• CPOB meminta industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yg perlu dilakukan sbg bukti pengendalian thdp aspek kritis & kegiatan yg dilakukan

• Perubahan signifikan pd fasilitas, peralatan & proses yg dpt mempengaruhi mutu produk harus divalidasi

• Ruang lingkup & cakupan validasi menggunakan pendekatan kajian risiko

• Seluruh kegiatan validasi harus terencana

• Unsur utama program validasi rinci, jelas & terdokumentasi dlm Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumentasi setara

• RIV merupakan dokumen yg singkat, tepat & jelas

• RIV bisa terpisah untuk suatu proyek besar

Data yg dicakup:

Kebijakan validasi Struktur organisasi kegiatan validasi

Ringkasan mengenai fasilitas, sistem, peralatan & proses yg akan divalidasi

Format dokumen: Protokol & laporan validasi, perencanaan & jadwal pelaksanaan

Pengendalian perubahan (change control) Acuan dokumen yg digunakan

• Protokol validasi tertulis

– Dibuat utk merinci kualifikasi & validasi yg akan dilakukan

– Merinci langkah kritis & kriteria penerimaan

– Manajer QA mengkaji & menyetujui protokol validasi

• Laporan validasi mengacu pd protokol kualifikasi/validasi

− Isi laporan: Ringkasan hasilTanggapan thdp

penyimpanganKesimpulanRekomendasi perbaikan

− Perubahan dari rencana yg ada dlm protokol: didokumentasikan termasuk pertimbangannya

• Setelah kualifikasi harus ada persetujuan tertulis utk melaksanakan tahap kualifikasi & validasi berikutnya

Kualifikasi Desain ( KD, Design Qualification = DQ )

Kualifikasi Instalasi ( KI, Installation Qualification = IQ )

Kualifikasi Operasional ( KO, Operational Qualification = OQ )

Kualifikasi Kinerja ( KK, Performance Qualification = PQ )

Unsur pertama dlm validasi peralatan, sistem atau fasilitas baru

Desain harus memenuhi ketentuan Pedoman CPOB & terdokumentasi

Dilakukan thdp peralatan, sistem & fasilitas baru atau yg dimodifikasi

Cakupan: Instalasi peralatan, pipa & sarana penunjang, serta

instrumentasi (instalasi harus sesuai desain spesifikasi & gambar teknik)

Pengumpulan & penyusunan dokumen pengoperasian & perawatan peralatan dari pemasok

Ketentuan & persyaratan kalibrasi Verifikasi bahan konstruksi

• Dilakukan setelah KI selesai, dikaji dan disetujui

• Cakupan:

– Pengujian yg perlu dilakukan (atas dasar pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas & proses)

– Pengujian pd kondisi terburuk (worst case)

• Penyelesaian formal KO:

– Kalibrasi

– Protap pengoperasian & pembersihan

– Pelatihan operator

– Ketentuan pemeliharaan preventif

– Persetujuan tertulis

• Dilakukan setelah KI & KO selesai, dikaji dan disetujui

• Cakupan:

– Pengujian dgn bhn baku, bhn pengganti yg MS, atau produk simulasi (atas dasar pengetahuan tentang peralatan, sistem, fasilitas & proses)

– Pengujian pd kondisi terburuk (worst case)

• Dalam kasus tertentu pelaksanaan KK disatukan dgn KO

Harus ada bukti pendukung & verifikasi parameter operasional & batas kritis pengoperasian alat

Dokumentasi Kalibrasi Protap pengoperasian Protap pembersihan Perawatan preventif

Berlaku utk pembuatan sediaan obat, yg mencakup: Validasi proses baru (initial validation), Validasi bila ada perubahan proses, dan Validasi ulang

Validasi proses dilakukan Sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif), atau Selama proses produksi rutin (validasi konkuren), atau Proses yg sudah berjalan (validasi retrospektif )

• Peralatan, sistem & fasilitas sudah dikualifikasi

• Metode analisis sudah divalidasi

• Personalia sudah mendapat pelatihan

• Peralatan, sistem & fasilitas harus dievaluasi secara berkala utk verifikasi apakah masih bekerja dgn baik

Ukuran bets sama dgn ukuran bets produksi

3 bets berurutan harus memenuhi syarat yg telah ditetapkan

Jika bets akan dipasarkan:• Kondisi pembuatan

harus memenuhi ketentuan CPOB

• Memenuhi spesifikasi• Sesuai izin edar

Minimum mencakup:

Uraian singkat proses Ringkasan tahap kritis proses yg harus

diinvestigasi

Daftar peralatan,fasilitas, alat ukur, pemantau & pencatat, serta kalibrasinya

Spesifikasi produk jadi untuk pelulusan

Daftar metode analisis yg digunakan IPC & kriteria penerimaan

Pengujian tambahan, termasuk validasi & kriteria penerimaannya, jika ada

Pola pengambilan sampel

Metode pencatatan & evaluasi hasil Fungsi & tanggung jawab Jadwal validasi

Dalam hal tertentu, produksi rutin dpt dimulai tanpa lebih dulu divalidasi

Keputusan utk melakukan validasi konkuren harus ada justifikasi, didokumentasi, dan disetujui oleh manajer QA

• Persyaratan dokumentasi sama seperti validasi prospektif

o Hanya utk proses yg sudah mapan

o Berdasarkan riwayat produko Tahap validasi

Pembuatan protokol khusus Laporan hasil kajian data Kesimpulan Rekomendasi

o Bets yg dipilih Mewakili semua bets yg

dibuat selama pengamatan Bets yg TMS dimasukkan Jumlah bets 10 – 30 Pengujian sampel pertinggal,

jika perlu

o Sumber data

Catatan pengolahan bets Catatan pengemasan bets

Rekaman pengawasan proses Buku log perawatan alat

Catatan penggantian personil Studi kapabilitas proses

Data produk jadi Catatan data tren

Tersedia protap mengenai usulan perubahan thdp − bahan awal, komponen

produk, peralatan, lingkungan kerja, metode produksi, metode analisis, atau perubahan yg mempengaruhi mutu atau reprodusibilitas proses

Prosedur pengendalian perubahan: Pastikan data pendukung

perubahan cukup Mutu tdk dipengaruhi akibat

perubahan

Usulan perubahan yg berpengaruh thdp mutu produk atau reprodusibilitas proses: Diajukan resmi Didokumentasikan Disetujui

Dampak perubahan thdp produk:

− Dievaluasi− Dianalisis resikonya

Kualifikasi & validasi ulang:o Tetapkan kebutuhan & cakupan

utk melakukannya

Peralatan, sistem, fasilitas, proses, prosedur pembersihan, metode analisis:

Dievaluasi secara periodik utk konfirmasi bahwa validasi masih absah

Jika ada perubahan yg signifikan, validasi ulang dpt dilakukan

Validasi ulang juga dpt dilakukan berdasarkan jadwal yg telah ditetapkan

Tujuan: Utk mengetahui bahwa

MA sesuai tujuan penggunaan nya

MA yg divalidasi: Uji identifikasi Uji kuantitatif cemaran

(impurity) Uji batas cemaran Uji kuantitatif zat aktif

(bahan/obat/komponen ter tentu dlm obat)

MA lain yg divalidasi: Uji disolusi Penentuan ukuran partikel

Tujuan: Memastikan identitas

analit dlm sampel

Caranya: Membandingkan

karakteristik sampel, misalnya:

Spektrum Kromatogram Reaksi kimia

dgn baku pembanding

Tujuan: Utk merefleksikan secara

tepat karakteristik kemurnian sampel

Caranya: Uji batas kuantitatif Uji batas deteksi /

impuritas

Catatan: Karakteristik validasi yg

berbeda diperlukan utk uji batas kuantitatif dibanding utk uji batas deteksi

Tujuan: Utk menentukan kadar analit

dlm sampel

Caranya: Pengukuran komponen

utama yg terkandunng dlm bhn aktif

Obat: Karakteristik validasi yg

serupa berlaku utk penetapan kadar zat aktif atau komponen tertentu

Karakteristik validasi yg sama dpt dilakukan utk penetapan kadar zat aktif yg terkait dgn MA lain, misal MA uji disolusi

Akurasi

Presisi

Ripitabilitas

Presisi intermediet

Spesifitas

Batas deteksi

Batas kuantitasi

Linearitas

rentang

Tingkat validasi ulang yg diperlukan tergantung pd sifat perubahan

Contoh perubahan yg dpt berakibat validasi ulang: Perubahan sintesis bahan aktif Perubahan komposisi produk jadi Perubahan metode analisis

Tujuan Utk mengkonfirmasi

efektivitas prosedur pembersihan

Penentuan batas kandungan residu produk, bhn pembersih & pencemaran mikroba Secara rasional didasarkan

pd bhn yg terkait dgn proses pembersihan

Penentuan batas Dpt dicapai & diverifikasi

MA yg digunakan Sudah divalidasi Kepekaan tinggi utk

mendeteksi residu/ cemaran

Hanya utk permukaan alat yg bersentuhan langsung dgn produk Utk yg tdk bersentuhan

langsung dpt dipertimbangkan

Interval waktu antara penggunaan alat & pembersih annya, dan antara pembersih an & penggunaan kembali Harus divalidasi

Metode & interval pembersihan Harus ditetapkan

Prosedur pembersihan utk produk & proses yg serupa Dpt memilih suatu rentang

yg mewakili produk/proses

Pendekatan kondisi terburuk (worst case) Dpt dilakukan & harus

memperhatikan isu kritis

Dilakukan 3 kali berurutan Dgn hasil memenuhi syarat

“Test until clean” (Uji sampai bersih) Tidak dianggap sebagai

alternatif yg tepat utk validasi pembersihan

Pada keadaan tertentu produk yg punya sifat fisiko kimia yg sama Dpt digunakan utk simulasi

menggantikan suatu produk Syarat bhn pengganti tdk

beracun / berbahaya