LAPORAN PRATIKUM FARMAKOLOGI II

DOSIS RESPON

Nama Kelompok 2 :

1. Citra Cahyana

2. Nentri Sepianti

3. Silvy Febry Andini

4. Sri Pitasari

5. Tri Yuliani

6. Tuti Hardiyanti

7. Yohana Ayu Wisma

8. Yuli Syafitri

9. Yuliandani

PROGRAM STUDI ILMU FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN

YAYASAN HARAPAN IBU JAMBI

TAHUN AJARAN 2013/2014

Judul Pratikum : Dosis Respon

Tujuan Pratikum :

Mahasiswa akan memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen untuk

memperoleh DE50 dan DL50

Prinsip :

Intensitas efek obat pada makhluk hidup lainnya meningkat jika dosis obat yang di

berikan kepada nya juga meningkat. Prinsip ini memungkinkan untuk menggambarkan

kurva efek obat sebagai fungsi dari dosis yang di berikan, atau menggambarkan kurva

dosis respon. Dari kurva demikian dapat di turunkan ED50, artinya dosis yang

memberikan efek yang di teliti pada 50% dari hewan percobaan yang di gunakan. Prinsip

sama dapat di guna kan untuk LD50 atau dosis yang menimbulkan kematian pada 50%

dari hewan percobaan yang di gunakan.

Untuk dapat menentukan secara teliti DE50 dan LD50 lazim nya di gunakan

berbagai informasi untuk memperoleh garis lurus. Salah satu transformasi ini

menggunakan transformasi log-probit, dalam hal ini dosis yang di gunakan di

transformasi menjadi logaritma dan presentase hewan yang memberikan respon di

transformasi menjadi nilai probit.

Teori

Obat didefinisikan sebagai senyawa yang digunakan untuk mencegah, mengobati,

mendiagnosis penyakit/gangguan, atau menimbulkan suatu kondisi tertentu, misalnya

membuat seseorang infertile, atau melumpuhkan otot rangka selama pembedahan.

(Ganiswara et. .al, 2007).

Dalam farmakologi terfokus pada dua subdisiplin, yaitu farmakodinamik dan

farmakokinetik. farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh atau

efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yakni proses absorpsi (A),

distribusi (D), metabolism (M), dan ekskresi (E). Farmakodinamik menyangkut pengaruh

obat terhadap sel hidup, organ atau makhluk, secara keseluruhan erat berhubungan

dengan fisiologi, biokimia, dan patologi. Obat farmakodinamik bekerja meningkatkan

atau menghambat fungsi suatu organ (Ganiswara et. al., 2007).

Efek terapeutik obat dan efek toksik obat adalah hasil dari interaksi obat tersebut

dengan molekul di dalam tubuh pasien. Sebagian besar obat bekerja melalui

penggabungan dengan makromolekul khusus dengan cara mengubah aktivitas biokimia

dan biofisika makromolekul, hal ini dikenal dengan istilah reseptor (Katzung, 1989).

Obat biasanya diberikan dalam dosis biasa atau dosis rata-rata, yang cocok untuk

sebagian besar pasien. Untuk pasien lainnya, dosis biasa ini terlalu besar sehingga

menimbulkan efek toksik atau terlalu kecil sehingga tidak efektif (Ganiswara et. al.,

2007).

Kebanyakan obat diubah di hati dalam hati, kadang-kadang dalam ginjal dan lain-

lain. Kalau fungsi hati tidak baik maka obat yang biasanya diubah dalam hati tidak

mengalami peubahan atau hanya sebagian yang diubah. Hal tesebut menyebabkan efek

obat berlangsung lebih lama dan obat menjadi lebih toxic. (Lamidi, 1995).

Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung

dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis peningkatan respon menurun. Pada

akhirnya, tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal

atau system in vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat digambarkan dengan

kurva hiperbolik.

Gambar potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009)

Keterangan :

Dosis kecil → efek besar = potensi besar dan sebaliknya

Obat berpotensi besar → kurve semakin miring dan sebaliknya

Obat berefektifitas besar → kurve semakin tinggi dan sebaliknya (Widjojo et. al., 2009)

Konsentrasi dan Respon Obat

Gambar hubungan antara konsentrasi obat dan respon obat (Widjojo et. al., 2009)

Gambar profil kinetik satu dosis (Widjojo et. al., 2009)

Gambar profil kinetik berbagai dosis (Widjojo et. al., 2009)

Perbedaan formulasi dengan kop (kadar obat)

Formulasi F1 ,F2 ,F3 berbeda satu sama lain

Availabilitas Farmasi F1 > F2 > F3 ;Availabilitas sistemik dapat sama (Widjojo et. al., 2009)

Respons terhadap dosis obat yang rendah biasanya meningkat sebanding langsung

dengan dosis. Namun, dengan meningkatnya dosis peningkatan respon menurun. Pada akhirnya,

tercapailah dosis yang tidak dapat meningkatkan respon lagi. Pada system ideal atau system in

vitro hubungan antara konsentrasi obat dan efek oabat digambarkan dengan kurva hiperbolik

menurut persamaan sebagi berikut:

E= Emax +[D ]

KD+[ D ],K D=

K2

K1 = konstanta disosiasi kompleks obat reseptor

Jika K D = [D], maka : E = Emax+[ D ][ D ]+[ D ]

= 12

Emax

di mana E adalah efek yang diamati pada konsentrasi C, Emaks adalah respons maksimal yang

dapat dihasilkan oleh obat. EC50 adalah konsentrasi obat yang menghasilkan 50% efek

maksimal.

Gambar korelasi potensi dan efektifitas (Widjojo et. al., 2009)

Hubungan antara konsentrasi dan efek obat (panel A) atau obat yang terikat reseptor

(panel B). Konsentrasi obat yang efeknya separuh maksimum disebut EC50 dan konsentrasi obat

yang okupansi reseptornya separuh maksimum disebut KD. (Ganiswara et. al., 2007).

Hubungan dosis dan respons bertingkat

1.Efikasi (efficacy). Efikasi adalah respon maksimal yang dihasilkan suatu obat. Efikasi

tergantung pada jumlah kompleks obat-reseptor yang terbentuk dan efisiensi reseptor yang

diaktifkan dalam menghasilkan suatu kerja seluler

2.Potensi. Potensi yang disebut juga kosentrasi dosis efektif, adalah suatu ukuran berapa bannyak

obat dibutuhkan untuk menghasilkan suatu respon tertentu. Makin rendah dosis yang

dibutuhkan untuk suatu respon yang diberikan, makin poten obat tersebut.Potensi paling sering

dinyatakan sebagai dosis obat yang memberikan 50% dari respon maksimal (ED50). Obat

dengan ED50 yang rendah lebih poten daripada obat dengan ED50 yang lebih besar.

3.Slope kurva dosis-respons. Slope kurva dosis-respons bervariasi sari suatu obat ke obat

lainnya. Suatu slope yang curam menunjukkan bahwa suatu peningkatan dosis yang kecil

menghasilkan suatu perubahan yang besar (Katzung, 1989).

Suatu kurva dari tiga obat yang berbeda yang menunjukkan potensi farmakologis yang

berbeda dan efikasi maksimal yang berbeda. (Aulia, 2009).

Obat A lebih poten dibanding obat B, tetapi keduanya memiliki efikasi yang yang sama,

sedangkan obat C memperlihatkan potensi dan efikasi yang lebih rendah daripada obat A dan B.

(Katzung, 1989).

Gambar hubungan dosis dan efek (Widjojo et. al., 2009)

Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu (ED50) disebut juga dosis terapi

median. Dosis letal median adalah dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu ,

sedangkan TD50 adalah dosis toksik 50%.(Ganiswara et. al., 2007).

Penentuan DL50 merupakan tahap awal untuk mengetahui keamanan bahan yang akan

digunakan manusia dengan menentukan besarnya dosis yang menyebabkan kematian 50% pada

hewan uji setelah pemberian dosis tunggal. DL50 bahan obat mutlak harus ditentukan karena

nilai ini digunakan dalam penilaian rasio manfaat (khasiat) dan daya racun yang dinyatakan

sebagai indeks terapi obat (DL50/ DE50). Makin besar indeks terapi, makin aman obat tersebut

jika digunakan (Ganiswara et. al., 2007).

Ada berbagai metode perhitungan DL50 yang umum digunakan antara lain metode

Miller-Tainter, metode Reed-Muench, dan metode Kärber. Dalam metode Miller-Tainter

digunakan kertas grafik khusus yaitu kertas logaritma-probit yang memiliki skala logaritmik

sebagai absis dan skala probit (skala ini tidak linier) sebagai ordinat. Pada kertas ini dibuat grafik

antara persen mortalitas terhadap logaritma dosis. Metode Reed-Muench didasarkan pada nilai

kumulatif jumlah hewan yang hidup dan jumlah hewan yang mati. Diasumsikan bahwa hewan

yang mati dengan dosis tertentu akan mati dengan dosis yang lebih besar, dan hewan yang hidup

akan hidup dengan dosis yang lebih kecil. Metode Kärber prinsipnya menggunakan rataan

interval jumlah kematian dalam masing-masing kelompok hewan dan selisih dosis pada interval

yang sama (Soemardji et. al., 2009).

Indeks terapeutik

Indeks terapeutik suatu obat adalah rasio dari dosis yang menghasilkan toksisitas dengan

dosis yang menghasilkan suatu respon yang efektif dan diinginkan secara klinik dalam suatu

populasi individu(Katzung, 1989).

Indeks terapeutik = dosis toksik/dosis efektif(Katzung, 1989).

Indeks terapeutik bisa juga dituliskan sebagai berikut:

Indeks terapeutik = TD50ED50

atau LD 50ED50

(Ganiswara et. al., 2007).

Gambar indeks terapi (IT) (Widjojo et. al., 2009)

Jadi indeks terapeutik merupakan suatu ukuran keamanan obat, karena nilai yang besar

menunjukkan bahwa terdapat suatu batas yang luas/lebar diantara dosis-dosis yang efektif dan

dosis-dosis yang toksik (Katzung, 1989).

Indeks terapeutik ditentukan dengan mengukur frekuensi respons yang diinginkan dan

respons toksik pada berbagai dosis obat.Pada gambar berikut diperlihatkan indeks terapeutik

yang berbeda dari dua jenis obat (Katzung, 1989).

Warafarin, suatu obat dengan indeks terapeutik yang kecil. Pada saat dosis warfarin

ditingkatkan , terjadi suatu respon toksik, yaitu kadar anti koagulan yang tinggi yang

menyebabkan perdarahan. Variasi respon penderita mudah terjadi dengan obat yang mempunyai

indeks terapeutik yang sempit, karena konsentrasi efektif hamper sama dengan konsentrasi

toksik(Aulia, 2009).

Suatu obat dengan indeks terapeutik yang besar. Penisilin aman diberikan dalam dosis tinggi

jauh melebihi dosis minimal yang dibutuhkan untuk mendapatkan respon yang

diinginkan(Katzung, 1989).

Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan efek toksik

pada seorang pasienpun, oleh karena itu, (Ganiswara et. al., 2007).Pemberian Obat :

Sistemik : memasukkan obat kedalam sirkulasi darah

- suntikan : IM, IV, IC, SC , IA, IT

- oral : telan,isap,buccal,sublingual

- endus dan inhalasi

- “anus” (supositoria)

Transdermal : nitrogliserin (Nitodisc),tempel di kulit

Topikal : obat bekerja lokal tanpa masuk kedalam

sirkulasi sistemik : kulit, mata, telinga,

vagina, lambung, “anus” dll.

Variable : bioavailabilitas obat dan kondisi pasien (Widjojo et. al., 2009).

Alat dan Bahan

Alat: Alat suntik 1 ml, jarum suntik No.1,timbangan hewan

Hewan percobaan: mencit, bobot tubuh rata-rata 20-30 g

Obat yang di gunakan: Tiopental Natrium Larutan 0,35% dan 0,70%

Dosis yang di berikan: 35 mg/Kg i.p

Prosedur

Pershift di bagi menjadi 2 kelompok, masing-masing kelompok menggunakan 10 ekor

mencit

Tandai masing-masing mencit hingga mudah di kenali

Dosis yang di gunakan lazim nya meningkat dengan faktor perkalian2. Dosis yang di

berikan sebagai berikut:

Kelompok

Kelompok Dosis (mg/kg)

I 2,19

II 4,375

III 8,75

IV 17,5

V 35,0

VI 70,0

VII 140,0

VIII 280,0

IX 560,0

X

Kelompok X yang juga terdiri dari 10 ekor mencit berfungsi sebagai control dan di

suntikan dengan NaCL fisiologis

Pengamatan

Amati dan catat untuk setiap jumlah mencit yang kehilangan “righting reflex” dan

nyatakan angka ini dalam persen. Untuk seluruh kelas akan dapat di catat