BAB 2TINJAUAN PUSTAKA2.1 Konsep Teori DM2.1.1 DefinisiDiabetes mellitus merupakan sekelompok kelainan heterogen yang ditandai oleh kenaikan kadar glukosa dalam darah atau hiperglikemia. (Brunner dan Suddarth, 2002).Diabetes Melllitus adalah suatu kumpulan gejala yang timbul pada seseorang yang disebabkan oleh karena adanya peningkatan kadar gula (glukosa) darah akibat kekurangan insulin baik absolut maupun relatif (Arjatmo, 2002).Diabetes Melitus ( DM ) adalah penyakit metabolik yang kebanyakan herediter, dengan tanda tanda hiperglikemia dan glukosuria, disertai dengan atau tidak adanya gejala klinik akut ataupun kronik, sebagai akibat dari kuranganya insulin efektif di dalam tubuh, gangguan primer terletak pada metabolisme karbohidrat yang biasanya disertai juga gangguan metabolisme lemak dan protein. ( Askandar, 2000).Gangren adalah proses atau keadaan yang ditandai dengan adanya jaringan mati atau nekrosis, namun secara mikrobiologis adalah proses nekrosis yang disebabkan oleh infeksi. ( Askandar, 2001 ).Gangren Kaki Diabetik adalah luka pada kaki yang merah kehitam-hitaman dan berbau busuk akibat sumbatan yang terjadi di pembuluh darah sedang atau besar di tungkai. ( Askandar, 2001).

2.1.2 Etiologi2.1.2.1 Diabetes tipe I:1) Faktor genetikPenderita diabetes tidak mewarisi diabetes tipe I itu sendiri; tetapi mewarisi suatu predisposisi atau kecenderungan genetik ke arah terjadinya DM tipe I. Kecenderungan genetik ini ditemukan pada individu yang memiliki tipe antigen HLA.2) Faktor-faktor imunologi.Adanya respons otoimun yang merupakan respons abnormal dimana antibodi terarah pada jaringan normal tubuh dengan cara bereaksi terhadap jaringan tersebut yang dianggapnya seolah-olah sebagai jaringan asing. Yaitu otoantibodi terhadap sel-sel pulau Langerhans dan insulin endogen.3) Faktor lingkungan.Virus atau toksin tertentu dapat memicu proses otoimun yang menimbulkan destruksi selbeta.2.1.2.2 Diabetes Tipe IIMekanisme yang tepat yang menyebabkan resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin pada diabetes tipe II masih belum diketahui. Faktor genetik memegang peranan dalam proses terjadinya resistensi insulin.Faktor-faktor resiko 1) Usia (resistensi insulin cenderung meningkat pada usia di atas 65 th)2) Obesitas3) Riwayat keluarga

2.1.3 Manifestasi klinisKeluhan umum pasien DM seperti poliuria, polidipsia, polifagia pada DM umumnya tidak ada. Sebaliknya yang sering mengganggu pasien adalah keluhan akibat komplikasi degeneratif kronik pada pembuluh darah dan saraf. Pada DM lansia terdapat perubahan patofisiologi akibat proses menua, sehingga gambaran klinisnya bervariasi dari kasus tanpa gejala sampai kasus dengan komplikasi yang luas. Keluhan yang sering muncul adalah adanya gangguan penglihatan karena katarak, rasa kesemutan pada tungkai serta kelemahan otot (neuropati perifer) dan luka pada tungkai yang sukar sembuh dengan pengobatan lazim.Menurut Supartondo, gejala-gejala akibat DM pada usia lanjut yang sering ditemukan adalah :2.1.3.1. Katarak2.1.3.2. Glaukoma2.1.3.3. Retinopati2.1.3.4. Gatal seluruh badan2.1.3.5. Pruritus Vulvae2.1.3.6. Infeksi bakteri kulit2.1.3.7. Infeksi jamur di kulit2.1.3.8. Dermatopati2.1.3.9. Neuropati perifer2.1.3.10. Neuropati viseral2.1.3.11. Amiotropi2.1.3.12. Ulkus Neurotropik2.1.3.13. Penyakit ginjal2.1.3.14. Penyakit pembuluh darah perifer2.1.3.15. Penyakit koroner2.1.3.16. Penyakit pembuluh darah otak2.1.3.17. Hipertensi

Osmotik diuresis akibat glukosuria tertunda disebabkan ambang ginjal yang tinggi, dan dapat muncul keluhan nokturia disertai gangguan tidur, atau bahkan inkontinensia urin. Perasaan haus pada pasien DM lansia kurang dirasakan, akibatnya mereka tidak bereaksi adekuat terhadap dehidrasi. Karena itu tidak terjadi polidipsia atau baru terjadi pada stadium lanjut.Penyakit yang mula-mula ringan dan sedang saja yang biasa terdapat pada pasien DM usia lanjut dapat berubah tiba-tiba, apabila pasien mengalami infeksi akut. Defisiensi insulin yang tadinya bersifat relatif sekarang menjadi absolut dan timbul keadaan ketoasidosis dengan gejala khas hiperventilasi dan dehidrasi, kesadaran menurun dengan hiperglikemia, dehidrasi dan ketonemia. Gejala yang biasa terjadi pada hipoglikemia seperti rasa lapar, menguap dan berkeringat banyak umumnya tidak ada pada DM usia lanjut. Biasanya tampak bermanifestasi sebagai sakit kepala dan kebingungan mendadak.Pada usia lanjut reaksi vegetatif dapat menghilang. Sedangkan gejala kebingungan dan koma yang merupakan gangguan metabolisme serebral tampak lebih jelas.

2.1.4 PatofisiologiPatogenesis diabetes mellitus tipe 2 ditandai dengan adanya resistensi insulin perifer, gangguan hepatic glucosa production (HGP) dan penurunan fungsi sel , yang akhirnya akan menuju kerusakan total sel . Mula-mula timbul resistensi insulin kemudian disusul oleh peningkatan sekresi insulin, untuk mengkompensasi (mengatasi kekurangan) resistensi insulin agar kadar glukosa darah tetap normal. Lama-kelamaan sel beta tidak sanggup lagi mengkompesasikan resistensi insulin hingga kadar glukosa darah meningkat dan fungsi sel beta semakin menurun saat itulah diagnosa diabetes ditegakkan ternyata penurunan fungsi sel beta berlangsung secara progresif sampai akhirnya sama sekali tidak mampu lagi mengekresi insulin (ADA, 2007).

2.1.5 Pemeriksaan penunjang

2.1.5.1 Glukosa darah sewaktu2.1.5.2 Kadar glukosa darah puasa2.1.5.3 Tes toleransi glukosaKadar darah sewaktu dan puasa sebagai patokan penyaring diagnosis DM (mg/dl)Bukan DMBelum pasti DMDM

Kadar glukosa darah sewaktu Plasma vena Darah kapilerKadar glukosa darah puasa Plasma vena Darah kapiler

< 100126>110

Kriteria diagnostik WHO untuk diabetes mellitus pada sedikitnya 2 kali pemeriksaan :1) Glukosa plasma sewaktu >200 mg/dl (11,1 mmol/L)2) Glukosa plasma puasa >140 mg/dl (7,8 mmol/L)3) Glukosa plasma dari sampel yang diambil 2 jam kemudian sesudah mengkonsumsi 75 gr karbohidrat (2 jam post prandial (pp) > 200 mg/dl

2.1.6 Penatalaksanaan TerapiTujuan utama terapi diabetes mellitus adalah mencoba menormalkan aktivitas insulin dan kadar glukosa darah dalam upaya untuk mengurangi komplikasi vaskuler serta neuropati. Tujuan terapeutik pada setiap tipe diabetes adalah mencapai kadar glukosa darah normal. Ada 5 komponen dalam penatalaksanaan diabetes :2.1.4.1. Diet2.1.4.2. Latihan2.1.4.3. Pemantauan2.1.4.4. Terapi (jika diperlukan)2.1.4.5. Pendidikan

2.1 Tinjauan Tentang Obat2.2.1. PZ2.2.2. O22.2.3. MgSO42.2.4. Enoxaparin

2.2.5. Dobutamin2.2.6. KCL2.2.7. Furosemid

2.2.8. ISDN2.2.8.1 Uraian obatNama Generik: Sub Kelas Terapi: Obat Kardiovaskuler2.2.8.2 KeteranganIsosorbid dinitrat merupakan nitrat organik yang mudah meledak, diperlukan penambahan suatu bahan inert (mis, laktosa) agar bersifat non eksplosif.2.2.8.3 Sifat FisikokimiaIsosorbid berbentuk kristal roset berwarna putih, sedikit larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol2.2.8.4 FarmakologiPemberian isosorbid dinitrat per oral diabsorpsi cepat dari saluran gastrointestinal dan dari metabolisme fase pertama didapat bioavailabilitas sekitar 25% (berkisar dari 10-90%); dan bioavailabilitas meningkat pada penggunaan kronis. ;Pemberian sublingual akan didapat bioavailabilitas 45-59%. ;Bioavailabilitas bentuk lepas terkendali sekitar 75%. ;Onset isosorbid mulai 7.5-45 menit setelah pemberian dan lebih lama pada bentuk lepas lambat. ;Durasi pada pemberian sublingual adalah 45 menit hingga 2 jam, sementara bentuk konvensional sekitar 2-6 jam, dan tablet lepas lambat 10-14 jam.2.2.8.5 Stabilitas penyimpananSimpan dalam temperatur kamar, sekitar 250C. Hindari cahaya. Tutup wadah rapat-rapat dan jangan gunakan obat bila telah melampaui tanggal kadaluwarsa.2.2.8.6 Kontra indikasiHipersensitivitas terhadap isosorbid dinitrat atau komponen lain dalam formulasi; hipersensitif terhadap nitrat organik; penggunaan bersama penghambat phosphodiesterase-5 (PDE-5) (sildenafil, tadalafil, or vardenafil); glaukoma angle-closure( peningkatan;tekanan intraocular); trauma kepala atau perdarahan serebral (peningkatan tekanan intrakranial); anemia berat.2.2.8.7 Efek sampingKardiovaskuler: Hipotensi, hipotensi postural, pallor, kolaps kardiovaskuler, takikardi, syok, kemerahan, edema perifer. SSP: sakit kepala (paling sering), pusing (karena perubahan tekanan darah), tidak bisa tidur. ;Gastrointestinal: Mual, muntah, diare. ;Genitourinari: inkontinensia urin. ;Hematologi: Methemoglobinemia (jarang, bila overdosis). ;Neuromuskuler & skelet: Lemah/letih. Mata: Pandangan kabur. ;Insiden hipotensi dan efek yang tidak diharapkan akan meningkat bila digunakan bersama sildenafil. Efek samping lain(1-10% paisne) : bengkak, CHF, hipertensi, takikardi, aritmia, hypotensi, miocardial infark, demam, infeksi,sepsis, perubahan berat badan, asma, sindrom seperti flu, hipergikemi, hipoglikemi, pneumonia, depresi pernafasan.2.2.8.8 Interaksi makananObat ini bisa diberikan tanpa terpengaruh oleh adanya makanan.2.2.8.9 Interaksi obatSubstrat CYP3A4 (mayor). ;Penginduksi CYP3A4: Penginduksi CYP3A4 dapat menurunkan kadar/efek isosorbid dinitrat. Contoh obat ini adalah aminoglutethimid, karbamazepin, nafsilin, nevirapin, fenobarbital, fenitoin, and rifamisin. ;Penghambat CYP3A4: Dapat meningkatkan kadar/efek isosorbid dinitrat. Contoh obat ini adalah antifungi golongan azol, kalritromisin, diklofenak, doksisiklin, eritromisin, imatinib, isoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, penghambat protease, ;kuinidin, telithromisin, dan verapamil. ;Sildenafil, tadalafil, vardenafil: Menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik bila digunakan bersama (kontraindikasi), harus diberi interval 24 jam. ;Etanol: dapat meningkatkan risiko hipotensi.;Metotreksat : Meningkatkan toksisitas Metotreksat dengan menurunkan eliminasi di ginjal.PENGARUH ANAKKeamanan dan efektivitas isosorbid dinitrat pada anak-anak tidak diketahui.PENGARUH KEHAMILANIsosorbid dinitrat diklasifikasikan dalam kategori C pada kehamilan. Meskipun tidak dilakukan penelitian pada manusia, tetapi penelitian pada binatang menunjukkan adanya efek yang tidak diharapkan pada janin. ;Jadi apabila memutuskan pemberian obat ini pada kehamilan, harus dipertimbangkan keuntungan terhadap ibu dan risikonya terhadap janin. PENGARUH MENYUSUITidak diketahui apakah isosorbid dinitrat atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Karena banyak obat diekskresikan dalam ASI, hati-hati bila diberikan pada ibu menyusui.PARAMETER MONITORINGPemantauan adanya ortostasisBENTUK SEDIAANTabletPERINGATANDapat terjadi hipotensi yang berat.Gunakan hati-hati pada hipovolemia, hipotensi,dan infark ventrikel kanan. Selain hipotensi, juga disertai bradikardi paradoksal dan angina pektoris.Dapat juga terjadi hipotensi postural. Dapat terjadi toleransi terhadap;nitrat,diperlukan dosis yang tepat untuk meminimalkan efek ini.Keamanan dan efikasi tidak diketahui bila digunakan pada pasien anak-anak.Nitrat dapat memperparah angina yang disebabkan oleh kardiomiopati hipertropik.Hindari penggunaan bersama sildenafil.INFORMASI PASIENMinum obat sesuai petunjuk dan jangan minum obat lain tanpa sepengetahuan dokter. Jangan menghentikan obat dengan tiba-tiba dan simpan obat dalam wadah aslinya. Jangan minum alkohol berlebihan karena dapat menyebabkan hipotensi yang berlebihan. ;Dapat menyebabkan hipotensi postural (minum obat sambil duduk dan hati-hati sewaktu bangkit dari posisi duduk atau berbaring); sakit kepala, pusing, lemah, atau pandangan kabur (hati-hati mengendarai kendaraan bermotor atau menjalankan mesin), ;mual atau muntah (makan porsi sedikit namun lebih sering). Bila nyeri dada, segera minum obat, laporkan bila mengalami sakit kepala akut, jantung berdebar-debar, pusing dan tidak bisa tidur, lemah otot.MEKANISME AKSIMenstimulasi c-GMP intraseluler sehingga menyebabkan relaksasi otot polos baik pada arteri maupun vena. Menurunkan tekanan ventrikel kiri (preload) dan dilatasi arterial sehingga menurunkan resistensi arterial (afterload). ;Hal ini akan menurunkan kebutuhan oksigen sekaligus adanya dilatasi arteri koroner akan memperbaiki aliran darah pada derah iskemik. MONITORINGKaji kondisi pasien yang memerlukan perhatian (mis, hipovolemia, hipotensi, dan infark ventrikular kanan). Kaji adanya potensial interaksi dengan obat-obat lain yang diminum pasien. ;Dapat terjadi toleransi dan diperlukan dosis yang tepat untuk meminimalkan toleransi. Kaji efektivitas terapi dan efek yang tidak diharapkan (mis, hipotensi, toleransi) pada interval penggunaan yang teratur. ;Pada penghentian obat, lakukan secara bertahap. Informasikan pada pasien cara penggunaan, kemungkinan efek samping dan melaporkan efek yang tidak diharapkan.

2.2.9. Actrapid2.2.1.1 Uraian Obat1) Nama generic: insulin HM Rekombinan DNA origin2) Kelas farmakologi: 3) Kelas terapi:

2.2.1 FarmakodinamikMekanisme efek tindakan dan farmakodinamik Glukosa darah efek insulin menurunkan disebabkan oleh penyerapan glukosa difasilitasi berikut mengikat insulin untuk reseptor pada sel-sel otot dan lemak dan penghambatan simultan output glukosa dari hati.Sebuah uji klinis di unit perawatan intensif tunggal mengobati hiperglikemia (gula darah di atas 10 mmol / l) pada 204 diabetes dan 1.344 pasien non-diabetes yang menjalani operasi besar menunjukkan bahwa normoglikemia (glukosa darah 4,4-6,1 mmol / l) yang disebabkan oleh intravena actrapid berkurang mortalitas sebesar 42% (8% dibandingkan 4,6%).Actrapid adalah insulin cepat bertindak.Onset tindakan adalah dalam jam, mencapai efek maksimum dalam 1,5-3,5 jam dan seluruh durasi kerja adalah sekitar 7-8 jam.

2.2.2 FarmakokinetikInsulin dalam aliran darah memiliki paruh beberapa menit. Akibatnya, profil waktu-tindakan dari persiapan insulin hanya ditentukan oleh karakteristik penyerapan. Proses ini dipengaruhi oleh beberapa faktor (misalnya dosis insulin, rute injeksi dan situs, ketebalan lemak subkutan, jenis diabetes), yang merupakan intra mengapa yang cukup besar dan variabel antar-pasien negosiasi terlihat. 2.2.2.1 Penyerapan Konsentrasi plasma maksimum tercapai dalam waktu 1,5-2,5 jam setelah subkutan administrasi. 2.2.2.2 Distribusi Tidak ada yang mendalam mengikat protein plasma, kecuali antibodi insulin (jika ada) memiliki telah diamati. 2.2.2.3 Metabolisme Insulin manusia dilaporkan terdegradasi oleh protease insulin atau enzim insulin merendahkan dan mungkin protein disulfida isomerase. Sejumlah pembelahan (hidrolisis) situs di manusia molekul insulin telah diusulkan; tidak ada metabolit yang terbentuk setelah pembelahan aktif. 2.2.2.4 Penyisihan Terminal paruh ditentukan oleh tingkat penyerapan dari jaringan subkutan. Itu terminal paruh (t ). Karena itu adalah ukuran dari penyerapan dari pada penghapusan per se insulin dari plasma (insulin dalam aliran darah memiliki di dari beberapa menit). Ujian memiliki ditunjukkan pada sekitar 2-5 jam. Anak-anak dan remaja .Profil farmakokinetik actrapid telah dipelajari di sejumlah kecil (n = 18) dari anak diabetes (usia 6-12 tahun) dan remaja (usia 13-17 tahun). Data terbatas tetapi menunjukkan bahwa profil phamacokinetic pada anak-anak dan remaja mungkin mirip dengan yang di orang dewasa. Namun, ada perbedaan antara kelompok usia di C max menekankan pentingnya titrasi dosis individu.http:/farmakologi/actrapid pdf.htm

2.2.3 IndikasiPengobatan diabetes mellitus. Selanjutnya diindikasikan untuk stabilisasi awal diabetes, selama pengobatan ketoasidosis diabetikum dan sindrom non ketotik hiperosmolar, dan selama situasi stres seperti infeksi berat dan operasi besar pada pasien diabetes.

2.2.4 Kontraindikasi2.2.4.1 Insulin tidak boleh diberikan pada pasien dengan hipoglikemia.2.2.4.2 Hipersensitivitas terhadap insulin manusia atau salah satu eksipien

2.2.5 PerhatianSebelum bepergian antara zona waktu yang berbeda, pasien harus mencari nasihat dokter karena ini mungkin berarti bahwa pasien harus mengambil insulin dan makanan pada waktu yang berbeda. 2.2.5.1 HiperglikemiaDosis tidak memadai atau penghentian pengobatan, terutama pada diabetes tipe 1, dapat menyebabkan hiperglikemia dan ketoasidosis diabetikum. Biasanya, gejala pertama dari hiperglikemia berkembang secara bertahap selama beberapa jam atau hari. Mereka termasuk haus, peningkatan frekuensi buang air kecil, mual, muntah, mengantuk, memerah kulit kering, mulut kering, kehilangan nafsu makan serta aseton bau napas. Dalam diabetes tipe 1, peristiwa hyperglycaemic diobati akhirnya menyebabkan ketoasidosis diabetes, yang berpotensi mematikan. 2.2.5.2 Hipoglikemia Kelalaian makan atau, latihan fisik yang berat yang tidak direncanakan dapat menyebabkan hipoglikemia. Hipoglikemia dapat terjadi jika dosis insulin terlalu tinggi dalam kaitannya dengan kebutuhan insulin. Dalam kasus hipoglikemia atau jika hipoglikemia diduga, actrapid tidak boleh disuntikkan. Setelah stabilisasi glukosa darah pasien, penyesuaian dosis harus dipertimbangkan (lihat bagian 4.8 dan 4.9). Pasien yang darahnya glukosa kontrol sangat meningkat, misalnya dengan terapi insulin intensif, mungkin mengalami perubahan gejala peringatan yang biasa mereka hipoglikemia dan harus disarankan sesuai. Gejala peringatan biasa mungkin hilang pada pasien dengan diabetes lama. Penyakit penyerta, terutama infeksi dan kondisi demam, biasanya meningkatkan kebutuhan insulin pasien. Penyakit penyerta di ginjal, hati atau mempengaruhi adrenal, hipofisis atau kelenjar tiroid dapat meminta perubahan dosis insulin. Ketika pasien ditransfer antara berbagai jenis produk obat insulin, gejala peringatan dini hipoglikemia dapat berubah atau menjadi kurang menonjol dibandingkan yang dialami dengan insulin mereka sebelumnya. 2.2.5.3 Transfer dari produk obat insulin lainnya Mentransfer pasien ke jenis lain atau merek insulin harus dilakukan di bawah pengawasan medis yang ketat. Perubahan kekuatan, merek (produsen), jenis, asal (insulin hewan, insulin manusia atau analog insulin) dan / atau metode pembuatan (DNA rekombinan dibandingkan insulin sumber hewani) dapat mengakibatkan kebutuhan untuk perubahan dosis. Pasien dipindahkan ke actrapid dari jenis lain dari insulin mungkin memerlukan peningkatan jumlah suntikan harian atau perubahan dosis dari yang digunakan dengan produk insulin biasa obat mereka. Jika penyesuaian yang dibutuhkan, hal itu dapat terjadi dengan dosis pertama atau selama beberapa minggu pertama atau bulan. 2.2.5.4 Reaksi di tempat suntikan Seperti dengan terapi insulin apapun, reaksi di tempat suntikan dapat terjadi dan termasuk rasa sakit, kemerahan, gatal-gatal, peradangan, memar, bengkak dan gatal. Rotasi terus menerus dari tempat suntikan dalam area tertentu mengurangi risiko mengembangkan reaksi tersebut. Reaksi biasanya menyelesaikan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu. Pada kesempatan langka, reaksi di tempat suntikan mungkin memerlukan penghentian actrapid. 2.2.5.5 Kombinasi actrapid dengan pioglitazone Kasus gagal jantung telah dilaporkan ketika pioglitazone digunakan dalam kombinasi dengan insulin, terutama pada pasien dengan faktor risiko untuk terjadinya gagal jantung jantung. Ini harus diingat jika pengobatan dengan kombinasi pioglitazone dan actrapid dianggap. Jika kombinasi digunakan, pasien harus diamati untuk tanda-tanda dan gejala gagal jantung, berat badan dan edema. Pioglitazone harus dihentikan jika ada penurunan gejala jantung terjadi.

2.2.6 ESO2.2.6.1 Ringkasan profil keamanan Reaksi samping yang paling sering dilaporkan selama pengobatan hipoglikemia. Dalam klinis percobaan dan selama dipasarkan digunakan, frekuensi hipoglikemia bervariasi dengan pasien populasi, rejimen dosis dan tingkat kontrol glikemik, silakan lihat bagian c di bawah ini. Pada awal pengobatan insulin, refraksi anomali, edema dan tempat suntikan Reaksi (nyeri, kemerahan, gatal-gatal, peradangan, memar, bengkak dan gatal di injeksi Situs) dapat terjadi. Reaksi ini biasanya alam fana. Peningkatan cepat dalam darah kontrol glukosa dapat dikaitkan dengan neuropati menyakitkan akut, yang biasanya reversibel. Intensifikasi terapi insulin dengan peningkatan mendadak dalam kontrol glikemik mungkin terkait dengan memburuknya sementara retinopati diabetes, sedangkan jangka panjang meningkatkan kontrol glikemik mengurangi risiko perkembangan retinopati diabetes. 2.2.6.2 Daftar tabulasi dari efek samping Efek samping yang tercantum di bawah ini didasarkan pada data percobaan klinis dan diklasifikasikan menurut Frekuensi MedDRA dan Sistem Organ Class. Frekuensi kategori didefinisikan menurut konvensi berikut: Sangat umum ( 1/10); umum ( 1/100 ke