Lovastatin Sebagai Anti KolesterolOleh : Irene Wijaya (652008003) Frenky Prasetya (652008010) Lucia Devi (652008011) Kolesterol merupakan salah satu komponen lemak. Lemak merupakan salah satu zat gizi yang diperlukan oleh tubuh untuk menghasilkan energi. Lemak atau khususnya kolesterol memang merupakan zat yang sangat dibutuhkan oleh tubuh kita terutama untuk membentuk dinding sel-sel dalam tubuh. 80 % kolesterol dihasilkan dari dalam tubuh (organ hati) dan 20 % sisanya dari luar tubuh (zat makanan). Kolesterol dalam tubuh yang berlebihan akan tertimbun di dalam dinding pembuluh darah dan menimbulkan suatu kondisi yang disebut aterosklerosis yaitu penyempitan atau pengerasan pembuluh darah. Kolesterol dibagi menjadi 2, yaitu Kolesterol LDL (Low Density Lipoprotein) dan HDL (High Density Lipoprotein). Kolesterol LDL merupakan jenis kolesterol yang berbahaya sehingga sering disebut juga sebagai kolesterol jahat. Tingginya kadar LDL menyebabkankan pengendapan kolesterol dalam arteri. Protein utama yang membentuk LDL adalah Apo-B (apolipoprotein-B). Kelebihan kolesterol yang terbentuk akan diangkut kembali oleh lipoprotein yang disebut HDL untuk dibawa kembali ke hati yang selanjutnya akan diuraikan lalu dibuang ke dalam kandung empedu sebagai asam (cairan) empedu. LDL mengandung lebih banyak lemak daripada HDL sehingga ia akan mengambang di dalam darah. Protein utama yang membentuk HDL adalah Apo-A (apolipoprotein). Kolesterol yang dihasilkan dalam tubuh dapat dihambat dengan menghambat biosintesis kolesterol endogen, statin dapat menurunkan kadar kolesterol yang meningkat didalam darah lebih efektif dibandingkan diet dan regimen obat yang tersedia sebelum penemuan yang dilakukan Endo. Hal yang lebih menguntungkan lagi, statin telah terbukti tidak memiliki efek samping yang bermakna. Statin dibagi menjadi dua kelompok, yaitu fermentasi yang diturunkan dan sintetis. Beberapa jenis statin terbentuk secara alami dan dapat ditemukan dalam makanan seperti jamur tiram dan ragi beras merah. Lovastatin merupakan salah satu turunan statin yang berasal dari produk alami dan dapat digunakan sebagai obat kolesterol karena efek penghambatannya yang kuat pada HMG-CoA reductase. Uji klinis lovastatin yang melibatkan

lebih banyak subjek, menunjukkan penurunan yang bermakna 20 hingga 30% dari mortalitas keseluruhan. Lovastatin adalah suatu senyawa yang ditemukan dalam makanan seperti jamur tiram dan beras ragi merah.

Gambar 1. Jamur tiram, 28% mengandung lovastatin Pada tahun 1982, beberapa skala kecil penyelidikan klinis lovastatin, suatu produk yang berasal poliketida alami diisolasi dari Aspergillus terreus, pada pasien dengan risiko tinggi yang dilakukan, di mana pengurangan dramatis dalam kolesterol LDL diamati, dengan efek samping sangat sedikit. Setelah studi keselamatan tambahan hewan dengan lovastatin mengungkapkan tidak ada toksisitas jenis pemikiran terkait dengan compactin, studi klinis lanjutan. Lovastatin telah diketahui dapat diturunkan dari asetat melalui lintas poliketida (Moore, 1985). Biosintesis poliketida di dalam bakteri dan jamur adalah berkaitan dengan metabolisme asam lemak meski memiliki perbedaan dimana beberapa reaksi reduksi atau dehidrasi yang dikatalisa oleh poliketida sintase (PKS) akan ditekan pada tahap biosintesis tertentu. Substratsubstrat selain asetil-CoA dan malonil-CoA dapat digunakan oleh PKS untuk menyusun suatu rantai karbon. Dengan menggabungkan produk metabolisme asam lemak dan modifikasi PKS maka dimungkinkan diperolehnya berbagai macam metabolit sekunder yang bersifat biologis aktif. Aspergillus terreus merupakan salah satu jamur PKS yang diharapkan dapat menghasilkan salah satu metabolit sekunder poliketida, yaitu: Lovastatin. Aspergillus terreus mengalami metabolisme sekunder ketika sumber makanan dalam media telah berkurang akibat digunakan untuk metabolisme primer. Sumber makanan yang tersisa di dalam media akan digunakan oleh Aspergillus terreus untuk melakukan metabolisme sekunder tersebut. Lovastatin yang di dalam tubuh akan segera terhidrolisis menghasilkan suatu senyawa yang dapat menghambat proses dari HMG-CoA reduktase, yaitu sebuah enzim yang mengkatalisis perubahan HMG-CoA menjadi mevalonat, yang merupakan sebuah tahap penting dalam

biosintesis kolesterol. Hambatan enzim ini meningkatkan densitas reseptor LDL dalam sel hati sehingga terjadi penurunan LDL-kolesterol. Mekanisme pengobatan hiperkolesterolemia dapat dilakukan dengan menghambat pembentukan kolesterol oleh lovastatin. Biosintesis kolesterol secara endogen di mulai dengan perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom. Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu (1) konversi asetil-KoA menjadi 3-hidroksi-3metilglutaril-KoA (HMG KoA), (2) konversi HMG KoA menjadi mevalonat, (3) konversi mevalonat menjadi suatu molekul isopren yaitu isopentil pirofosfat (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2, (4) konversi IPP menjadi squalene dan (5) konversi squalene menjadi kolesterol. Prinsip kerja lovastatin terhadap HMG KoA reduktase sama dengan prinsip kerja inhibitor kompetitif enzim (Gambar 2). HMG KoA reduktase dilambangkan sebagai enzim utama (E), Lovastatin sebagai inhibitor kompetitif (I) dan HMG KoA sebagai substrat (S). HMG KoA reduktase adalah enzim utama yang mendukung sintesis kolesterol di organ hati dengan cara berikatan dengan mengubah HMG KoA menjadi mevalonat. Ketika lovastatin hadir dalam bentuk asam hidroksi terbuka dengan konsentrasi lebih dari konsentrasi substrat (HMG KoA) maka HMG KoA reduktase akan lebih cenderung berikatan dengan lovasatin sehingga jumlah dan frekuensi sintesis kolesterol tereduksi (Omura dalam Inyoman dkk, 2004).

Gambar 2. Prinsip kerja lovastatin terhadap HMG KoA reduktase

Biosintesis kolesterol terjadi di 25% di organ hati dan 10% di usus. Prinsip kerja lovastatin terhadap HMG KoA reduktase sama dengan prinsip kerja inhibitor kompetitif enzim. Mekanisme penghambatan pembentukan kolesterol oleh lovastatin terjadi pada salah satu komponen dari struktur lovastatin yang berhubungan dengan HMG KoA yang akan diubah menjadi asam mevalonat dengan bantuan enzim HMG-KoA reduktase sehingga lovastatin dapat berkompetisi dengan HMG-KoA untuk berikatan dengan enzim HMG-KoA reduktase. HMG KoA reduktase dilambangkan sebagai enzim utama, lovastatin sebagai inhibitor kompetitif dan HMG KoA sebagai substrat. HMG KoA reduktase adalah enzim utama yang mendukung sintesis kolesterol di hati dengan cara berikatan dengan mengubah HMG KoA menjadi mevalonat. Ketika lovastatin hadir dalam bentuk asam hidroksi terbuka dengan konsentrasi lebih dari konsentrasi substrat (HMG KoA) maka HMG KoA reduktase akan lebih cenderung berikatan dengan lovasatin sehingga jumlah dan frekuensi sintesis kolesterol tereduksi. Jika konsentarasi lovastatin cukup banyak untuk berikatan dengan HMG-KoA reduktase maka asam mevalonat yang merupakan senyawa antara biosintesis kolesterol tidak akan terbentuk sehingga pembentukan kolesterol menjadi terhambat.

Gambar 3. Sintesis Lovastatin dengan Reaksi Dies-Alder

Gambar 4. Proses Sintesis Total Senyawa Lovastatin