kadar nitrik oksida dan faktor vw pd sirhep

7/25/2019 Kadar Nitrik Oksida Dan Faktor VW Pd Sirhep

1/6

2003 Digitized by USU digital library 1

KADAR NITRIK OKSIDA DAN FAKTOR VON WILLEBRAND SEBAGAI PETANDA

DISFUNGSI ENDOTEL PADA SIROSIS HATI

SRI MARYANI SUTADI

Fakultas Kedokteran

Bagian Ilmu Penyakit DalamUniversitas Sumatera Utara

PENDAHULUAN

Endotel vascular, biarpun hanya merupakan satu lapis sel saja pada bagian

dalam dari vascular, merupakan organ penting yang mempunyai multifungsi yang

berkaitn dengan kesehatan fisiologis vascular. Karena letaknya yang strategisdiantara sirkulasi dan dinding vaskuler, endotel berinteraksi dengan mediator selluar

maupun hormonal dari kedua kompartemen ini.1.Dulu fungsi endotel diketahui sebagai membran semi permeable yang

mencegah diffusi berbagai makromolekul. Saat ini diketahui bahwa endogel adalahorgan dengan luas 700 m2dan berat 1,5 kg dan menghasilkan beberapa factor yang

menyebabkan vasodilatasi lokal. Sebagai respon terhadap pisik dan humoral, endotelakan mensekresikan beberapa zat yang mengendalikan tonus serta pertumbuhanvascular. Fungsi pengendalian meliputi tonus pembuluh darah, aktivasi

trombosit,adhesi monosit, trombogenesis, dan pertumbuhan pembuluh darah.Vsoregulasi terjadi karena adanya keseimbangan antara factor-faktor relaksasi yang

dihasilkanendotel dan factor kontraksi sebagai respon terhadap rangsang mekanislocal (seperti tekanan geser,regangan) kondisi metabolic dan berbagai produk yang

dihasilkan oleh trombosit, proses koagulasi (seperti trombin), dan zat-zat agonisyang bekerja melalui reseptor (seperti asetilkolin, bradikinin,s erotonin dan substansi

P)2. Suatu karakteristik yang unik dari sel endotel adalah biarpun mempunyai fungsidan morfologi yang sama, tetapi menunjukkan heterogenitas pada organ yang

berbeda.3

Disfungsi endotel didefinisikan sebagai ketidak seimbangan antara factor-faktor relaksasi dan kontraksi, antara mediator prokoagulan dan antikoagulan atau

antara zat-zat yang menghambat dan mendorong pertumbuhan.2Petanda biokimia yang lazim dipakai untuk penentuan disfungsi endotel

maupun perbaikan fungsi endotel meliputi : NO,Endothelin-1vWF, Thrombomedulin,E-Selectin,sVCAM-1,sICAM-1,PAI-1,Microalbuminuria dan F2-Isoproston.1

Beberapa penelitian klinis dan eksperimen telah mendapatkan adanya

disfungsi endotel pada sirosis hati yang ditunjukkan melalui peningkatan kadar Nitrikoksida dan factor von Willebrand. Penyebab peningkatan dari kadar ini masih belum

diketahui dengan jelas, diduga ada hubunganya dengan sirkulasi hipeerdinamik danadanya endotoksemia yang umum dijumpai pada sirosis hati.

NITRIK OKSIDA DAN SIROSIS HATI

Sirosis hati merupakan penyakit hati menahun yang disfuss yang ditandaidengan adanya pembentukan jaringan ikat dan disertai nodule. Gambaran klinis

pada sirosis hati muncul akibat kegagalan hepatolellular dan terjadinya hipertensi

portal.4 Hipertensi portal padaa sirosis dihubungkan dengan sirkulasi hiperdinamikyang ditandai dengan penurunan resistensi arterial, vasodilatasi perifer dan regional.

Vasodilatasi disertaimdengan peningkatan kaidiak indeks dan aliran darahregional.5-10. Aliran darah hiperkinetik didapati pada splanchnic dan sirkulasi sitemik dengan

aliran darah ke usus halus, lambung,limpa dan pancreas meningkat lebih kurang50% diatas nilai kontrol.5,6 Sirkulasi splanknik hiperdinamik adalah penyumbang


2/6


utama dalam gejala hipertensi portal. Walupun system vena kolateral sistemik yang

terbentuk, sebagian mengurangi sirkulasi portal akan tetapi komplikasi hipertensi

portal masih dapat terjadi dan yang paling penting adalah timbulnya varisesesophagus dan perdarahan varises.

Sirkulasi hiperdinamik tampak pada pasien dengan ekstemitas hangat, nadi

yang kuat, denyut jantung yang cepat, sebagai mana kardiak indeks yang tinggi dan

volume darah yang meningkat. Bila terjadi progresifitas dari penyakit, resistensivascular semakin menurun, vasodilatasi menjamin perfusi jaringan adekwat, tetapi

jika persisten, tekanan arteri yang rendah akan menimbulkan gangguan sekunderpada ginjal. Tingkat dari gangguan hemodinamik berhubungan dengan prognosa.

Penyebab dari vasodilatasi tetap tidak diketahui, tetapi diduga oleh karena ;yang pertama,. Adanya peningkatan konsentrasi vasodilator disirkulasi, yang kedua

adanya peningkatan produksi vasodilator local oleh endotel, dan yang ketiga; adana

penurunan respon vascular terhadap vasokonstriktor endogen. Mekanisme yangterakhir ini mungkin karena efek komponen dipengaruhi oleh shear stress dari

peredaran darah. Produksi NO juga dapat dirangsang oleh aktifitas fisik, estradiol,asetilkolin, endotoksin, substansi P atau oleh ADP dan beradikinin yang dilepaskan

oleh endotel (Gbr 1) 1-3,13,14

Gambar1: Pembentukan NO didalam dinding pembuluh darah.SGC: Solubled guanylate cyclase; cGMP:cyclic 3,5 guanosine monophosphate

LPS: Lipopolysaccharide; TNF oc: Tumor necrosis factor; IL-1: Interleukin 1

CNOS/iNOS:Constitutive / Indicible NO synthase; ADMA : AsymmetricalDimethylarginine; L-NMMA; Monomethyl L arginine;L-NAME: Nitro L arginine methylester.

Dikutip dari kepustakaan : 15


3/6


Kadar NO menurun pada hiperkolesterolemia, hipertensi sistemik, merokok,

diabetes, gagal jantung, hipertensi pulmonal dan estrogen. Produksi NO oleh endotel

bertanggung jawab terhadap dilatasi arteri. Selain bertanggung jawab terhadaapdilatasi arteri, NO juga menghambat adhesi dan agresi trombosit pada endotel. 2,3

Pada penelitian eksperimental dan klinis yang baru menunjukkan bahwa

peningkatan NO, suatu vasodilator yang kuat dihasilkan oleh endotel mempunyai

peranan penting pada sirkulasi hiperdinamik yang terjadi pada sirosis hati. Penyebabpeningkatan kadar NO pada sirosis, masih belum jelas. Vallance dan Mocada

mengemukakan bahwa aktivitas endotokdin dan sitokin yang berhubungan dengansirosis dapat menginduksi kelebihan produksi NO melalui peningkatan sintesa NOS

inducible dan bertanggung jawab terhadap peningkatan NO pada sirosis. 7,8Sebagaimana diketahui bahwa pasien sirosis mempunyai kadar endotoksin

dan sitokin yang meningkat dalam sirkulasi, termasuk TNF dan interkulin,

walaupun tanpa adanya tanda klinis yang jelas dari infeksi. TNF adalah sitokin

derivat makrofag limfosit yang diketahui menyebabkan vasodilatasi nyata dankeadaan hiperdinamik pada binatang percobaan melalui aktivasi biosintesa NO.

Walaupun TNF sepertinya merangsang sintesa NO terutamanya melalui jalur iNOS

tetapi diduga TNF dapat juga meningkatkan aktivitas eNOS dengan mekanisme

yang belum jelas. 5.11

Guarner dan kaawan-kawan juga mendapatkan peningkatan kadar NO pada

penderita sirosis, dan peningkatan ini lebih tinggi pada sirosis dengan ascitesdisbanding yang tanpa ascites. Kadar plasma nitrat / nitrit sebagai hasil akhir darimetabolisme NO yang tinggi dihubungkan dengan aktivitas renin plasma yang tinggi,

aldosteron yang tinggi dan eksresi natrium yang rendah. Peningkatan kadar NO juga

mempunyai kolerasi yang signifikan dengan kadar endotoksin yang terdapat padasirosis. Peneliti ini mendapatkan bahwa dengan pemberian colistin oral pada 15pasien sirosis didapati penurunan yang sejajar dari kadar plasma endotoksin dan

kadar nitrat /nitrit.16Barak dkk juga mendapatkan kadar metabolit NO yang lebih

tinggipada pasien sirosis disbanding dengan kontrol. 17Campillo dkk mendapatkankadar NO pada pasien sirosiss dengan tense ascites lebih tinggi disbanding subjek

sehat, sedangkan pada pasien sirosis dengan ascites ringan dan sirosis tanpa ascites

kadar NO masih normal. Peneliti ini juga mendapatkan kadar endotoksin yang lebihtinggi pada pasien sirosis disbanding kontrol, dan berkolerasi linier dengan beratnyapenyakit, tapi tidak ada kolerasi antara endotoksemia dengan peninggian kadar

nitrat / nitrit. Disamping itu peneliti ini juga mendapatkan kardiak indeks yang lebih

tinggi pada pasien sirosis disbanding kontrol dan sejajar dengan berat penyakit tapitidak berkolerasi dengan peninggian NO dan kadar endotoksin. 18 Walaupun

peran endotoksin dan atau sitoksin masih diperdebatkan, penelitian lebih lanjut

mendukung peran NO sebagai vasodilator utama yang bertanggung jawab terhadapsirkulasi hiperdinamik yang terjadi pada sirosis. 5,7,11,12Peningkatan produksiNO yangdiukur dengankonsentrasi nitrat / nitrit, konsentrasi NO pada ekspirasi dan aktivitas

cGMP telah ditunjukkan pada sirosis eksperimental dan manusia.19 Lebih lanjut,

inhibisi pembentukan NO oleh NOS inhibitor (N- Monometyl-L-Argirin (L-NMMA) danN-L- Argirin Metylester (L-NAME) menurun sirkulasi yang hiperdinamik,

menormalkan penurunan resistensi vaskuler perifer dan memperbaiki eksresinatrium oleh ginjal pada sirosis ekperimental. Ini mendukung hipotesis bahwapeningkatan produksi NO endogen adalah factor utama vasodilatasi perifer padasirosis. 7,8,11

Walaupun dengan adanya endotoksemia, dan oleh karenanya peningkatan

iNOS ikut berperan pada peningkatan produksi NO, tapi penelitian akhir-akhir inimenunjukkan bahwa peningkatan eNOS lebih dominan pada sirosis. Mekanismedimana aktivitas eNOS meningkat dan mempertahankan vasodilatasi pada sirosis

tidak diketahui. Salah satu factor mungkin adalah endothelial shear stress, yang


4/6


timbul karena perubahan hemodinamik yang terjadi pada sirosis. Selain shear stress,

atekolamin, estrogen dan substansi P yang semuanya meningkat pada sirosis, juga

menyebabkan peningkatan aktivitas eNOS. Aplikasi penting dari penemuan akhir-akhir ini adalah perkembangan dan inhibitor NOS untuk mengurangi efekhemodinamik yang tidak diinginkan pada penderita sirosis. Disamping itu dengan

inhibitor NOS selektif ini akan dapat menjelaskan lebih lanjut yang mana antara

enzim ini-enzim ini yang merupakan penentu utama untuk peningkatan biosintesaNO. 1,7,8,19

FAKTOR VON WILLEBRAND DAN SIROSIS HATI

Pada keadaan normal, endotel berlaku sebagai permukaan non trombogenikmelalui pelepasan NO, Prostasiklin,tPA dan heparan sulfat. Endotel yang terganggu

mendorong terjadinya adhesi dan agresi trombosit, serta mendorong terjadinya

trombogenesis melalui naiknya pelepasan PAI-1 dan factor von Willebrand (FvW).Adhesi trombosit pada subendotel tergantung pada factor von Willebrand.1,3 FvW

adalah sebuah kompleks glikoperin dan bersikulasi dalam plasma dalam bentukmultimerik. FvW disintesis terutama pada sel endotel dan megakaryosit. FvW

disintesa sebagai suatu precursor yaitu pro vWF. Setelah diproses di retikulumendoplasmic dan apparatus golgi sel endotel, prekusor tersebut mengalami

multimeriasasi dan terbelah menjadi dua produk yaitu protein matang dan suatupropeptida. FvW yang disintesa dari endotel disekresi secara beraturan kedalamdarah dan juga disimpan dalam Weibel Pallade Bodies, sedang FvW dari

megakaryosit disimpan dalam alpa granul platelet. Pada kondisi fisiologis,megakariosit dan trombosit hanya berperan sangat kecil dalam pengaturan

konsentrasi FvW, sehingga dalam kondisi fisiologis sumber utama dari kadar plasmaFvW adalah endotel.

FvW mempunyai dua fungsi utama dalam hemostasis,FvW dibutuhkan untukproses adhesi trombosit ke dinding pembuluh darah yang rusak dan juga sebagai

protein pembawa (carrier) dan penstabil untuk factor VIII. Adhesi trombosit yang

diperantarai FvW pada endotel yang luka merupakan langkah awal dalampembentukan thrombus. Adhesi trombosit diawali dengan melekatnya mediator GPIb

pada membran trombosit melalui reseptornya. Selanjutnya GPIb menjembatanitrombosit tersebut dengan FvW yang terdapat pada subendotel. Ikatan antara

trombosit dengan FvW ini akan diikuti degan ikatan kedua, dimana yang menjadimediator adalah GPIIb/IIIa (gambar 2). Sedangkan bentuk kompleks dengan factor

VIII berguna untuk menstabilkan factor VIII, dimana FvW melindungi factor VIII dariproses inaktivasi oleh proteinC aktif atau factor X aktif. 1,3,20,21

Telah diketahui bahwa factor FvW plasma meningkat pada beberapa kondisiklinis dan eksperimental yang beberapa diantaranya dapat dilihat pada table dibawah(table 1)

Tabel 1. Beberapa kondisi yang dihubungkan dengan peningkatan FvW pada manusia


5/6


Cepat dan singkat Lambat dan lama

I n j e k s i d a r i : S ir o s i s h a t i

Epineprin Periode post operatifVasopressin Malignansi

Desmopressin Kehamilan

Olah raga Gagal GinjalHipoglikemia Peny,Jantung koroner akut

Rangsangan CNS DiabetesOkulasi vena Anemia hemolitik

Setelah penginfusan epinefrin atau desmopresin dan setelah latihan yang

berat (table diatas), terjadi peningkatan FvW yang sedemikian cepat dan transient,

sehingga peningkatan sintesa kelihatannya bukan hal yang menyebabkannya, tapipelepasan dari organel penyimpanan pada sel endotel merupakan mekanisme yang

lebih dapat diterima.Pada berbagai kondisi klinis yang berbeda didapati peningkatan FvW plasma

jangka panjang dan menetap (table 1). Hal ini mungkin dikarenakan meningkatnyasintesa, ealaupun mekanisme klirens yang menurun tidak dapat disingkirkan.

Peningkatan FvW biasanya disertai peningkatan glikoplasma lainnya, paling seringfibrinogen dan reaktan fase akut lainnya. Hal ini menunjukkan bahwa perubahankadar plasma FvW jangka panjang mungkin merupakan ekspresi reaksi fase akut

terhadap berbagai stimulus seperti inflamasi, nekrosis dan pemulihan jaringan. 21Bonie dkk adalah yang pertama yang mengajukan pengukuran FvW plasma

sebagai indeks kerusakan endotel pada penyakit kardiovaskuler. Hipotesa merekadidasarkan pada pengamatan bahwa pasien dengan penyakit tungkai iskemik

(septicemia) didapati peningkatan kadar FvW sesuai dengan luasnya keterlibatanpembuluh darah. Selanjutnya beberapa peneliti menemukan bahwa FvW didapati

tinggi pada berbagai kondisi klinis yang kesemuanya ditandai dengan kerusakan

vascular dengan bocornya endotel dan terpaparnya subendotel misalnya padadiabetes, hipertensi dan vasukulitis. 21,23

Dari penemuan-penemuan diatas diperkirakan bahwa pada pasien denganpenyakit pembuluh darah yang besar dan kecil, membran endotel akan

membocorkan FvW sehingga menimbulkan peningkatan kadar plasma proteintersebut. Penemuan inim menunjukkan bahwa FvW adalah suatu marker aktivasi

sitoksin dan atau kerusakan endotel atau kadar FvW yang tinggi mungkinberhubungan dengan mekanisme kompensasi untuk gangguan hemostatik pada

penyakit hati kronik.

Ferro dkk, mendapatkan bahwa peningkatan FvW pada sirosis hatiberhubungan erat dengan endotoksemia. Peneliti ini mendapatkan dari 32 pasien

sirosis, didapati peningkatan yang progresif dari FvW dan endotoksemia sesuaidengan berat penyakit berdasar criteria Child Pugh. Dan dari 20 pasien yang

mendapat antibiotika yang tidak diabsorbsi, ternyata didapati penurunan yang jelasdari kadar FVW dan endotoksemia. Hasil ini menunjukkan adanya gangguan endotel

pada sirosis dan endotoksemia mungkin memgang peranan penting dalam kejadianini.23 Beer dkk mendapatkan total kadar GPIb meningkat secara signifikan pada

sirosis dan juga kadar FvW dengan aktivitas saampai 400% dari normal.24 Albornoz

dkk mendapatkan bahwa kadar FvW lebih tinggi pada pasien sirosis disbandingdengan orang sehat, dan peninggian ini sejajar dengan berat penyakit berdasarkan

criteria Child Pugh. Demikian juga pada pasien sirosis yang ascites kadar FvW lebihtinggi dibanssding dengan tanpa ascites. Peneliti ini juga mendapatkan korelasi yang

linier antara peningkatan NO dan FvW pada sirosis hati tapi tidak ada korelasi antarafactor endotel dengan parameter hemodinamik. Penyebab peningkatan kedua factor


6/6


endotial tersebut pada sirosis tidak diketahui. Data klinis dan percobaan

menunjukkan endotoksemia memegang peran penting dalam hal ini, dan ini terbukti

dari percobaan klinis dengan pemberian antibiotik yangt tidak diabsorbsimenyebabkan penurunan yang sejajar dari kadar endotoksin dan kadar kedua factorendothelial. 25

Walaupun tidak terbukti kolerasi antara produksi NO dengan keadaan

hemodinamik, penemuan ini mendukung hipotesa bahwa peningkatan NO endogenmempunyai peran penting dalam patogenesis vasodilatasi yang terjadi pada sirosis.

Dilain pihak dalam beberapa tahun terakhir ini, terdapat bukti bahwa rangsanganmekanis dapat mempengaruhi struktur dan fungsi endotel secara langsung. Telah

didapatkan shear stress dapat meningkatkan NOS endotel dan produksi NO. Karenaitu telah dinyatakan bahwa stress endothelial yang tinggi pada sirosis yang

disebabkan oleh perubahan hemodinamik portal, mungkin terlibat dalam kelebihan

produksi NO. Dan juga dikatakan bahwa kerusakan local pada sel endothelialmungkin dapat menyebabkan gangguan bodies Weibel Palade dan membran

endothelium, dan ini akan menyebabkan pembebasan FvW dari endotel. 11,21,23,25

Kesimpulan :Sirosis hati dihubungkan dengan sirkulasi yang hiperdinamik dan dijumpai

peningkatan produksi NO dan FvW serta adanya korelasi yang linier antara keduafactor endotel tersebut. Penyebab peningkatan dari kedua factor tersebut baiksendiri maupun secara bersamaan masih belum diketahui dengan pasti, tetapi

adanya endotoksemia dan sher stress yang tinggi pada sirosis diduga sangatmemegang peranan terhadap peninggian kadar kedua factor endotel tersebut.

KEPUSTAKAAN

1. Wijaya A. Kaniawati M. Petanda Biokimia untuk disfungsi endotel. ForumDisagnosticum. Lab.Klinik Prodia 1999; 1 : 1-7

2. Pribadi MJ, Makmun LH, Abdurahman N. Disfungsi endotel dan aterosklerosis

koroner. Acta Medica Indonesiana. April Juni 2000 ; 32 (2) : 67-793. Wijaya A. Disfungsi endotel, aterosklorosis dan trombosis. Forum Diagnosticum.

Lab.Kliinik Prodia. 1998;1 : 1-244. Tarigan P. Sirosis hati dalam : Sjaifoellah Noer (Ed)

kadar nitrik oksida dan faktor vw pd sirhep

Documents