Dimenhydrinate Pada Anak Dengan Infeksi Gastroenteritis

Objektif

Muntah merupakan gejala awal dari GE yang berdampak kehilangan cairan dan elektrolit. Dimenhidrinat merupakan obat yang biasa digunakan untuk GE di Kanada dan Jerman. Jurnal ini mengkonfirmasi tingkat keefektifan dan keamanan penggunaan Dimenhidrinat.

Metode

Jurnal ini menggunakan sampel secara acak, prospektif, kontrol placebo dan berbagai macam uji coba. Sampel terdiri dari 243 anak dengan GE dan muntah yang mendapatkan dimenhidrinate atau plasebo. Pasien yang tidak dehidrasi maupun dehidrasi ringan tetap dimasukkan.

Hasil

Hasilnya tidak banyak perubahan kehilangan berat badan baik pada pasien anak yang menggunakan Dimenhidrinat ataupun plasebo.

Kesimpulan

Dimenhidrinat menurunkan frekuensi muntah pada anak yang mengalami dehidrasi namun keuntungan yang didapat masih rendah dikarenakan Dimenhidrinat tidak memberikan efek rehidrasi maupun tanda klinis. Infeksi gastroenteritis merupakan salah satu penyakit yang paling sering menyerang anak-anak. Mayoritas penderita mengalami muntah di awal fase. Muntah menyebabkan ketidaknyamanan dan kehilangan cairan. Muntah adalah faktor pembatas untuk terapi rehidrasi oral pada anak-anak dengan infeksi gastroenteritis. Oral rehidrasi direkomendasikan sebagai terapi pada anak yang mengalami dehidrasi ringan maupun sedang yang disebabkan GE. Ondansetron telah terbukti mengurangi muntah pada anak dengan infeksi gastroenteritis. Pemberian dimenhidrinate secara rektal telah banyak digunakan di Kanada dan Jerman namun belum banyak penelitian yang membahas keefektifan hal tersebut. Rektal antiemetik pada anak dengan diare mungkin tidak efisien. Efek obat penenang dimenhidrinat mungkin melawan efek antiemetik dengan mengurangi asupan cairan keseluruhan. Kami melakukan uji coba, acak terkontrol untuk menentukan apakah dimenhidrinat efektif dalam meningkatkan rehidrasi oral, mengurangi muntah, dan penurunan tingkat rawat inap.

METODE

Penelitian Vomiting-Enteritis-Dimenhydrinate (VomED) adalah prospektif, double-blind, placebo-controlled, fase multicenter IV percobaan yang menyelidiki kemanjuran dimenhidrinat pada terapi rehidrasi oral selama infeksi gastroenteritis dan muntah pada anak-anak. Pasien direkrut dari 5 rumah sakit anak-anak (University Children’s Hospital Leipzig, University Children’s Hospital Mainz, St Georg Hospital Leipzig, St Elisabeth and Barbara Hospital Halle/Saale, and Children’s Hospital Wurzen) dan 6 tempat praktek pediatrik (Leipzig and Rotha) di Jerman. Perekrutan pada penelitian dilakukan selama 2 kali berturut-turut musim gugur-ke-musim semi (December 1, 2005, to May 31, 2006, and October 1, 2006, to May 31, 2007). Informed consent tertulis diperoleh dari setidaknya 1 orang tua sebelum pendaftaran dalam penelitian. Penelitian ini mengikuti prinsip-prinsip praktek klinis yang baik (European good clinical practice guidelines www.emea.europa.eu/ pdfs/human/ich/013595en.pdf and as specified by German law as of September 8, 2004).

Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika dari Universitas Leipzig (196-05), oleh komite etika lokal, dan oleh Institut Federal Jerman untuk Obat dan Alat Kesehatan. Validasi data dan prosedur kualitas kontrol termasuk monitoring eksternal lokasi penelitian.

Pasien

Penyertaan kriteria diantaranya (1) usia antara 6 bulan sampai 6 tahun, (2) yang dicurigai terinfeksi gastroenteritis, (3) akut (<24 jam) onset muntah dengan 2 kejadian dalam 12 jam terakhir, (4) pelayanan untuk rawat jalan, (5) berat badan > 7 kg. Pengecualian kami anak dengan tingkat sedang sampai berat gastroenteritis, atas dasar 1 dari kriteria berikut: (1) penurunan berat badan akut > 5% dari berat badan; (2) feses berdarah; (3) kebutuhan terapi rehidrasi intravena; atau (4) asidosis metabolik (pH < 7.25) dan atau gangguan elektrolit (tes darah dilakukan pada kebijaksanaan dokter yang merawat, hanya untuk sebagian kecil anak-anak). Kami juga mengecualikan anak-anak dengan penyakit yang sudah ada sebelumnya dimana merupakan kontraindikasi dari penggunaan dimenhidrinat (misalnya, epilepsi, glaukoma, asma akut, penyakit porphyria, tumor kelenjar adrenal), pengobatan yang sedang berlangsung dengan obat yang diduga berinteraksi dengan dimenhidrinat, atau pengobatan dengan antiemetik atau sekresi inhibitor nonopiate dalam kejadian gastroenteritis. Partisipasi bersama dalam uji medis lainnya tidak diperbolehkan. Anak-anak dengan terapi rehidrasi intravena diindikasikan dirawat di rumah sakit.

Pengacakan dan Pengelompokan

Pasien secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo atau dimenhidrinat supositoria (Tabel 1). Pengacakan dikelompokkan berdasarkan kategori berat badan (<15 dan ≥15 kg). Sebuah biostatik yang berdiri sendiri dari Sandoz Farmasi, Jerman (GmbH, Holzkirchen, Jerman) dihasilkan daftar pengacakan sesuai dengan protokol penelitian kami. Untuk setiap lapisan, urutan alokasi acak diblokir dihasilkan (blok pengacakan di blok 4).

Obat diberi label dan diberikan kepada pasien sesuai dengan tingkat dan urutan perekrutan di lokasi penelitian masing-masing.

Studi Intervensi

Supositoria pertama (40 mg atau dimenhidrinat plasebo) diberikan dalam bagian rawat jalan atau praktek pediatrik. Supositoria tambahan dari jenis yang sama (40 mg atau dimenhidrinat plasebo) diberikan, tergantung pada berat badan (<15 kg: 1 supositoria; 15-25 kg: 2 supositoria; 25 kg: 3 supositoria). Pengasuh diminta untuk memberikan supositoria tambahan hanya untuk kasus muntah terus menerus atau dalam hal ekskresi yang terlihat dari supositoria segera setelah pemberian. Kedua dimenhidrinat dan supositoria plasebo yang diproduksi dan disediakan dari Sandoz Pharmaceuticals, Germany (formerly Hexal AG, Holzkirchen, Germany).

Pengobatan Bersamaan

Setiap pasien menerima 10 sachet larutan rehidrasi oral bubuk (1 sachet sesuai dengan 200 mL dan dilarutkan dengan larutan yang mengandung 100 glukosa mmol / L, 60 mmol / L natrium, dan 20 mmol / L kalium, osmolaritas 240 mosm / L [Stada Arzneimittel, Bad Vilbel, Jerman]). Semua orang tua secara jelas diinstruksikan pada terapi rehidrasi oral dan pemberian makanan awal dan menerima selebaran informasi.

Follow-up Kunjungan dan Wawancara Telepon

Kunjungan follow-up jangka pendek pada pusat penelitian dijadwalkan 18 hingga 24 jam setelah pengacakan. Pasien menjalani pemeriksaan fisik dan pengukuran berat badan, dan riwayat direkam dengan menggunakan wawancara terstruktur. Untuk tindak lanjut jangka panjang, seorang asisten peneliti menghubungi keluarga untuk sebuah wawancara telepon 7 sampai 14 hari setelah pendaftaran. Riwayat diperoleh dengan kuesioner terstruktur. Formulir laporan kasus dari kunjungan pengacakan, tindak lanjut kunjungan, dan wawancara telepon yang disediakan dalam Lampiran 1 sampai 3.

Hasil

Titik akhir klinis utama adalah kenaikan berat badan relatif dari pengacakan untuk tindak lanjut kunjungan setelah 18 sampai 24 jam: (beratfollow-up - beratpengacakan)/beratpengacakan. Ini berarti bahwa gambaran berat badan relatif antara +1 dan -1. Penurunan berat badan akan menyebabkan nilai negatif dan penambahan berat badan ke nilai positif. Ketika seorang anak dirawat di rumah sakit akibat gastroenteritis dalam waktu 24 jam setelah pengacakan, titik akhir secara resmi ditetapkan pada -1 untuk analisis primer. Ini berarti bahwa rawat inap

dihitung sebagai kemungkinan hasil terburuk. Dengan memasukkan kasus dari rumah sakit (yaitu, kemungkinan dehidrasi berat dan penurunan berat badan yang berlebihan) ke dalam analisis, potensi pemilihan bias dapat dicegah. Ukuran hasil tambahan awal adalah jumlah kejadian muntah, jumlah kejadian diare, volume asupan cairan, rawat inap akibat gastroenteritis, kesejahteraan anak yang dinilai oleh orang tua pada 6-point smiley scale (sama nilainya dengan skala wajah Wong-Baker) efek samping, dan penggunaan comedication, direkam untuk interval antara pengacakan dan tindak lanjut kunjungan. Hasil jangka panjang dicatat dalam wawancara telepon terstruktur termasuk efek samping yang parah yang diperlukan rumah sakit, waktu sampai pemulihan, dan kepuasan orangtua dengan pengobatan (skala numerik dari 1 [terbaik] untuk 6 [terburuk]).

Efek Samping

Sedasi, kegembiraan paradoxic, mengantuk, reaksi kulit, dan rawat inap akibat gastroenteritis, yang telah ditetapkan sebagai efek samping yang diharapkan. Demam, muntah, dan diare adalah gejala gastroenteritis oleh karena itu tidak dianggap sebagai efek samping.

Pengumpulan Data dan Analisis Statistik

Semua data pasien dimasukkan dalam database studi di pusat koordinasi untuk studi klinis dari University of Leipzig. Database tidak dapat diakses oleh staf peneliti non-klinis pada penelitian. Tidak jelas apakah salah satu perusahaan yang terlibat memiliki akses ke data pasien, formulir laporan kasus, atau database studi. Setelah perekrutan pasien terakhir, setelah pencatatan semua data pasien, dan setelah menanggapi semua pertanyaan yang muncul selama proses monitoring, database studi ditutup. Analisis pertama dilakukan buta untuk pengobatan penelitian sebagai analisis maksud-untuk-mengobati, mengetahui alokasi untuk 2 kelompok tetapi tidak alokasi untuk dimenhidrinat atau plasebo. Analisis primer dilakukan dengan uji Mann-Whitney U. Karena kita mengharapkan perubahan relatif berat mungkin lebih besar pada anak-anak kecil, versi tes ini yang digunakan. Pengelompokan dilakukan dengan berat awal, membagi anak-anak menjadi 4 kelompok sesuai dengan kuartil berat. Uji statistik kemudian dihitung dengan menggunakan jajaran dalam pengelompokan (bukan peringkat global), dengan demikian, hanya anak-anak dari bobot awal serupa dibandingkan satu sama lain. Untuk analisis sekunder, t tes digunakan untuk mengevaluasi hasil kuantitatif, dan X2 statistik yang digunakan untuk frekuensi. Analisis Posthoc dilakukan untuk menggambarkan ukuran hasil sebagai fungsi dari tingkat keparahan diare.

Contoh Ukuran

Perbedaan rata-rata 1,5% dari perubahan relatif berat dianggap efek klinis yang relevan. SD diantisipasi menjadi 3% atas dasar pengalaman klinis. Dengan asumsi tersebut, 210 pasien diperlukan untuk mencapai kekuatan 0,95 pada 0,05 tingkat I jenis kesalahan. Kami merencanakan untuk mengakhiri perekrutan ketika 210 pasien menyelesaikan studi atau 270 pasien secara acak.

HASIL

Peserta

Sebanyak 243 anak yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan untuk 2 kelompok belajar: 124 untuk dimenhydrinate dan 119 dengan plasebo (Fig 1). Enam pasien dikeluarkan karena mereka tidak cocok dengan kriteria kelayakan. Setelah kunjungan follow-up, 208 pasien yang tersedia untuk analisis primer dan 199 untuk analisis titik akhir sekunder. Sebanyak 224 pasien bisa dihubungi untuk follow-up di telepon. Alasan untuk hilangnya kunjungan follow-up adalah pemulihan penuh dari anak-anak (5 dalam kelompok dimenhidrinat dibandingkan dengan 2 kelompok plasebo), penyakit keturunan (2 vs 1), dan masalah logistik pribadi (3 vs 5).

Hasil Kunjungan Follow-up

Perubahan berat badan antara pengacakan dan kunjungan follow-up hampir sama. Keuntungan relatif rata-rata berat badan adalah – 0.14% (SD: 1.96%) pada kelompok dimenhidrinat dan 0.06% (1.74%) pada kelompok plasebo (P = 452); Tabel 2) dengan perbedaan marjinal di seluruh subkelompok kuartil berat. Empat anak dalam kelompok dimenhydrinate dan 5 di kelompok plasebo dirawat di rumah sakit untuk Gastroenteritis dalam waktu 18 sampai 24 jam. Rata-rata jumlah episode muntah antara pengacakan dan kunjungan follow-up adalah 0,64 pada kelompok dimenhidrinat dan 1,36 pada kelompok plasebo (perbedaan: - 0.72 [95% confidence interval (CI): - 1.16 sampai 0.29]). Pada kunjungan follow-up, 69.6% pada dimenhidrat dibandingkan dengan 47.4% pada kelompok plasebo bebas dari muntah (P = 0.001). Nomor yang diperlukan untuk mengobati (NNTs) adalah 2 (95% CI: 1 sampai 4) untuk menghindari 1 episode muntah dan 5 (95% CI: 3 sampai 12) untuk penghentian lengkap muntah. Penggunaan tambahan dari obat studi dilaporkan pada 30,4% dari anak-anak dalam kelompok dimenhydrinate dan 54,6% dari kelompok plasebo (P < 0.001). Frekuensi rata-rata episode diare adalah 1,75 dan 1,74, masing-masing (P = 0,720). Jumlah asupan cairan dan peningkatan kesejahteraan anak menurut penilaian orang tua adalah serupa pada kedua kelompok. Sedasi terjadi pada 22 (21,6%) anak-anak yang menerima dimenhydrinate dan 18 (18,6%) anak-anak yang menerima plasebo. Satu (1%) anak dalam setiap kelompok memiliki ruam, dan kantuk dilaporkan selama 1 (1%) anak pada kelompok dimenhidrinat. Tiga efek samping berat dilaporkan pada kelompok plasebo. Dua anak dirawat di rumah sakit untuk infeksi saluran pernapasan, dan anak ketiga dirawat di

rumah sakit untuk gangguan kardiovaskular ringan dan masalah sosial. Semua anak sepenuhnya recovered.in ada kasus yang rawat inap dikaitkan dengan obat studi.

Hasil dari Follow-up via Telepon

Secara keseluruhan, 10 dimenhydrinate terhadap 13 pasien plasebo dirawat di rumah sakit, di antara mereka, 9 vs 11 dirawat di rumah sakit gastroenteritis. Rata-rata durasi muntah adalah 0,60 hari pada kelompok dimenhydrinate vs 0,94 hari pada kelompok plasebo (perbedaan : - 0.34 [95%) CI: -0.66 sampai -0.02]; P = 0.36) dan 1.40 vs 1.40 hari di antara mereka yang muntah setelah dosis pertama obat studi (P = .99). Anak-anak bisa kembali ke fasilitas penitipan anak 2.91 vs 3.21 hari (Perbedaan = - 0.29 [ 95% CI 1,35-0,77]; P 0,588) setelah pengacakan. Rating rata rata kepuasan orangtua adalah 2,39 vs 2,31 (perbedaan: 0,08 [95% CI: 0,28-0,45]; P = 0,651).

Niat untuk mengobati dan Analisis Subkelompok

Kami melakukan analisa intention-to-treat. Serupa dengan analisis utama dalam kelompok dimenhydrinate, kami menemukan berkurangnya jumlah episode muntah (rata-rata ± SD: 0.68 < 1,37 vs 1,41 ± 1,81; P < .001), penurunan risiko untuk muntah berulang (33 [30,0%] vs 56 [53,8%]; P .001?), dan penurunan risiko untuk mengulangi pemberian supositoria (34 [30,9%] vs 58 [55,8%]; P < .001). Tidak ada perbedaan signifikan lain yang diamati. Karena tidak semua anak-anak yang terdaftar sebagai akibat dari muntah dikembangkan diare selama pengamatan periode, kami melakukan subanalisis posthoc untuk anak-anak dengan episode diare (24 jam sebelum pengacakan sampai tindak lanjut kunjungan). Sebanyak 78% dari anak-anak yang tersedia untuk analisis intention-to-treat dikembangkan diare. Serupa dengan analisis intention-to treat dan analisis utama, kami menemukan berkurangnya jumlah muntah episode (mean SD:?? 0,64 1,26 vs 1,38 1,85; P .004), Penurunan risiko untuk muntah berulang (24 [31,2% ] vs 38 [51,3%];? P .002), dan penurunan risiko untuk pemberian berulang supositoria (23 [29,9%] vs 43 [58,1%];? P .001). Tidak ada perbedaan signifikan lain yang diamati. Pada anak-anak dengan diare lebih jelas, hasil yang serupa diperoleh.

DISKUSI

Dimenhydrinate mengurangi jumlah episode muntah pada anak-anak yang memiliki muntah akibat gastroenteritis dan tidak menyebabkan dehidrasi. Jumlah anak-anak dengan penghentian lengkap muntah adalah 1,5 kali lebih tinggi dari pada kelompok dimenhydrinate (70% berbanding 47% dimenhydrinate plasebo; NNT = 5). Dimenhydrinate ditahan dengan baik, dan jumlah efek samping tidak berbeda dalam 2 kelompok. Ukuran hasil utama adalah perbedaan berat badan antara presentasi awal dan tindak lanjut kunjungan. Kami ingin menyelidiki apakah kehilangan cairan akibat muntah berkurang dan rehidrasi dibuat lebih mudah dengan dimenhydrinate. Tingkat dehidrasi diukur dengan pengembangan berat badan

dan oleh penilaian scale standar. Kita tidak bisa mengamati efek pada rehidrasi oral Pengobatan antiemetik pada anak dengan gastroenteritis terkait muntah fenomena luas. Dimenhydrinate adalah H1-antihistamin obat klasik yang juga menunjukkan aktivitas anti alergi dan efek menguntungkan pada mabuk dan mengantuk. Telah terbukti mengurangi muntah pascaoperasi pada anak anak. Di Jerman dan Kanada, dimenhydrinate adalah pengobatan antiemetik pilihan pada anak-anak dengan gastroenteritis, namun kekhawatiran telah dikemukakan bahwa dimenhydrinate mungkin menunda diagnosis lain pada anak dengan muntah, dan bisa terjadi keracunan oleh dimenhydrinate. Kami tidak mengalami penundaan diagnosis lain sebagai akibat dari pengobatan dengan dimenhydrinate. Data kami menunjukkan bahwa dimenhydrinate aman pada anak dengan gastroenteritis ringan. Antagonis reseptor dopamin seperti domperidone dan metoclopramide sering digunakan di Italia, Spanyol, dan Perancis, sedangkan, di Amerika Serikat, promethazine adalah pengobatan antiemetik pilihan pada anak dengan gastroenteritis. Tak satu pun dari obat tersebut menunjukkan manfaat antiemetik yang konsisten pada anak dengan gastroenteritis di acak, terkontrol trials. 5-HT3 antagonis reseptor ondansetron hanya memainkan peran kecil dalam praktek klinis, namun, menurut baru-baru ini diterbitkan meta-analisis 6 acak, percobaan dikontrol, ondansetron menurunkan risiko untuk masuk rumah sakit (NNT = 14 [95% CI: 9-44]), untuk rehidrasi intravena (NNT 5 [95% CI: 4-8]), dan emesis persisten (NNT = 5 [95% CI: 4 -7]). Dalam penelitian kami, efek antiemetik menguntungkan dari dimenhydrinate (NNT = 5 [95% CI: 3-12]) adalah sebanding dengan yang dilaporkan untuk ondansetron. Berbeda dengan studi tentang ondansetron, dimenhydrinate tidak menurunkan tingkat rawat inap. Berbeda dengan 3 dari 6 studi tentang ondansetron, tingkat diare tidak meningkat dengan dimenhydrinate. Menurut pedoman untuk pengobatan infeksi gastroenteritis, kami tidak melakukan pemeriksaan tinja rutin untuk mengidentifikasi tes agen infeksi, dan laboratorium seperti analisis gas darah tidak dilakukan secara rutin. Penelitian dilakukan selama 2 musim dingin, ketika puncak kejadian tahunan gastroenteritis virus terjadi dan infeksi bakteri yang kurang umum. Karena kita menyelidiki anak-anak dengan tidak atau dehidrasi ringan dalam penelitian kami, itu adalah kemungkinan bahwa ada efek spektrum. Baru-baru ini, Goldman et al20 divalidasi klinis skala dehidrasi untuk anak-anak dengan gastroenteritis. Sebanyak 57% dari anak-anak yang terdapat di gawat darurat tidak dehidrasi, 41% dari anak-anak memiliki beberapa dehidrasi, dan 2% memiliki sedang atau berat dehidrasi. Menurut Goldman et al, derajat ringan dehidrasi merupakan temuan khas di Utara Amerika, karena anak-anak hadir awal selama perjalanan penyakit. studi kami termasuk spektrum anak-anak yang khas untuk sebagian besar anak-anak yang memiliki gastroenteritis dan hadir untuk dokter anak, sedangkan studi tentang ondansetron dilakukan pada sakit yang cukup ringan. Para penulis dari metaanalisis terbaru akibatnya menyatakan bahwa ada kebutuhan untuk menyelidiki pasien dengan penyakit ringan. Kami tidak melakukan efektivitas biaya atau cost-benefit analisis menggunakan dimenhydrinate pada anak dengan gastroenteritis akut. Di Amerika Serikat, biaya ondansetron telah diperkirakan $ 15 sampai $ 25 (in-house apotek hingga $ 50) per pil, sedangkan biaya dimenhydrinate adalah sekitar € 0,4-0,5 per supositoria 40 mg. Perbedaan harga ini kemungkinan besar salah satu alasan utama dimenhydrinate yang sering diresepkan untuk anak-anak dengan gastroenteritis akut di Jerman.

Meskipun biaya pengobatan ondansetron jauh lebih tinggi, biaya perawatan kesehatan secara keseluruhan mungkin masih berkurang karena mengurangi kebutuhan untuk rawat inap. Dalam studi yang membandingkan ondansetron dengan dimenhydrinate pada anak dengan muntah pasca operasi, meskipun lebih tinggi biaya pengobatan ondansetron, biaya keseluruhan yang berkurang. Studi acak, percobaan dikontrol diperlukan untuk membandingkan efek antiemetik dan manfaat terapeutik dan untuk memperkirakan hubungan biaya/manfaat keseluruhan ondansetron dan dimenhydrinate pada anak dengan gastroenteritis terkait muntah.

KESIMPULAN

Dimenhydrinate secara signifikan mengurangi muntah pada anak dengan gastroenteritis dan ditoleransi dengan baik, namun, efek antiemetik dari dimenhydrinate ringan dan terapi rehidrasi oral dan hasil klinis tidak membaik. Tidak jelas apakah dimenhydrinate akan memiliki efek lebih jelas pada anak-anak dengan tingkat lebih tinggi dari dehidrasi.