untuk digunakan pada kanker kolorektal dalam kombinasi dengan kemoterapi ditetapkan.

4. (Prognosis) Seberapa baik seorang pasien tergantung pada banyak hal, termasuk seberapa cepat kanker didiagnosis. Sebagian besar kanker dapat disembuhkan apabila diobati secara dini. Beberapa kanker sel skuamosa dapat kembali. Dalam kasus-kasus individu, bahkan dengan karakteristik tumor yang sama, prognosis dapat bervariasi dengan berbagai faktor lain, misalnya usia, tingkat paparan sinar matahari, penyakit lain co- existing dengan karsinoma sel skuamosa (SCC). Dengan peningkatan kedalaman invasi dari tumor primer, risiko peningkatan nodal metastasis dan kelangsungan hidup menurun. Tahap awal tumor akan memiliki lebih dari 90% harapan hidup, 5-tahun bertahan hidup. Pasien dengan penyakit metastasis kelenjar getah bening memiliki sekitar 30%harapan hidup, 5-tahun bertahan hidup.