Teguh Widodo

Lucia Hendriati

Formulasi dan Teknologi Sediaan Steril

PENGANTAR

Tujuan Pembelajaran

a.Menjelaskan teori dasar praformulasi, rancangan bentuk sediaan steril

b.menjelaskan tentang bahan baku air untuk sediaan steril

c. menjelaskan prinsip dasar dan teknik sterilisasi sediaan steril

d.menjelaskan cara evaluasi sediaan steril. e.menjelaskan fasilitas produksi dan pembagian

kelas ruangan pada industri sediaan steril

PUSTAKAArmstrong, N.A., and James, K.C., 1996, Pharmaceutical

Experimental Design and Interpretation. Taylor and Francis, Bristol. Aulton,M.E., 1988, The

Science Dosage form Design, Churchil Livingstone, Edinburgh.

Avis, K.E., Lachman, L, and Lieberbamn, H.A., 2000, Pharmaceutical Dosageform : Parenteral, Tablet, Disperse System, vol I, II, III, Marcel dekker Inc., New York.

Banker, G.S. and Rhodes, C.T. 1996, Modern Pharmaceutics, 3rd. Ed., Marcel-Dekker, New York.

Gennaro A.R, 1995, Remington : :The Sience and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publ. Co., Pensylvania.

Lachman, 1986, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd, Ed., Lea & Febiger, Philadelphia.

Penilaian (assesment)

Aspek penilaian Unsur Penilaian Presentase (%)

Pemahaman Tugas mandiri 20

Ujian Tengah Semester 30

Ujian Akhir Semester 30

Soft Skills Kreativitas dalam diskusi, Membuat resume, Kedisiplinan pengumpulan tugas, Presentasi, Partisipasi di kelas, dsb

20

Jumlah 100

SEDIAAN STERIL:Adalah sediaan terapetis yang bebasdari mikroorganisme hidup.

YANG TERMASUK SEDIAAN STERIL:1. Sediaan parenteral2. Sediaan mata3. Sediaan irigasi4. Larutan dialisa5. Sediaan biologis

Sediaan ParenteralSediaan yang disuntikan melalui kulit atau membran mukosa ke bagian dalam tubuh (rongga bagian dalam tubuh):

• Harus bebas dari kontaminasi mikroba• Bebas dari komponen toksis• Harus mempunyai tingkat kemurnian yang tinggi/luar

biasa

Semua komponen dan proses yang terlibat dalam penyediaan produk steril harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi apakah mikrobiologis, fisika dan kimia

SEDIAAN MATA

Tidak dimasukkan ke dalam rongga bagian dalam tubuh, tetapi ditempatkan berhubungan dengan jaringan-jaringan yang sangat peka terhadap kontaminasi sehingga dibutuhkan standar yang sama dengan larutan/sediaan parenteral

LARUTAN IRIGASI (untuk merendam luka dan lubang operasi)

• Untuk merendam luka dan lubang operasi

• Harus memiliki standar yang sama dengan larutan/sediaan parenteral karena selama pemberian secara irigasi sejumlah zat yang larut dapat memasuki aliran darah secara langsung melalui pembuluh darah luka yang terbuka atau membran mukosa yang lecet

Sediaan biologis

• Mengandung mikroorganisme yang dimatikan atau dilemahkan

• Mengandung bagian darah yang dapat menimbulkan kekebalan terhadap penyakit tertentu

• Mengndung hormon atau bahan pemacu metabolisme yang lain

• Misal : vaksin, serum, insulin, hormon pertumbuhan

BENTUK SEDIAAN STERIL

• Larutan

• Suspensi

• Serbuk kering ( puder )

• Pellet

SEJARAH PENGOBATAN PARENTERAL

1616 William Harvey menemukan sirkulasi darah.1656 Sir Christhopher Wren, menggunakan bulu

ayam sebagai alat suntik untuk menyuntikkan anggur, bir, opium dan senyawa lain dalam vena anjing untuk mempelajari pengaruhnya.

1662 Johann Daniel Mayor melakukan pengobatan I.V pada manusia , tapi dilarang karena timbul trombosis dan emboli.

1836 G. V. La Fargue menemukan hipodermic syringe

Lanjutan

1850 Alexander Wood memberikan injeksi subkutan menggunakan hipodermic syringe sesungguhnya.

1860 Louis Pasteur dan Joseph Lister mulai mengembangkan proses sterilisasi untuk mengurangi mikroorganisme hidup

1884Autoclave dirancang oleh Charles Chamberland.

1990 Alfred Luton memperkenalkan rute injeksi intra muskular

Lanjutan

1918 R. Zsigmondy dan W. Bachman menenukan membran filter

1923 Florence Siebert menemukan bahwa demam disebabkan bakteri penghasil pirogen

1924 Rudolph Mates telah mulai melakukan terapi larutan I.V secara modern

1929 Parenteral telah diterima dalam National Formulary edisi 5

1942 Freeze Drying digunakan untuk proses produksi sediaan farmasi steril

Lanjutan

1944Etilen oksida gas (EOG) digunakan untuk proses sterilisasi

1946The Parenteral Drug association didirikan

1961W. J. Whitfield mengembangkan konsep laminar air flow (LAF)

1963Federal Standard 209, Clean Room and Work Station requirement dipublikasikan

1972 Diperkenalkan uji Limulus Amebocite Lysate (LAL) untuk uji pirogen sediaan steril

Lanjutan

1974FDA memperkenalkan konsep validasi proses untuk persiapan produk steril

1977Konsep Clean in Place (CIP) dan Steam in Place (SIP) dipublikasikan

1987Parameter kelulusan diterima FDA untuk produk yang dilakukan sterilisasi akhir menggunakan proses panas yang tervalidasi

1988 Diterbitkan revisi Federal Standard 209 D, Clean Room and Work Station Requirement, Control Enviroment

PEMBERIAN OBAT RUTE PARENTERAL

Obat dapat disuntikkan ke dalam hampir seluruh organ tubuh, yang paling umum:

- intra dermal- subkutan- intra muskular- intra vena

Cara lain:- intra articular- intra spinal- intra synovial- intra thecal- intra cardial

Intradermal (ID) Route/ Intracutaneous Adm

• Obat diinjeksikan pada permukaan kulit yang paling luar.

• Vol larutan obat kecil, ± 0,1 ml

• Digunakan untuk uji diagnosis dan imunisasi

• Absorpsi dan onset obat lambat

Subcutaneous (SQ) Route

• Di Farmasi Rumah Sakit ditulis : SQ, Sub-Q atau Hipo

• Untuk menyuntikkan sejumlah kecil obat (≤ 2 ml), biasanya pada lengan, paha atau pantat

• Sebaiknya tidak diberikan obat-obat yang mengiritasi dan larutan suspensi kental karena dapat menimbulkan sakit, lecet atau abses

• Respon obat lebih cepat dari intradermal

Intramuscular (IM) Route

• Obat diinjeksikan pada otot rangka, sebaiknya sejauh mungkin dari syaraf utama/pembuluh darah utama.

• Obat dapat berupa larutan air, minyak atau suspensi

• Obat dalam larutan lebih cepat diabsorpsi dibandingkan suspensi, sediaan air lebih cepat diabsorpsi dari pada sediaan minyak

Lanjutan

• Absorpsi obat lebih cepat dari pada rute SQ dan kerja obat diperlama bila obat dalam suspensi air atau pembawa minyak

• Dapat menimbulkan kerusakan kerusakan:- Paralisis ( saraf rusak )- Abses- Emboli- Hematum- Terkelupasnya kulit, dll

• Volume yang diberikan maksimal 5 ml

Intravenous ( I.V ) Route

• Menghasilkan kerja obat yang paling cepat dibandingkan cara lain.

• Dapat digunakan untuk larutan injeksi vol besar dan kecil.

• Obat yang mengiritasi dapa diberikan karena dapat diencerkan dengan cepat oleh darah.

• Bila terjadi reaksi yang merugikan, obat sukar ditarik kembali.

• Obat harus berupa:- Larutan air- Dapat bercampur dengan darah- Tidak mengendap

Keuntungan Obat Parenteral

• Dapat dicapai respon fisiologis dengan segera sehingga dapat dipakai sebagai pertimbangan/pilihan pada kondisi klinik tertentu, misal: cardiac arrest, asma, shock, dll.

• Dapat digunakan untuk obat yang pada pemberian per oral tidak efektif misal: insulin, hormon dan antibiotik tertentu

• Dapat diberikan pada pasien yang tidak kooperatif/tidak sadar dan sering muntah

Lanjutan

• Dapat memberikan efek lokal untuk obat tertentu, misal: pada pengobatan gigi dan pengobatan anestesi lokal.

• Jika diinginkan aksi obat panjang, misal: long acting steroid injection intraarticulary ddan long acting penicillin digunakan secara intramuskular ( I.M )

• Dapat diberikan pada gangguan keseimbangan cairan atau elektrolit ataupun untuk pemberian nutrisi

Kerugian Pemberian Obat Parenteral

• Pada penggunaannya membutuhkan tenaga yang terlatih.

• Membutuhkan persyaratan yang ketat untuk prosedur aseptis dan menimbulkan rasa yang sakit.

• Obat yang sudah disuntikkan, bila terjadi kesalahan obat sukar ditarik kembali.

Lanjutan

• Harganya relatif mahal karena proses produksi dan pengemasnya.

• Dapat menimbulkan komplikasi yang berasal dari: septicemia, infeksi fungi, inkompatibilitas campuran intravena dan interaksi obat.

• Sediaan membutuhkan persyaratan: sterilitas, pirogenitas, bebas partikel dan stabilitas

Faktor yang Berpengaruh Pada Pemberian Parenteral

1. Kelarutan obat dan volume injeksi.

Sifat suatu sediaan dapat mempengaruhi secara bermakna:

- Kecepatan onset efek terapi obat.

- durasi / lama efek

- Bentuk pola absorpsi yang dicapai

• Obat yang diberikan secara I.V harus larut sempurna terutama dalam air.

Lanjutan

• Kelarutan obat dalam pembawa dan dosis obat akan menentukan volume injeksi.

• Tiap rute pemberian mempunyai volume maksimum yang boleh diinjeksikan:

- I.V : volume kecil dan besar- I.M : volume 2 dan 5 ml tergantung

tempat injeksi- SQ : ≤ 2 ml ( 0,5 – 1,5 ml )- I.D : 0,1 ml

Lanjutan

Bentuk obat injeksi dapat dibuat tergantung pada sifat obat itu sendiri dengan memperhitungkan sifat fisika kimia dan efek terapeik.

2. Karakeristik Pembawa• Obat larut air: mungkin dapat digunakan pada

semua rute parenteral.• Obat dalam pembawa non air, dapat atau tidak

bercampur air umumnya rute I.M

Lanjutan

• Rute I.V dapat digunakan untuk beberapa obat dalam pelarut campur, misal: diazepam, digoxin dan phenitoin.

PERHATIANUsaha preventif dengan mengatur kecepatan penetesan infus untuk mencegah terjadinya endapan pada tempat penginfusan

OBAT

Larut air Tidak larut air

Stabil Tidak stabil

Larutan injeksi

Kering -- larutan

Pelarut bukan air : minyak injeksi

Suspensi dalam air

Ganti bentuk garamnya

3. pH dan Osmolarity Larutan Injeksi

Kondisi Ideal

Sediaan injeksi diformulasikan pada pH dan osmolarity yang sama dengan cairan biologis.

Problem:

Tidak semua obat parenteral stabil pada pH cairan biologis ( pH : ± 7,4 = netral )

Lanjutan

Solusi:

Obat diformulasikan pada pH stabilitas.

Contoh:

• Diazoxid = pH 11,6

• Tetracyclin HCl = pH 2,0

• Dilantin = pH 12,0

Catatan:

• Sediaan injeksi dengan pH ekstrim seperti di atas dapat dibuat/diberikan asalkan kecepatan dan vol injeksi harus dikontrol untuk mengurangi rasa sakit/iritasi terhadap pasien atau terjadi kerusakan jaringan.

• Formulasi obat parenteral tertentu bisa hiperosmotik dan mengandung bahan aktif tinggi agar dapat mencapi aktivitas biologis

4. Bentuk Sediaan

Sediaan Parenteral meliputi:

• Larutan

• Suspensi : I.M dan S.Q

• Serbuk steril untuk rekonstitusi harus larut sempurna sebelum digunakan rute I.V atau lainnya dimana obat secara langsung masuk ke dalam cairan biologis atau jaringan yang sensitif (otak atau mata)

5. Formulasi

Formula obat parenteral dapat mengandung:- Bahan aktif- Eksipien

Multiple dose Parenteral: + antimicrobial agent tapi dapat terjadi kontraindikasi dalam obat yang digunakan ke dalam cairan cerebrospinal atau cairan intraokular karena dapat menghasilkan toksisitas

Contoh:• Spinal anestetik• Ophthalmic Sodium Sulfacetamid• Diazoxide• Osmotic diuretic

Komplikasi yang dapat terjadi pada obat parenteral

SEPSIS

• Mikroorganisme (bakteri/fungi) yang mengkontaminasi prodk, atau sistem pemberian, selama pemakaian atau koloni m.o pada kulit yang melewati tempat injeksi/inus

• Dapat terjadi lokal (abses) atau sistemik (septicemia atau metastatik infeksi)

TOXEMIA• Dihasilkan jika preparat obat injeksi/ infus

terkontaminasi toxin biologi• Akibat yang ditimbulkan tergantung : jumlah dan

jenis toksin serta kondisi tubuh• Biasanya berupa endotoksin (lipopolisakarida

pada dinding sel bacili gram negatif)• Endotoksin dapat menimbulkan demam,

leukopenia, circulatory collapse, nekrosis dll• Injeksi yang terkontaminasi s. aureus,

aspergillus dapat menghasilkan toxin poten yang dapat menyebabkan kematian

Trombosis

Penyebab :

• pH larutan terlalu ekstrim

• Obat yang tidak larut atau mengendap

• Partikel asing

• Vena yang terlalu kecil

• Sifat obat yang mengiritasi

Komplikasi serius pada trombosis vena

• Emboli pada jalan ke paru-paru menghasilkan pulmonary infaction

• infeksi sekunder yang menghasilkan septicemia, multiple pulmonary septic emboly, endocarditis dan aatau pneumonia

Air Emboli

• Pembuluh darah tersumbat karena udara masuk ke dalam vena

• Jumlah kecil tidak apa, tetapi +10 ml dapat berakibat fatal

Bleeding

• Bila ada kecenderungan bleeding, injeksi iv lebih aman dibandingkan im karena bleeding dapat dikontrol

• Pasien hemofilia atau defisiensi vit diberikan globulin antihemophilic, vit K atau platelet infusion untuk mengurangi resiko