KOMBINASI ANTARA TERAPI RHEIN TERHADAP

PERBAIKAN FUNGSI DAN STRUKTUR SENDI DAN

BIOCHEMICAL MODIFICATION SEBAGAI INDIKATOR

PROGRESIFITAS OSTEOARTRITIS

Essai ilmiah ini diajukan sebagai salah satu syarat mengikuti

Lomba Essai Ilmiah Scripta Research Festival (SRF) 2013

Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara

Oleh:

RIFA IMAROH

2010730092

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA

2013

KOMBINASI ANTARA TERAPI RHEIN TERHADAP PERBAIKAN

FUNGSI DAN STRUKTUR SENDI DAN BIOCHEMICAL MODIFICATION

SEBAGAI INDIKATOR PROGRESIFITAS OSTEOARTRITIS

Sekilas tentang Osteoartritis

Menrut American College of Rheumatology (ACR), Osteoartritis

merupakan kumpulan kondisi yang berpengaruh pada sendi dengan tanda dan

gejala berhubungan dengan rusaknya integritas kartilago artrikuler.1 OA

merupakan salah satu penyakit sendi sinovial terbanyak yang ditemukan di

masyarakat, baik di Indonesia, maupun belahan dunia lainnya.2 Osteoartritis

terutama mengenai usia pertengahan dan lanjut, OA menjadi masalah kesehatan

penting di masyarakat seiring dengan bertambahnya usia harapan hidup. WHO

memperkirakan 10% dari penduduk berusia lebih dari 60 tahun terserang penyakit

ini.3 Di Indonesia, OA juga merupakan jenis reumatik yang paling banyak

ditemukan. Prevalensi OA di Indonesia cukup tinggi yaitu 5% pada usia kurang

dari 40 tahun, 30% pada usia 40-60 tahun, 65% pada usia lebih dari 61 tahun.

Dampak ekonomi, psikologi, dan sosial dari OA sangat besar, tidak hanya untuk

penderita, tetapi juga keluarga dan lingkungan. Diperkirakan biaya nasional untuk

semua artritis sebesar 1% dari GNP (Gross National Product).4 Di Australia biaya

medik yang dikeluarkan adalah sebesar AUS$ 2.700/orang/tahun. 5

Sendi penyangga berat tubuh seperti panggul dan lutut merupakan sendi

yang paling sering terkena OA.6 Nyeri sendi, disertai pembengkakan sendi hingga

efusi, berkurangnya lingkup gerak sendi, dan kekakuan sendi merupakan

manifestasi penyakit ini.7 Gangguan biokimia dan mekanis akan menyebabkan

gangguan keseimbangan sintesis dan kerusakan tulang rawan. Inflamasi akan

memperberat kerusakan yang terjadi, dalam proses inflamasi tersebut terlibat

berbagai mediator. Respon inflamasi memicu rangkaian enzimatik yang berakhir

dengan kerusakan rawan sendi sebagai target kerusakan pada patogenesis OA.8

2

Mengenal Patofisiologi Osteoartritis

Saat ini telah diketahui bahwa kerusakan rawan sendi dipengaruhi faktor

inflamasi dan memperlihatkan adanya peran berbagai sitokin seperti IL-1

(Interleukin-1) yang mempengaruhi kerusakan rawan sendi pada OA. Interleukin-

1 tersebut dikeluarkan oleh kondrosit dan mengakibatkan kerusakan matriks

rawan sendi atau oleh sel lain dalam struktur sendi seperti sinoviosit, makrofag

dan fibroblast. Selanjutnya keberadaan IL-1 akan menyebabkan kondrosit

mensintesa berbagai enzim perusak matriks ekstra seluler (ECM) seperti matrix

metalloproteinase (MMPs) dan nitric oxide (NO). Efek biologik IL-1 berpengaruh

juga pada berbagai aktivator enzimatik, seperti plasminogen aktivator yang

berdampak pada kerusakan ECM lebih lanjut. Keunikan patogenesis OA adalah

percepatan proses degenerasi yang lebih besar dibandingkan proses anaboliknya.

Perlambatan sintesis faktor anabolik seperti kolagen tipe II dan agrecan

menyebabkan ketidakseimbangan ECM. 9

Kerusakan rawan sendi akan menyebabkan manifestasi klinis nyeri,

disabilitas, yaitu hambatan gerakan sendi, kaku pagi hari, krepitasi, pembesaran

sendi (deformitas), dan perubahan gaya berjalan¸ sinovitis, serta degradasi tulang

subkondral. Adanya sinovitis ditandai dengan tingginya kadar asam hialuronat

serum. Semakin parah OA, level asam hialuronat serum semakin tinggi.

Degradasi tulang sub kondral menunjukkan penurunan ketebalan rawan sendi

yang ditunjukkan dengan peningkatan kadar Urinary C-terminal telopeptides

crosslinked of type II collagen (CTX-II) urin. Berdasarkan patofisiologi tersebut,

maka membutuhkan sebuah terapi untuk mengatasi OA yang dapat memperbaiki

secara fungsional dan struktural.

Permasalahan Terapi Osteoartritis Saat Ini

Penatalaksanaan OA sampai saat ini lebih banyak ditujukan untuk

mengatasi rasa nyeri, inflamasi dan perbaikan fungsi sendi (symptoms

modification). Sementara itu, perbaikan secara struktur (structure modification)

lebih sulit dicapai. Bila mengacu pada perubahan paradigma patogenesis OA,

penanganan OA harus melibatkan faktor biomekanik dan biologik yang

3

mengakibatkan rusaknya rawan sendi dikarenakan ketidakseimbangan sintesis dan

degradasi rawan sendi.10 Berbagai modalitas penatalaksanaan OA berdasarkan

rekomendasi dari European League Against Rheumatism (EULAR) dan American

College of Rheumatology (ACR) dapat dikelompokkan dalam tiga kelompok

besar, yaitu modalitas non farmakologik, modalitas farmakologik (analgetik, Obat

Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS), injeksi steroid intraartikular, berbagai

rubefacients, symptomatic slow-acting drugs OA-SYSADOA), dan tindakan

pembedahan (debridement hingga joint replacement) 11

Obat yang sering diberikan untuk tujuan mengatasi rasa nyeri adalah

kelompok OAINS. Jenis OAINS yang biasa digunakan antara lain natrium

diklofenac, piroxicam, meloxicam, coxib, dan sebagainya. Limitasi pemakaian

OAINS tidak terlepas dari kendala efek samping terhadap sistem gastrointestinal,

kardiovaskular, dan dampak buruk terhadap rawan sendi. Disamping itu, OAINS

tidak mampu mengubah perjalanan alamiah penyakit OA.12 Injeksi steroid

intraartikular seperti triamsinolone hexacetonide atau methyl prednisolone hanya

diberikan jika ada satu atau dua sendi yang mengalami nyeri dan inflamasi yang

kurang responsif terhadap pemberian OAINS, tidak dapat mentolerir OAINS atau

ada komorbiditas yang merupakan kontraindikasi terhadap pemberian OAINS.

Pemberian obat topikal untuk mengatasi nyeri OA berupa krim rubefacients, krim

capsaicin dan krim OAINS.

Disease Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOADs) merupakan bagian

dari modalitas farmakologik dalam penatalaksanaan OA antara lain glukosamin

sulfat, kondroitin sulfat, kombinasi glukosamin-kondroitin sulfat dan diacerein.

Berdasarkan patofisiologi OA yang memperlihatkan faktor inflamasi dan adanya

peran sitokin IL-1, sehingga inhibisi produksi IL-1 merupakan landasan baru

dalam penatalaksanaan OA.

Solusi Terkini: Efek Ganda Rhein terhadap Perbaikan Fungsi dan Struktur

Sendi dalam Mengatasi Osteoartritis

Diacerein adalah salah satu DMOADs yang baru merupakan derivat

anthraquinone semi sintetik yang diekstraksi dari beberapa tanaman. Rhein

4

adalah metabolit aktif dari diacerein. Rhein menghambat sintesis IL-1 dan

menunjukkan efek modifikasi simptomatik dan struktural pada OA sendi tangan

dan lutut. Interleukin-1 memainkan peranan penting dalam patofisiologi OA dan

kerusakan kartilago. Rhein juga meningkatkan pelepasan sintesis nitric oxide,

meningkatkan pelepasan prostaglandin E2, IL-6, IL-8 pada kondrosit OA yang

meningkatkan kerusakan sendi. Penghambatan IL-1 oleh rhein mencegah semua

proses patologis yang menyebabkan OA. rhein juga menghambat ekspresi enzim

perusak kartilago yang dirangsang IL-1, meningkatkan ekspresi TGF β-1 dan TGF

β-2 sehingga meningkatkan sintesis matriks dan siklus kondrosit atrikuler, karena

itu, dapat berperan dalam memodifikasi OA. Rhein juga menghambat produksi

superoksida, aktifitas kemotaksis, dan fagositik neutrofil sebagai akibat migrasi

dan fagositosis makrofag. Berbeda dengan OAINS, Rhein tidak menghambat

sintesis prostaglandin sehingga tidak menimbulkan efek samping terhadap saluran

cerna. Rhein juga berperan dalam pencegahan hilangnya hidroksiprolin dan

proteoglikan pada kartilago sendi, suatu efek yang tidak didapatkan pada OAINS

atau COX-2 inhibitor. 13

Rhein memiliki efek modifikasi struktural yang moderat terhadap

hilangnya rawan sendi. Efek pemberian rhein pada penderita OA menunjukkan

penurunan progresifitas penyempitan celah sendi dan penurunan jumlah tindakan

operatif pada penderita yang mendapat rhein, dimana jumlah pasien OA yang

menjalani total hip replacement lebih sedikit yaitu 14,5%.

Rhein ditoleransi dengan baik, efek samping terutama adalah diare. Rhein

tidak menyebabkan perdarahan saluran cerna, toksisitas ginjal, liver, dan

hematologi, serta tidak menyebabkan alergi. Rhein secara farmakologik memiliki

efek ganda, yaitu perbaikan fungsi sendi (symptoms modifying propertis) melalui

penghambatan IL-1 sehingga dapat menghilangkan rasa nyeri, mengurangi

disabilitas berupa kaku pagi hari, krepitasi, hambatan gerak, dan perubahan gaya

berjalan. Rhein juga memiliki efek perbaikan struktur sendi (Structure Modifying

propertis) yang ditunjukkan dengan penurunan progresifitas penyempitan celah

sendi pada penderita OA.

5

Saat ini terdapat kesulitan di dalam menilai hasil pengobatan OA secara

objektif karena pemeriksaan pengukuran volume rawan sendi dengan memakai

MRI hanya dapat melihat ketebalan kartilago dan lesi yang terjadi di kartilago,

tanpa bisa menilai progresifitas yang sedang terjadi.14 Penilaian lebar celah sendi

menggunakan radiologik foto polos terkendala dengan adanya magnifikasi dan

keterbatasan pada skala pengukuran karena progresifitas penyakit OA demikian

lambat, maka penilaian terhadap hasil pengobatan perlu dilakukan selama

bertahun-tahun. Oleh karena itu, dibutuhkan suatu alternatif pemeriksaan untuk

menilai progresifitas penatalakasanaan OA agar terapi yang dijalankan efektif dan

komprehensif.

Harapan Baru: Biochemical Modification Sebagai Indikator Progresifitas

Osteoartritis

Kesulitan yang dialami ketika menilai perbaikan struktural hasil

pengobatan OA melalui pemeriksaan radiologi menjadi sebuah tantangan untuk

memunculkan sebuah harapan baru. Saat ini, untuk melakukan penilaian

perubahan progresifitas dengan pemeriksaan laboratorium, yaitu dengan petanda

biokimia mungkin akan memberikan harapan baru untuk penyakit OA.

Biochemical Modification adalah perbaikan secara biokimia melalui

petanda biokimia. Petanda biokimia dapat berfungsi sebagai indikator untuk

mengukur dan mengevaluasi proses biologik yang normal, proses patologik atau

respon farmakologik terhadap tindakan pengobatan. Petanda biokimia diharapkan

dapat dipakai untuk mendiagnosa osteoartritis pada tahap awal hilangnya rawan,

mengidentifikasi penderita yang progesifitasnya meningkat, memonitor efektifitas

pengobatan, dan menjadi pilihan untuk pengembangan pengobatan osteoartritis

masa mendatang.

Satu penelitian yang pernah dilakukan untuk menilai hubungan antara

petanda biokimia tulang rawan, remodeling sinovial dan progresifitas struktur OA

pada lutut dengan membandingkan asam hialuronat serum, dan Urinary C-

terminal telopeptides crosslinked of type II collagen (CTX-II) diukur pada

baseline dan setelah 3 bulan. Terdapat peningkatan kadar CTX-II urin setelah 3

6

bulan berkorelasi secara bermakna dengan penurunan ketebalan rawan pada tibia

medial dan tibia lateral setelah 1 tahun. Analisis regresi multipel juga

menunjukkan tingginya level asam hialuronat serum dibandingkan dengan

baseline sebagai predileksi keparahan OA.

Penelitian tersebut menyimpulkan bahwa asam hialuronat serum atau

perubahan CTX-II urin dapat menentukan pasien yang mempunyai risiko besar

untuk terjadinya progresifitas OA.15 Diketahui bahwa asam hialuronat serum

merupakan petanda biokimia yang unik. Kadarnya tujuh kali lebih tinggi

dibandingkan dengan nilai normal pada pasien artritis reumatoid dan dua kali

lebih tinggi pada pasien osteoartritis. Asam hialuronat serum mencerminkan

keterlibatan sinovial dan inflamasi yang terjadi pada sendi.16

Asam hialuronat serum sudah dapat dipakai sebagai petanda biokimia

untuk osteoartritis. Asam hialuronat serum berkorelasi dengan gambaran

radiologis pada pasien osteoarthritis. CTX-II urin merupakan prediktor yang

paling baik untuk menilai progresifitas penyakit artritis. Petanda biokimia tersebut

lebih baik dibandingkan dengan marker tradisional termasuk radiologis.17

Pengukuran asam hialuronat serum dan CTX II urin dapat menjadi

indikator petanda biokimia dalam menilai progresifitas pengobatan OA. Oleh

karena itu, biochemical modification dapat dikombinasikan dengan terapi

farmakologik Rhein untuk mengatasi OA agar penatalaksanaan penyakit OA dapat

dilakukan secara efektif dan komprehensif sehingga dapat menjadikan manusia

khusunya penderita OA lebih produktif.

Simpulan

OA lutut merupakan salah satu penyakit reumatik yang paling sering

ditemukan dan sering menimbulkan gangguan serta disabilitas. Etiopatogenesis

osteoartritis belum sepenuhnya diketahui dan tidak ada satupun etiologi tunggal

yang dapat menjelaskan proses kerusakan rawan sendi. Banyak pengobatan yang

dilakukan hanya dapat menunjukkan hasil yang bersifat simptomatik dengan

pengurangan rasa nyeri dan perbaikan fungsi sehari- hari. Rhein adalah salah satu

solusi terkini terapi farmakologik OA yang memiliki efek ganda yaitu, perbaikan

7

fungsi dengan mengurangi rasa nyeri serta disabilitas, dan perbaikan struktur

sendi dengan menunjukkan penurunan progresifitas penyempitan celah sendi pada

penderita OA yang diterapi dengan rhein. Teori yang terbaru pada OA,

menyebutkan bahwa penemuan berbagai jenis petanda biokimia. Biochemical

modification memberi harapan baru untuk dapat menilai hasil pengobatan secara

lebih ringkas dan sederhana. Disamping itu, petanda biokimia dapat dipakai untuk

menilai progresifitas OA. So, Menualah dengan sukses: hambatan fisik minimal,

mampu mengatasi masalah, dan hidup produktif.

8

DAFTAR PUSTAKA

1 : Lawrence RC, Felson DT, Helmick CG, et al. Estimates of the prevalence of

arthritis and other rheumatic conditions in the United States, part II. Arthritis

Rheum. 2008;58(1):26-35.

2 : Sudoyo, Aru W, dkk. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna

Publishing

3 : WHO 2003

4 : American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis

Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis

of the hip and knee. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915.

5 : Wearing SC, Henning EM, Byrne NM, Steele JR, & Hills AP. (2006).

Musculoskeletal disorders associated with obesity: a biomechanical

perspective. Obes Rev., 7(3), 239- 250, 1467-7881

6 : Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW, et al. OARSI recommendations for the

management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence

following systematic cumulative update of research published through

January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18(4):476-499

7 : Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Viscosupplementation for the

treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev.

2006;2:CD005321.

8 : Martin, Gregoire, et.all. 2003. Rhein Inhibits Interleukin-1β-Induced

activation of MEK/ERK Pathway and DNA Binding of Nf-kB and AP-1 in

Condrocyte Culture in Hypoxia. inflammation, Vol 27. No. 4 August 2003.

9 : Keith, Michael. Updates on Intra-Articular Hyaluronic Acid Therapy for

Knee Osteoarthritis. Am J Orthop. 2012;41(4):E61-E63

10 : Bellamy N, Campbell J, Robinson V, et al. Viscosupplementation for the

treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev.

9

2006;2:CD005321

11 : Brander VA, Gomberawalla A, Chambers M, et al. Efficacy and safety of

hylan G-F 20 for symptomatic glenohumeral osteoarthritis: a prospective pilot

study. PM R. 2010;2(4):259-267.

12 : Leopold SS, Redd BB, Warme WJ, et al. Corticosteroid compared with

hyaluronic acid injections for the treatment of osteoarthritis of the knee. J

Bone Joint Surg. 2003;85A:1197-1203.

13 : Albert C, Brocq O, Gerard D, et al. Septic knee arthritis after intro-articular

hyaluronate injection: two case reports. Joint Bone Spine. 2006;73:205-207.

14 : Goldberg VM, Goldberg L. Intra-articular hyaluronans: the treatment of knee

pain in osteoarthritis. J Pain Res. 2010:3;51-56.

15 : Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, et al. Single, intra-articular treatment with

6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the

knee: a randomized, multicentre, double-blind, placebo controlled trial. Ann

Rheum Dis. 2010;69:113-119.

16 : Ozturk C, Atamaz F, Hepguler S, et al. The safety and efficacy of intraar-

ticular hyaluronan with/without corticosteroid in knee osteoarthritis: 1-year,

single-blind, randomized study. Rheumatol Int. 2006;26:314-319.

17 : Lee SC, Rha DW, Chang WH. Rapid analgesic onset of intra-articular

hyaluronic acid with ketorolac in osteoarthritis of the knee. J Back

Musculoskelet Rehabil. 2011;24(1):31-38.

10

11