identifikasi fitokimia herbal indonesia … · v abstrak arifin nur setyawan, g0013037, 2016....
TRANSCRIPT
IDENTIFIKASI FITOKIMIA HERBAL INDONESIA SEBAGAI
ANTAGONIS ALDOSTERON UNTUK TERAPI GAGAL JANTUNG
DENGAN METODE MOLECULAR DOCKING
SKRIPSI
Untuk Memenuhi Persyaratan
Memperoleh Gelar Sarjana Kedokteran
ARIFIN NUR SETYAWAN
G0013037
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
Surakarta
2016
2
iii
iv
PERNYATAAN
Dengan ini menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah
digunakan untuk memperoleh ajukan gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi,
dan sepanjang pengetahuan penulis juga tidak terdapat karya atau pendapat yang
pernah ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu
dalam naskah dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Surakarta, 9 Desember 2016
Arifin Nur Setyawan
NIM.G0013037
v
ABSTRAK
Arifin Nur Setyawan, G0013037, 2016. Identifikasi Fitokimia Herbal Indonesia
sebagai Antagonis Aldosteron untuk Terapi Gagal Jantung dengan Metode
Molecular Docking. Skripsi. Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret,
Surakarta.
Latar Belakang: Gagal Jantung adalah suatu kondisi dimana jantung tidak
mampu memompa darah secara adekuat untuk memenuhi kebutuhan tubuh.
Antagonis aldosteron digunakan sebagai terapi gagal jantung karena dapat
menghambat remodelling. Antagonis aldosteron memiliki beberapa efek samping
karena kurang selektif. Hal ini mendorong pencarian obat dengan efek samping
yang lebih sedikit. Tanaman herbal Indonesia banyak dimanfaatkan sebagai
tanaman obat di masyarakat dan berpotensi dikembangkan sebagai obat. Tujuan
penelitian ini adalah untuk mengidentifikasi fitokimia herbal Indonesia yang dapat
berperan sebagai antagonis aldosteron.
Metode Penelitian: Penelitian ini adalah penelitian bioinformatika dengan
metode molecular docking. Struktur tiga dimensi reseptor mineralokortikoid (MR)
didapatkan dari laman Protein Data Bank (PDB) dengan kode akses 3VHU.
Standar spironolakton didapatkan dari laman ZINC database dengan kode akses
ZINC03977913. Senyawa aktif diperoleh dari HerbalDB dan struktur tiga dimensi
senyawa diperoleh dari PubChem National Center for Biotechnology Information
(NCBI). Penelitian ini menggunakan perangkat lunak AutoDock Vina version
1.1.2 untuk menganalisis energi ikatan dan PyMol 1.3 untuk visualisasi.
Hasil Penelitian: Penelitian ini menggunakan 517 senyawa aktif yang terkandung
dalam tanaman herbal Indonesia. Hasil docking dan visualisasi pada penelitian ini
memperlihatkan senyawa strychnine, gentisin, sojagol, eurycomalactone, strigol,
dan progesteron secara berurutan memiliki skor docking lebih rendah dari pada
antagonis aldosteron (-9,8 kkal/mol, -9,9 kkal/mol, -10,1 kkal/mol, -10,2
kkal/mol, -10,6 kkal/mol dan -11,5 kkal/mol) dan berinteraksi dengan ligand
binding domain MR.
Simpulan Penelitian: Senyawa sojagol memiliki kemiripan tertinggi dengan
aktivitas antagonis aldosteron pada MR karena dapat menempati beberapa tempat
ikat antagonis aldosteron secara komputasi. Oleh karena itu, senyawa ini
diharapkan dapat bersifat antagonis terhadap aldosteron.
Kata Kunci: Antagonis aldosteron, herbal, molecular docking, sojagol
vi
ABSTRAK
Arifin Nur Setyawan, G0013037, 2016. Identification of Indonesian Herbal
Phytochemical as Aldosterone Antagonist for Treatment of Heart Failure By
Molecular Docking Study. Mini Thesis. Faculty of Medicine, University of
Sebelas Maret, Surakarta.
Background: Heart failure is a condition in which the heart is unable to pump
blood sufficiently to meet the body’s needs. Aldosterone antagonists is used as the
therapy because it can inhibit the remodelling of heart. However this medicine
have some side effects because of its less selectivity. This condition lead the
research to discover the drug with less side effects. Nowadays, Indonesian herbal
plants have been used as herbal medicine in the community and has the potential
to be developed as a drug. The aim of this research is to identify the antagonist
aldosterone activity of Indonesian herbal phytochemicals.
Methods: The research was a bioinformatics study with molecular docking
method. Three-dimensional structure of MR could be obtained from PDB with an
access code 3VHU. Spironolactone was used as a standard ligand and obtained
from ZINC database with an access code ZINC03977913. The active compounds
were obtained from HerbalDB and the three-dimensional structure was from
PubChem NCBI. This study used AutoDock Vina version 1.1.2 to analyze the
binding affinity and PyMol 1.3 to visualize the binding complexes.
Results: There were 517 active compounds derived from Indonesian herbal
plants. The results reported that some compounds such as strychnine, gentisin,
sojagol, eurycomalactone, strigol, and progesterone consecutively had lower
docking scores than aldosterone antagonists (-9,8 kcal/mol, -9,9 kcal/mol, -10,1
kcal/mol, -10,2 kcal/mol, -10,6 kcal/mol dan -11,5 kcal/mol) and could interact
with the ligand binding domain.
Conclusions: Sojagol has the highest similarity with aldosterone antagonists
activity on MR because it can interact to several places which aldosterone
antagonists bind computationally. Therefore, it is expected to have the antagonist
effect on MR.
Keywords: Aldosterone antagonists, herbal, molecular docking, sojagol
vii
PRAKATA
Segala puji bagi Allah Rabb Yang Maha Mengatur dan Menguasai Alam
Semesta, karena berkat rahmat-Nya yang begitu besar dan nikmat-Nya yang tak
terbatas penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Identifikasi
Fitokimia sebagai Antagonis Aldosteron untuk Terapi Gagal Jantung dengan
Metode Molecular Docking” dengan baik tanpa suatu halangan apapun.
Penulisan skripsi ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat
dalam menyelesaikan Program Studi Kedokteran di FK UNS Surakarta. Dengan
penuh rasa hormat, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya
kepada:
1. Rasulullah Nabi Muhammad SAW, para asatidz, dan para penerus dakwah
yang senantiasa mengingatkan untuk berdzikir, bersyukur, dan beribadah
kepada Allah SWT.
2. Ibunda Sri Hartini dan Ayahanda Widodo tercinta serta kakak saya Henggar
dan adik saya Esti yang telah memberikan dukungan.
3. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si. selaku Dekan FK UNS Surakarta.
4. Sinu Andhi Jusup, dr., M.Kes. selaku Ketua Program Studi Kedokteran FK
UNS Surakarta.
5. Kusmadewi Eka Damayanti, dr., M.Gizi selaku Ketua Tim Skripsi FK UNS,
Yulia Sari, S.Si, M.Si selaku Sekretaris Tim Skripsi FK UNS beserta Bp.
Sunardi dan Mbak Nita selaku Sekretariat Tim Skripsi FK UNS.
6. Ratna Kusumawati, dr., M.Biomed. selaku pembimbing utama dan Ratih
Dewi Yudhani, dr., M.Sc, selaku pembimbing pendamping yang telah
memberikan saran, bimbingan, dan motivasi bagi penulis.
7. Dono Indarto, dr., M.Biotech.St., Ph.D, AIFM selaku penguji utama yang
telah memberikan kritik, bimbingan, saran, dan motivasi dalam penyusunan
skripsi ini.
8. Yoga Mulia Pratama, S. Ked dan Dzulfiar Nasir Umam, S. Ked yang telah
memberikan pengajaran dan pelatihan teknik kimia komputasi.
9. Keluarga Forum Diskusi yang telah menjerumuskan saya dalam kebaikan, atas
nutrisi jasmani dan rohani, keteladanan yang ditunjukkan, gelora semangat
yang dikobarkan, dan dorongan yang diberikan.
10. Think Tank 2013 Upi’, Ariz, Ryan, Yasz, Feb, Nadss, Irma, Farha, SFY ^^,
AA, Teh Maul, dan Nibe yang selalu berbagi inspirasi, cerita, dan strategi.
11. Keluarga kos Al-Fikr, Mas Farkhan, Mas Angga, Rahman, Taufik, dek Panji,
dan dek Garin atas segala kebersamaan, semangat dan dukungannya.
12. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu, yang turut membantu
proses penelitian ini.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan skripsi ini.
Besar harapan skripsi ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca dan dalam
pengembangan ilmu.
Surakarta, 12 November 2016
Arifin Nur Setyawan
viii
DAFTAR ISI
PRAKATA ........................................................................................................ vii
DAFTAR ISI ....................................................................................................viii
DAFTAR TABEL .............................................................................................. xi
DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xii
DAFTAR SINGKATAN .................................................................................xiii
DAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xv
BAB I PENDAHULUAN ............................................................................... 1
A. Latar Belakang ................................................................................ 1
B. Rumusan Masalah ........................................................................... 3
C. Tujuan Penelitian ............................................................................. 4
D. Manfaat Penelitian........................................................................... 4
BAB II LANDASAN TEORI ........................................................................... 5
A. Gagal Jantung .................................................................................. 5
1. Gambaran Umum ........................................................................ 5
2. Patogenesis dan Patofisiologi ...................................................... 6
3. Penatalaksanaan ........................................................................... 8
B. Reseptor Mineralokortikoid............................................................. 9
1. Gambaran Umum ........................................................................ 9
2. Aldosterone-Mineralocorticoid Receptor .................................. 12
C. Antagonis Aldosteron .................................................................... 14
1. Antagonis Aldosteron Generasi I .............................................. 14
2. Antagonis Aldosteron Generasi II ............................................. 15
ix
D. Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia dengan Efek Diuretik........ 17
E. Molecular Docking ........................................................................ 18
1. Metode Molecular Docking ....................................................... 18
2. Penentuan Afinitas Ikatan Dua Molekul ................................... 19
3. Lipinski’s Rule of Five ............................................................... 21
4. Program Molecular Docking AutoDock Vina ............................ 22
F. Kerangka Pemikiran....................................................................... 23
G. Hipotesis ........................................................................................ 24
BAB III METODE PENELITIAN ................................................................... 25
A. Jenis Penelitian .............................................................................. 25
B. Lokasi Penelitian ........................................................................... 25
C. Subjek Penelitian ........................................................................... 25
D. Rancangan Penelitian .................................................................... 26
E. Instrumen Penelitian ...................................................................... 27
F. Cara Kerja Penelitian ..................................................................... 28
G. Teknik Analisis Data ..................................................................... 31
BAB IV HASIL PENELITIAN ........................................................................ 32
A. Validasi MR dengan Standar Baku ............................................... 32
B. Analsis Skor dan Lokasi Ikatan Hasil Molecular Docking ........... 34
C. Analsis Jenis Interaksi Fitokimia hasil Molecular Docking .......... 37
D. Analisis Nilai Kriteria Lipinski’s Rule of Five Fitokimia ............. 38
BAB V PEMBAHASAN ................................................................................ 40
A. Analisis Hasil Uji Molecular Docking .......................................... 40
x
B. Perbedaan hasil Visualisasi ........................................................... 46
C. Keterbatasan Penelitian ................................................................. 48
BAB IV SIMPULAN DAN SARAN ............................................................... 50
A. Simpulan ....................................................................................... 50
B. Saran .............................................................................................. 50
DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 51
LAMPIRAN ...................................................................................................... 57
xi
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1. Tanda dan Gejala Gagal Jantung ................................................ 5
Tabel 2.2. Klasifikasi Gagal Jantung ........................................................... 6
Tabel 2.3. Sifat Farmakologis Antagonis Aldosteron ............................... 15
Tabel 4.1. Skor Penambatan Molekuler dan Lokasi Ikatan antara MR
dengan Aldosteron, Spironolakton, dan Eplerenon .................. 32
Tabel 4.2. Skor Penambatan Molekuler dan Lokasi Ikatan antara MR
dengan Fitokimia ...................................................................... 35
Tabel 4.3. Lokasi Ikatan dan Jenis Interaksi antara Standar Baku dan
Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia dengan MR ................... 38
Tabel 4.4. Nilai Kriteria Lipinski’s Rule of Five pada Standar Baku dan
Fitokimia Tanaman Herbal Indonesia Hasil Penambatan
Molekuler.................................................................................. 39
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Patofisiologi Gagal Jantung ............................................................ 7
Gambar 2.2. Algoritma Pengobatan Gagal Jantung ............................................ 9
Gambar 2.3. Penyejajaran Sekuen Asam Amino antara MR, AR, PR, dan GR . 10
Gambar 2.4. Domain Mineralokortikoid ............................................................ 11
Gambar 2.5. Struktur Kristal dari LBD MR yang Berikatan dengan
Aldosteron ..................................................................................... 13
Gambar 2.6. Struktur Antagonis Aldosteron Generasi 1 .................................... 14
Gambar 3.1. Rancangan Penelitian .................................................................... 26
Gambar 4.1. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan Standar 33
Gambar 4.2. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia melalui Program PyMol ................................................ 36
Gambar 4.3. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia melalui Program Chimera ............................................. 37
Gambar 5.1. Visualisasi Hasil Molecular Docking antara MR dengan
Fitokimia ........................................................................................ 44
Gambar 5.2. Bentuk Struktur Kimia dari Ligan Antagonis, Spironolakton,
dan Eplerenon. ............................................................................... 45
xiii
DAFTAR SINGKATAN
ACE : Angiotensin-converting Enzyme
ACE-I : Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor
AF : Activation Function
AR : Androgen Receptor
ARB : Angiotensin Receptor Blocker
Arg : Arginine
Asn : Asparagine
CRT-D : Cardiac Resynchronization Therapy Defibrillator
CRT-P : Cardiac Resynchronization Therapy Pacemaker
Cys : Cysteine
DBD : DNA-Binding Domain
DE : Differential Evolution
EA : Evolutionary Algorithm
ESC : European Society of Cardiology
GEMDOCK : Generic Evolutionary Method
Gln : Glutamine
GR : Glucocorticoid Receptor
HR : Heart Rate
hsp : heat shock protein
H-ISDN : Hydralzaine and Isosorbide Dinitrate
HTS : High Troughput Screening
ICD : Implantable Cardioverter-defibrillator
LBD : Ligand Binding Domain
LBVS : Ligan-Based Virtual Screening
Leu : Leucine
LVAD : Left Ventricular Assist Device
LVEF : Left Ventricular Ejection Fraction
MD : Molecular Dynamics
MR : Mineralocortiocoid Receptor
NSAID : Nonsteroidal Antiinflammatory Drug
xiv
NTD : N-terminal Domain
NYHA : New York Heart Association
PDB : Protein Data Bank
PLP : Piecewise Linear Potential
PR : Progesteron Receptor
QSAR : Quantitative Structure Activity Relationship
RAAS : Renin-angiotensin-aldosterone System
RCSB : Research Collaboratory for Structural Bioinformatics
RMSD : Root-mean-square Deviation
SBVS : Structure Based Virtual Screening
Thr : Threonine
VS : Virtual Screening
ZINC : ZINC Is Not Commercial
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Daftar Sampel Penelitian......................................................... 57
Lampiran 2. Visualisasi Hasil Penambatan Molekuler MR dengan Enam
Senyawa Tanaman Herbal Indonesia yang Memiliki Ikatan
Lebih Rendah dari Standar melalui Program Chimera ........... 68
Lampiran 3. Visualisasi Hasil Penambatan Molekuler MR dengan Enam
Senyawa Tanaman Herbal Indonesia yang Memiliki Ikatan
Lebih Rendah dari Standar melalui Program PyMol .............. 70