DR. dr. Wiratno, Sp. THT-KL (K)

1

Tujuan Mempelajari Imunologi Kanker Mengetahui hubungan antara respons

imunologi penjamu dengan tumor. Menggunakan ilmu pengetahuan tentang

respons imun terhadap tumor dalam diagnosis, profilaksis dan pengobatan.

2

Hal-hal yang menunjukkan adanya peranan sistem imun pada kanker ditunjang oleh beberapa pengamatan sebagai berikut:

Beberapa tumor tertentu dapat sembuh spontan Dari pemeriksaan otopsi didapatkan insidens

keganasan tertentu yang 40 kali lebih tinggi dibanding dengan kejadian dalam klinik.

Pada penderita dengan defesiensi imun atau yang mendapat terapi imunosupresi, ditemukan keganasan 200 kali dari pada yang diperkirkan.

3

Gambaran skema bagaimana sel tumor menempel pada jaringan

4

ANTIGEN Antigen tumor terbentuk karena transformasi

protein sel normal terjadi perubahan fenotipe dan hilangnya komponenen antigen permukaan atau timbulnya neoantigen (Tumor Associated Antigens = TAA) yang tidak ditemukan pada sel normal.

Neoantigen tersebut dapat menimbulkan respons sistem imun.

Gambar skematik TAA

5

Pembagian antigen tumor secara serologis

1. Antigen kelas I, hanya ditemukan pada tumor itu saja.

2. Antigen kelas II, yang juga ditemukan pada tumor lain.

3. Antigen kelas III, yang ditemukan pada berbagai sel normal dan sel ganas, lebih sering ditemukan dibanding dengan antigen kelas I dan kelas II.

6

Pembagian antigen tumor menurut sebab:1. Antigen tumor yang timbul akibat bahan kimia

atau fisika. Antigen tumor timbul akibat bahan kimia atau fisik yang

karsinogen.

b. Jadi tumor yang timbul dari transformasi sel tunggal memiliki antigen sama,

c. Sedang berbagai tumor yang ditimbulkan oleh bahan karsinogen yang sama, antigennya berbeda satu dari yang lain

7

Pembagian antigen tumor menurut sebab:2. Antigen tumor yang dicetuskan virus

a. Tumor ditimbulkan oleh virus onkogenik DNA atau RNA

b. Setiap virus tersebut menunjukkan ekspresi antigen yang sama, tidak bergantung dari asal jaringan atau spesies.

c. Menunjukkan reaksi silang yang luas.

8

Pembagian antigen tumor menurut sebab:3.  Antigen onkofetal

a. Banyak tumor mengekspresikan dirinya melalui permukaannya atau produksnya yang dilepas kedalam darah dan ditemukan dalam kadar rendah sekali yang tidak ada pada jaringan/orang normal. Produk tersebut dapat ditunjukkan dengan antisera spesifik yang dibuat dalam hewan yang allogeneic atau xenogeneic.

4. Antigen tumor spontana. Tumor spontan adalah tumor yang timbul dengan sebab

yang belum diketahui.

9

10

Efektor sistem imun humoral dan seluler pada destruksi tumor

A. Mekanisme humoral B. Mekanisme seluler

Lisis oleh antibodi dan komplemen

Opsonisasi melalui antibodi dan komplemen

Hilangnya adesi oleh antibodi

Destruksi oleh sel Tc ADCC Destruksi oleh makrofag

yang diaktifkan Destruksi oleh sel NK

11

A. Peranan antibodi pada imunitas tumor

B. Peranan seluler pada imunitas tumor

Antibodi dapat menghancurkan sel tumor secara langsung atau dengan bantuan komplemen, atau melalui sel efektor ADCC yang memiliki reseptor Fc misalnya sel NK dan makrofag (opsonisasi) atau dengan jalan mencegah adhesi sel tumor.

Sistem imun non-spesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi sebelumnya.

Efektor sistem imun tersebut adalah Tc, fagosit mononuklier, polimorf, sel NK.

12

Sel T yang dirangsang antigen tumor melepas limfokin seperti: IFN yang mengaktifkan efek lisis sel NK Limfotoksin (LT) yang dapat langsung menghancurkan sel

tumor Bahan kemotaktik (CFM) Migration Inhibition Factor (MIF) Macrophage activating Factor )(MAF)

Yang semuanya mengarahkan dan mengaktifkan makrofag. Makrofag mempunyai efek sitotoksik dan mencegah multiplikasi sel tumor. Limfokin lain seperti IL-2 mengaktifkan respons spesifik sel B dan sel T lain.

13

Macrophages

Macrophages adalah sel fagosit mononuklear yang berasal dari monosit didalam darah. Sel monosit berubah menjadi makrofag setelah migrasi ke jaringan. Sel makrofag mempunyai aktivitas imunitas nonspesifik dalam pertahanan system imun. Aktivitas fagosit karena memproduksi lyzosomes yang mempunyai kemampuan microbicidal untuk menghancurkan microbes. Selain itu, aktivitas tumoricidal juga efektive.

14

Sel natural killer (NK)

Sel NK termasuk imun nonspesifik menghancurkan sel yang terinfeksi virus tertentu. Sel NK dan sel killer (K) termasuk golongan antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) menyebakan lisis sel melalui ikatan dengan antibody.

15

Cytotoxic T-Lymphocytes (CTL)

Sel CTL adalah sel limfosit T yang telah diaktifkan, CD8+ mengenal antigen dan sel T dengan receptornya. Reseptor sel T dan CD8+ mengikat sel yang terinfeksi viruses atau yang telah menjadi neoplasma, dengan perantaraan molekul MHC class I, selanjutnya sel target dihancurkan

16

ADCC Tumor-specific IgG antibodies mempunyai efek terhadap tumor setelah bekerja bersama dengan sel sistem immune, dengan sel T, sel NK, termasuk sel large granular lymphocyte, neutrofil, macrophage. Melalui Fc reseptor berikatan dengan Fab regions dari antigen sel target, menghancurkan sel target.

17

Immunotherapy Dengan berdasarkan mekanisme immunologic untuk

melawan panyakit. Dengan IL-2/LAK cell adoptive immunotherapi technique

untuk mengobati tumor tertentu.

Lymphokine activated killer (LAK) cells

• LAK adalah lymphoid cell yang berasal dari orang normal atau penderita tumor dikultur di medium di kombinasi IL-2 akan mampu melisiskan sel tumor yang resisten terhadap sel NK.

18

Tumor inlfiltrating lymphocytes (TIL) cells

Sel limfosit yang mengisolasi tumor dengan jalan menginfiltrasi. Sel TIL sangat efektive menghancurkan sel tumor dan lebih efektive dari pada sel LAK.

Tumor necrosis factor (TNF)

• TNF adalah monokine yang mempunyai efek cytotoxic dan dihasilkan oleh makrofag setelah diinduksi dengan bacterial endotoxin. Sel-sel lain yang menghasikan TNF monosite, makrofag, limfosit T dan limfosit B, sel NK, dan sel-sel lain setelah distimulasi dengan endotoxin produk dari microbial.

19

20

Supresi imun tumor

Digambar ini ditunjukkan berbagai faktor supresi sistem imun.

21

Mengapa kanker dapat luput dari pengawasan sistem imun ?

Digambarkan faktor-faktor yang menyebabkan tumor

22

Pencegahan Imunisasi terhadap virus onkogenik Telah dilakukan pada kucing untuk mencegah

leukemia dan sarkoma. Untuk manusia masih memerlukan evaluasi lebih

lanjut.

23

24

Keganasan terbanyak yang tumbuh di nasofaring. Termasuk karsinoma sel squamous.

Etiologi : terutama Epstein Barr Virus (EBV) DNA

25

Berdasarkan histopatologi dibagi menjadi 3 WHO I , WHO II dan WHO III. WHO I : keratinizing squamous cell carcinoma, ditandai

dengan adanya intracellular bridges dan keratin yang menyolok. Tampaknya mirip dengan pada squamous se karsinoma. Kira-kira 25% dari KNF dan 1% - 2% pada daerah endemik.

WHO II, nonkeratinizing squamous cell carcinoma, ditandai dengan sel epiteliumnya matur, dan hanya sedikit keratin.

WHO III, merupakan undifferentiated carcinoma, tersusun dari sel dengan variying morphology, dengan vesicular nuclei, prominent necleoli, dan syncytia (fused multinucleated giant cell). 95% dari semua jenis KNF di daerah endemik.

26

Epidemiologi Penduduk kulit putih di North American dan Eropean KNF

relative jarang terkena KNF, insiden 1 per 100 000. Insiden di Afrika, North African, Polynesian meningkat antara 2 sampai 4 per 100 000 penduduk. Sedangkan di China meningkat sampai 30 per 100 000 penduduk.

Menurut analisa genetik, ada hubungan antar major histocomtability loci HLA-A2, B17, dan Bw46, insiden meningkat 2 kali lipat risiko terkena KNF, jadi suseptibility gene atau genes terhadap tumorigenesis ada hubungannya dengan keadaan fisik HLA loci.

Penelitian menunjukan ada hubungan erat antara antibodi di serum terhadap komponen epstein Barr virus (EBV)

27

DiagnoseA. Diagnose serologi Tes serologi membantu menegakkan diagnosis untuk

penderita yang primer unknown Untuk tipe II dan tipe III yang primer tersembunyi

(unknown), tes serologi EA (immunoglobulin G, IgG) titers positive sampai 86%, dan 82% positive VCA (IgA) titers dibanding hanya 18% dan 31% penderita dengan kanker squamous lain tumbuh di head and neck

28

Diagnose

29

Diagnose

B. Metode lain : polymerase chain reaction dari jaringan fine needle aspirates of cervical metastases

C. Diagnosis pasti dengan biopsy jaringan tumor.

30

Terapi Radiasi merupakan pilihan utama untuk terapi,

dengan radiasi megavolt menggunakan cobalt 60 (60Co) atau 4 samapi 6 MevV photons. Radiasi diberikan tiap hari 180 -200 cGy sampai mencapai 45 000 cGy. Untuk tumor yang recuren diberi brachiterapi.

31

32