1. Pengujian preformulation adalah langkah pertama dalam pengembangan rasional dosisbentuk zat obat, Hal ini dapat didefinisikan sebagai suatu penyelidikan fisikdan kimia dari zat obat saja dan ketika digabungkandengan bahan pengisi. Tujuan keseluruhan dari pengujian preformulation adalah untuk menghasilkanberguna untuk perumus dalam mengembangkan stabil dan bioavailable Informasidosis bentuk yang dapat diproduksi secara massal. Jelas. jenisinformasi yang dibutuhkan akan tergantung pada bentuk sediaan yang akan dikembangkan.1. Aulton Sebelum perkembangan dari tablet, kapsul dan injeksibentuk sediaan, sangatlah penting bahwa ada beberapa dasarsifat fisik dan kimia dari obatmolekul dan sifat turunan lainnya dari obatserbuk telah ditetapkan. Informasi ini menenetukanbanyak peristiwa berikutnya dan pendekatan dalampengembangan formulasi. Tahap ini pembelajaran pertamayang dikenal sebagai preformutlation.

3. Langkah pertama dalam setiap desain tablet atau kegiatan formulasi adalah pertimbangan cermatdari data preformulation. Adalah penting bahwa formulatormemiliki profil fisikokimia lengkap dari bahan aktif yang tersedia,sebelum memulai untuk formulasi-kegiatan pembangunan. Kompilasi iniInformasi ini dikenal sebagai preformulation. Hal ini biasanya menjadi tanggung jawabpenelitian farmasi kimia daerah untuk menyediakan data yang ditunjukkan di bawah inipada zat narkoba.1. Stabilitas (solid state): cahaya, suhu, kelembaban2. Stabilitas (solusi): eksipien obat-stabilitas (diferensial termalanalisis atau metode lainnya dipercepat)3. Physicomechantcal sifat: ukuran partikel, curah dan tap density,kristal bentuk, kompresibilitas, photomicrographs, titik leleh,rasa, warna, penampilan. bau4. Fisikokimia sifat: solability dan profil pH larutan Idispersi (air, pelarut lainnya)5. Dalam disolusi in vitro: obat murni, murni obat pelet, dialisis murniobat, daya serap. Pengaruh eksipien dan surfaktan

4. Sebuah program preformulation khas harus dimulai dengan deskripsiobat substansi. Warna, bau, dan rasa dari obat baru harus dicatatmenggunakan terminologi deskriptif. Hal ini penting untuk menetapkan standarterminologi untuk menggambarkan sifat ini dalam rangka untuk menghindari kebingungandi antara para ilmuwan menggunakan istilah yang berbeda untuk menggambarkan properti yang sama. Adaftar beberapa istilah deskriptif untuk menggambarkan paling sering ditemui

warna, rasa, dan bau serbuk farmasi yang diberikan dalam Tabel 1.Warna semua batch awal obat baru harus dicatatmenggunakan terminologi deskriptif. Sebuah catatan dari warna batch awalsangat berguna dalam menetapkan spesifikasi yang sesuai untuk produksi selanjutnya.Ketika atribut warna yang tidak diinginkan atau variabel, penggabungandye dalam tubuh atau lapisan dari produk akhir dapat direkomendasikan.Tabel 1 Disarankan Terminologi untuk JelaskanOrganoleptik Sifat FarmasiBubukWarna Bau TasteOff-putih pedas asamCream kuning belerang BitterTan Fruity BlandShiny aromatik IntensBerbau manisHambarPreformulation Pengujian 3Zat obat, secara umum, memiliki karakteristik bau dan selera. Dimencicipi obat baru, hati-hati karena harus diberikan. Jika rasa dianggapsebagai enak, pertimbangan harus diberikan untuk penggunaan kurang larutkimia berupa obat, jika ada yang av8ilable-disediakan, tentu saja,bioav8ilability tidak dapat diterima dikompromikan. Bau dan rasa dapatditekan dengan menggunakan rasa yang tepat dan eksipien atau pelapisanproduk akhir. Rasa, pewarna, dan eksipien lainnya dipilih untukmeringankan masalah warna sedap dipandang atau variabel, dan bau tak sedapdan rasa harus diperiksa untuk pengaruh mereka pada stabilitas dan bioavailabilitasdari obat aktif.Banyak zat obat yang mengiritasi kulit atau yg menyebabkan bersin. DemikianInformasi mungkin sudah tersedia atau dikembangkan selama preformulationpenelitian. Jika tersedia, informasi ini harus disorotsehingga sesuai prosedur penanganan material dan perlindungan tenagadapat dikembangkan.

5. Para ilmuwan preformulation harus memiliki beberapa persepsi kemurnian dariobat substansi. Ini bukan tanggung jawab utama individu ini harus betul-betulmembangun dan menyelidiki kemurnian (Meskipun bahwa ini adalahsubjeet penting). Studi tersebut yang paling sering dilakukan dalam analisispenelitian dan pengembangan kelompok. Namun beberapa pengetahuan dini sangat diperlukansehingga selanjutnya preformulation dan / atau keselamatan awal dan studi klinistidak terganggu untuk validitas mereka. Ini bukan berarti selalubahwa materi yang relatif homogen atau bahan pengotor yang menunjukkan beberapa akanditolak untuk studi preformulation. Ini berarti bahwa sifat-sifat tersebut akandiakui dan dapat diterima. Ini merupakan parameter kontrol yang memungkinkan

untuk perbandingan dengan batch berikutnya.Ada juga kekhawatiran lebih langsung. Kadang-kadang pengotor dapat mempengaruhistabilitas. Metel kontaminasi pada tingkat beberapa bagian per jutaadalah contoh yang relatif umum di mana kelas-kelas tertentu dari senyawa yangdeleteriously terpengaruh. Penampilan merupakan area dimana pengotor sedikitdapat memiliki dampak yang besar. Off-warna bahan pada recystallization dapat menjadiputih dalam banyak hal. Selanjutnya, beberapa kotoran membutuhkan kehati-hatiankarena mereka berpotensi beracun. Kehadiran amina aromatik,dicurigai carclnogenic, adalah sebuah contoh. Dalam hal ini, diskusi kasusharus dimulai dengan menyiapkan materi kimia sehingga perbaikantindakan dapat diambil. Sangat sering batch masalah dapat dibuat memuaskanoleh rekristalisasi sederhana.Untungnya, teknik yang digunakan untuk karakteristik kemurnian dariobat adalah sama dengan yang digunakan untuk keperluan lain di preformulation suatupenelitian. Sebagian besar teknik yang disebutkan di bawah ini dijelaskan dalam lebih besardet8il tempat lain dalam bab ini dan digunakan untuk mengkarakterisasi solid state,atau sebagai alat analisis dalam stabilitas atau studi kelarutan.Kromatografi lapis tipis (KLT) dan tekanan tinggi kromatografi cair(HPLC) yang penerapannya sangat luas dan merupakan alat yang sangat baikuntuk karakteristik homogenitas kimia jenis yang sangat banyak bahan.Kertas kromatografi dan kromatografi gas juga berguna dalam penentuanhomogenitas kimia.Semua teknik ini dapat dirancang untuk memberikan perkiraan kuantitatifkemurnian. Tindakan seperti indeks pengotor (II) dan indeks homogenitas (HI) yang berguna dan mudah untuk celculate, terutama dari kromatograf HPLC.II dari batch didefinisikan sebagai rasio dari semua tanggapan karenaselain yang utama untuk respon keseluruhan komponen. Biasanya, paratanggapan diperoleh sebagai pengukuran daerah dalam prosedur kromatografi.Bagian depan dari II adalah HI, yang merupakan rasio dari respon karenauntuk komponen utama untuk respon total.

6. Berbagai fisik dan sifat kimia zat obat dipengaruhioleh distribusi ukuran partikel dan bentuk. Efeknya tidak hanya padasifat fisik dari obat padat tetapi juga, dalam beberapa kasus, mereka padabiopharmaeeutieal perilaku. Misalnya, bioavailabilitas griseofulvindan phenacetin secara langsung berkaitan dengan distribusi ukuran partikel iniobat [3,4]. Sekarang secara umum diakui bahwa obat larut burukmenunjukkan laju disolusi-membatasi langkah dalam proses penyerapan akanlebih mudah bioavailable bila diberikan dalam keadaan halus dibagiselain sebagai bahan kasar. Bahan sangat halus sulit untuk menangani [5];namun banyak kesulitan dapat diatasi dengan menciptakan solusi yang solid dari bahankepentingan dalam pembawa, seperti polimer yang larut dalam air. Ini merupakanyang paling dalam pengurangan ukuran, karena dalam larutan (padat), tersebarmateri yang menarik ada sebagai molekul diskrit atau diaglomerasi molekul

bundel dimensi yang sangat kecil memang.Ukuran juga berperan dalam homogenitas tablet akhir. Ketikaperbedaan besar dalam ukuran ada antara komponen aktif dan eksipien,saling pengayakan (demixing) efek dapat terjadi menyeluruh pencampuran membuat sulitatau, jika tercapai, sulit untuk mempertahankan selama proses berikutnyalangkah. Efek ini paling besar ketika Pengencer dan bahan baku aktifadalah ukuran yang berbeda secara signifikan. Hal lain dianggap sama, cukupbahan halus interdisperse lebih mudah dan secara acak. Namun, jika bahanmenjadi terlalu baik, maka sifat undersirable seperti efek elektrostatikdan sifat permukaan aktif lainnya menyebabkan kekakuan yang tidak semestinya dan kurangnyasegi nyata. Tidak hanya ukuran tetapi juga bentuk mempengaruhi aliran danpencampuran efisiensi bubuk dan butiran.Ukuran juga dapat menjadi faktor dalam stabilitas, bahan halus relatif lebihterbuka untuk menyerang dari oksigen atmosfer, panas, cahaya, kelembaban, dan berinteraksiexipients dari coar-se bahan. Weng dan Parrott [6] diselidikipengaruh ukuran partikel sulfacetamide pada reaksi dengan anhidrida ftalatdalam 1: 2 compacts molar setelah 3 jam pada 95 ° C.

8. Sifat aliran serbuk sangat penting untuk operasi tablet yang efisien.Sebuah aliran yang baik dari bubuk atau granulasi yang akan dikompresi diperlukanuntuk menjamin keseragaman bobot pencampuran yang efisien dan dapat diterima untukdikompresi tablet. Jika obat yang diidentifikasi pada tahap preformulation untukmenjadi "buruk flowable," masalah dapat diselesaikan dengan memilih yang sesuaieksipien. Dalam beberapa kasus, bubuk obat mungkin harus precompressedatau pasir untuk memperbaiki sifat aliran mereka. Selama ini preformulationevaluasi bahan obat, oleh karena itu, segi-nya karakteristikharus dipelajari, terutama ketika dosis diantisipasi obat besar.

10. Banyak zat obat bisa eksis di lebih dari satu bentuk kristal yang berbeda denganRuang kisi pengaturan. Properti ini dikenal sebagai polimorfisme.Bentuk kristal yang berbeda disebut polimorf. Kadang-kadang, padatmengkristal, penjebakan molekul pelarut dalam posisi kisi tertentu dandalam stoikiometri tetap, mengakibatkan melarutkan atau pseudopolymorph. banyakpadatan dapat dibuat dalam bentuk polimorfik tertentu via sesuaimanipulasi kondisi kristalisasi. Kondisi ini termasuksifat tingkat, pelarut, suhu pendinginan, dan faktor lainnya.Banyak kali zat terlarut presipitat keluar dari solusi sehingga molekul dalampadat yang dihasilkan tidak diperintahkan dalam array biasa tetapi lebih atau

kurang acak pengaturan. Kondisi ini dikenal sebagai bentuk amorf.Biasanya kejutan pendinginan, perubahan mendadak dalam komposisi pelarutdari hasil kristalisasi, atau liofilisasi dalam bentuk amorf.

11. Formulasi tablet adalah sistem multfcomponent. Kemampuan seperti campuranuntuk membentuk kompak yang baik ditentukan oleh kompresibilitas dan compactibilftykarakteristik masing-masing komponen.Lueuenberger dan Rohera [1.181 didefinisikan "kompresibilitas" dari bubuksebagai kemampuan untuk mengurangi volume bawah tekanan. dan "compactibilltyllsebagai kemampuan bahan bubuk yang akan dikompresi menjadi tabletditentukan kekuatan tarik. Beberapa indikasi kompresibilitas dan kompaktibilitaskarakteristik zat obat baru sendirian dan dalam kombinasidengan beberapa eksipien umum karenanya harus diperoleh sebagai bagianevaluasi preformulation. Penggunaan tekan hidrolik menawarkan salah satupaling sederhana cara untuk menghasilkan data tersebut. Bubuk yang membentuk compacts kerasdi bawah tekanan diterapkan tanpa menunjukkan kecenderungan apapun untuk cap atau chip dapatdianggap sebagai mudah compactible.The compa.ctibillty bubuk farmasi dapat dicirikan olehmempelajari kekuatan tarik. indentasi kekerasan, dll, dari compacts disiapkandi bawah berbagai tekanan [118119]. Hiestand dan Smith [119) digunakan tarikkekuatan dan kekerasan indentasi untuk menentukan tiga parametersstrain berdimensiIndeks, indeks ikatan, dan rapuh indeks-ke fraktur ciri tabletkinerja masing-masing komponen dan campuran. Untuk penentuankekuatan tarik. compacts ditempatkan radial [120] atau aksial [121) antaradua platens, dan kekuatan yang diperlukan untuk mematahkan compacts diukur.Nilai kekuatan tarik dihitung dari kekuatan yang dibutuhkan radial dan axUdlydisebut. masing-masing, kekuatan tarik radial dan aksial. Jarosz danParrott (122) menyarankan bahwa perbandingan kekuatan tarik radial dan aksialdari compacts mungkin menunjukkan kekuatan ikatan compacts Dalam dua arah danmungkin terkait dengan kecenderungan mereka terhadap capping. Mereka juga digunakan tarikkekuatan untuk mengevaluasi jenis dan konsentrasi bahan pengikat yang diperlukan untuk tmproveyang kompaktibilitas bubuk.

Selama pengembangan awal zat obat baru, ahli kimia sintetik. sendiri maupun bekerja sama dengan spesialis dalam disiplin lain (termasuk preformulation), dapat merekam beberapa data yang dapat dianggap tepat sebagai data preformulation. Ini pengumpulan data awal dapat mencakup informasi seperti ukuran partikel kotor. titik lebur, analisis inframerah, kemurnian kromatografi. dan seperti karakterisasi lainnya dari batch skala laboratorium yang berbeda. Data ini berguna dalam membimbing. dan menjadi bagian dari, bagian utama dari pekerjaan preformulation. Interaksi antara ilmuwan preformulation bertanggung jawab, ahli kimia obat. dan farmakolog di sangattahap awal pengembangan obat harus didorong dan juga harus fokus pada data biologis. Ulasan data tersebut untuk serangkaian senyawa bila tersedia. dan penelaahan terhadap sifat kimia fisik dari senyawa dengan beberapa studi menyelidik tambahan jika diperlukan. akan membantu dalam awalpemilihan bentuk fisik dan kimia yang benar dari entitas obat untukpengembangan lebih lanjut.

Penelitian preformulation formal harus mulai dari titik setelah biologiskrining, ketika keputusan dibuat untuk pengembangan lebih lanjut dari senyawadalam uji klinis. Sebelum memulai program formal. preformulation tersebutilmuwan harus mempertimbangkan hal-hal berikut:12 Wadke, Sera1uddin, dan JacobsonTersedia fisikokimia data (termasuk struktur kimia, yang berbedatersedia garam)Diduga dosisPasokan situasi dan jadwal pengembangan (yaitu, waktu yang tersedia)Ketersediaan stabilitas-menunjukkan assaySifat informasi perumus harus memiliki atau inginmemilikiPertimbangan di atas akan menawarkan beberapa ilmuwan preformulationquidanee dalam menentukan jenis dan urgensi dari studi yang perlu diperhatikan.Selektivitas sangat penting untuk keberhasilan preformulation yangProgram. Tidak semua parameter preformulation ditentukan untuk setiapbaru kompleks. Data, seperti yang dihasilkan, harus ditinjau untuk memutuskanapa studi tambahan harus dilakukan. Misalnya, penyelidikan rinci

pembubaran tidak dibenarkan untuk senyawa yang sangat larut. Padasisi lain, ukuran partikel, luas permukaan, pembubaran, dan saranaTingkat meningkatkan disolusi merupakan pertimbangan penting dalam preformuIation tersebutevaluasi obat sedikit larut. Selama pengembangan awal zat obat baru, ahli kimia sintetik. sendiri maupun bekerja sama dengan spesialis dalam disiplin lain (termasuk preformulation), dapat merekam beberapa data yang dapat dianggap tepat sebagai data preformulation. Ini pengumpulan data awal dapat mencakup informasi seperti ukuran partikel kotor. titik lebur, analisis inframerah, kemurnian kromatografi. dan seperti karakterisasi lainnya dari batch skala laboratorium yang berbeda. Data ini berguna dalam membimbing. dan menjadi bagian dari, bagian utama dari pekerjaan preformulation. Interaksi antara ilmuwan preformulation bertanggung jawab, ahli kimia obat. dan farmakolog di sangattahap awal pengembangan obat harus didorong dan juga harus fokus pada data biologis. Ulasan data tersebut untuk serangkaian senyawa bila tersedia. dan penelaahan terhadap sifat kimia fisik dari senyawa dengan beberapa studi menyelidik tambahan jika diperlukan. akan membantu dalam awalpemilihan bentuk fisik dan kimia yang benar dari entitas obat untukpengembangan lebih lanjut.

Penelitian preformulation formal harus mulai dari titik setelah biologiskrining, ketika keputusan dibuat untuk pengembangan lebih lanjut dari senyawadalam uji klinis. Sebelum memulai program formal. preformulation tersebutilmuwan harus mempertimbangkan hal-hal berikut:12 Wadke, Sera1uddin, dan JacobsonTersedia fisikokimia data (termasuk struktur kimia, yang berbedatersedia garam)Diduga dosisPasokan situasi dan jadwal pengembangan (yaitu, waktu yang tersedia)Ketersediaan stabilitas-menunjukkan assaySifat informasi perumus harus memiliki atau inginmemilikiPertimbangan di atas akan menawarkan beberapa ilmuwan preformulationquidanee dalam menentukan jenis dan urgensi dari studi yang perlu diperhatikan.Selektivitas sangat penting untuk keberhasilan preformulation yangProgram. Tidak semua parameter preformulation ditentukan untuk setiapbaru kompleks. Data, seperti yang dihasilkan, harus ditinjau untuk memutuskanapa studi tambahan harus dilakukan. Misalnya, penyelidikan rincipembubaran tidak dibenarkan untuk senyawa yang sangat larut. Padasisi lain, ukuran partikel, luas permukaan, pembubaran, dan saranaTingkat meningkatkan disolusi merupakan pertimbangan penting dalam preformuIation tersebutevaluasi obat sedikit larut.

kristal kemurnian

Analisis termal telah banyak digunakan sebagai metode

penentuan kemurnian dan USP mencakup

Lampiran menggambarkan metode. Hal ini terutama

yang bersangkutan pada tahap preformulation, karena awal

sampel dari obat baru yang pasti 'kotor' sementara

perbaikan di rute sintetis dibuat. panas

analisis cepat dan akan melakukan diskriminasi 0,002% mol

ketidakmurnian.

selama tahap awal pembangunan, bahan obat akan berada dalam keadaan yang paling murni, nyaris tanpa expection proses skala-up dari pembuatan obat massal akan menghasilkan kemurnian rendah. Selanjutnya, profil pengotor dapat berubah pada skala-atas. adanya kotoran dapat mengubah kelarutan obat, misalnya, solubilisation atau efek ion yang umum. mungkin disarankan untuk sengaja menambahkan kotoran yang mungkin (misalnya, produk rusak) ke dalam batch awal sebelum preformulation, sebaliknya membatasi ditetapkan pada bahan kemurnian tinggi (mengenai kelarutan dan stabilitas) akan mungkin untuk mencapai produksi skala penuh.