OLEH KELOMPOK 1

• Moh. Dwi Sofyan (102210101010)

• Lintang Ayu P. (112210101002)

• Sekar Arum P. (112210101008)

• Rifqi Wafda R. (112210101028)

• Yuniar Wahyu R. (112210101042)

• Nikmatur Rohmah (112210101044)

• Nurul Aini (112210101062)

• Arif Rahman A. (112210101073)

1. Fasa Farmasetik

Fasa ini merupakan fasa yang berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh. Fasa ini meliputi dari proses pabrkasi, pengaturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif.

2. Fasa Farmakokinetik

Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat mencapai jaringan sasaran (target)/reseptor sehingga menimbulkan respon biologis. Dalam fasa ini proses yang terjadi ialah absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME).

3. Fasa Farmakodinamik

Fasa ini berperan dalam timbulnya respon biologis obat. Yaitu dengan terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran.

• Obat tersimpan dalam depo jaringan• Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin• Obat aktif dlm bentuk bebas akan berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis.• Obat mengalami metabolisme

- Bioaktivasi

- Bioinaktivasi

- Biotoksifikasi• Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan

Sisi Kehilangan : tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor.Contoh sisi kehilangan yaitu protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses eksresi obat, baik sebelum maupun sesudah metabolisme.

Depo penyimpanan : sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum berinteraksi dengan reseptor. Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat terpulihkan (reversible), bila kadar obat dalam darah menurun maka obat akan dilepas kembali kecairan tubuh.Contoh depo penyimpanan yaitu jaringan lemak, hati, ginjal & otot.

Absorpsi obat dibagi menjadi 4, yaitu : Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna Absorpsi Obat melalui Mata Absorpsi Obat melalui Paru Absorpsi Obat melalui Kulit

Pada pemberian obat secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan di distribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dahulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi yaitu :

1.Bentuk sediaan

obat berbentuk kapsul, tablet, suspensi, emulsi, serbuk dan larutan mempunyai proses kerja absorpsi yang berbeda.

ABSORPSI OBAT MELALUI SALURAN

CERNA

Ukuran partikel :

Semakin kecil ukuran partikel, luas permukaan yang bersinggungan dengan pelarut makin besar sehingga kecepatan melarut obat semakin besar.

Adanyan bahan-bahan tambahan (bahan pengisi, pelicin, penghancur, pembasah, emulgator)

2. Sifat Fisika Kimia Obat

Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks/hidrat, bkristal/polimorf, kelarutan dalam lemak/air & derajat ionisasi dapat mempengaruhi proses obat absorpsi obat. Contohnya ialah novobiosin bentuk amorf lebih cepat melarut dibanding bentuk kristal.

3. Faktor Biologis

Adanya variasi keasaman (pH) saluran cerna sekresi cairan lambung, gerakan saluran cerna, luas permukaan saluran cerna, waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam usus, serta banyaknya buluh darah pada tempat absorpsi.

4. Faktor Lain-lain

meliputi dari usia, makanan yang menimbulkan interaksi obat dengan senyawa lain serta adanya penyakit tertentu.

• ASAM LEMAH

obat masuk ke lambung (asam) dan akan membentuk tidak terion, mudah larut dalam lemak serta dapat menembus membran lambung (asam salisilat, asetosal, fenobarbital dan asam benzoat)

• TERIONISASI SEMPURNA : Obat bersifat As/Basa Kuat yang mempunyai sifat sangat rendah untuk larut dlm lemak sehingga sukar menembus membran saluran cerna. (asam sulfonat)

• SUKAR LARUT DALAM AIR : tidak dapat diabsorpsi oleh saluran cerna ( BaSO4, MgO dan Al(OH)3 )

Kesimpulannya…. Saluran cerna bersifat permeabel selektif terhadap bentuk tidak terion obat yang mudah larut lemak.

P↑ , kelarutan dalam lemak ↑ , absorpsi bentuk molekul ↑

Sebagian dari obat aka diapsorpsi melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata.

ABSORPSI OBAT MELALUI MATA

Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran nafas. Karena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui pembuluh darah paru berjalan cepat. Absorpsi melalui paru tergantung pada:• kadar obat dalam alveoli• koefisien partisi gas/darah• kecepatan aliran darah paru• ukuran partke obat (obat dengan garis tengah lebih kecil dari 10 µm

ABSORPSI OBAT MELALUI PARU

Penggunaan obat pada kulit ini ditujukan untuk memperoleh efek setempat. Dalam perkembangan waktu penggunaan obat pada kulit ini bertujua untuk mendapatkan efek sistemik. Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.

ABSORPSI OBAT MELALUI KULIT

Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat di distribusikan ke seluruh jaringan dan oragn tubuh. Proses distribusi dan eliminasi obat akan berlangsung bersamaan dan proses didtribusi lebih cepat dibandingkan proses eliminasi.

Ini semua tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut :•Sifat fisika kimia obat (kelarutan dalam lemak)• sifat membran biologis•Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh•Ikatan obat dengan sisi kehilangan• Aadanya pengakutan aktif dari beberapa obat•Masa atau volume jaringan

• Membran sel bersifat semipermiabel, ketebalan ±8 nm.• Membran sel merupakan bagian sel yang mengandung komponen-komponen terorganisasi dan dapat berinteraksi dengan mikromolekul secara khas.• Membran biologis mempunyai dua fungsi utama yaitu :

- Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas

- Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi• Membran sel memliki pori yang bergaris tengah antara 3,5-4,2Å, molekul ini berisi air dan dikelilingi oleh rantai samping molekul protein yang bersifat polar. Zat terlarut ini dapat melewati ori ini secara difusi karena kekuatan tekanan darah.

•Lapisan lemak biomolekul a. tebal ±35Å mengandung kolestrol netral & fosfo lipid terionkan yang terdiri dari fosfatidiletanolamin, fosfatidilkolin, fosfa tidilserin dan spingomiielin. b. terdiri dari non polar (hidroksil kolestrol) & polar (gugus hidroksil kolestrol & gugus gliserilfosfat fosfolipid)• Protein Bersifat ampifil karena engandung gugus hidrofil dan hidrofob.• Mukopolisakarida Memiliki peran untuk pengenalan sel dan interaksi antigen-antibodi. Jumlah membrannya kecil, sedangkan strukturnya tidak dalam keadaan bebas yang berkombinasi dengan lemak (glikolipid) atau dengan protein (glikoprotein)

Model struktur membran Davson-danielli

terdiri dari 2bagian yaitu bagian dalam (lapisan lemak biomeolekul) dan bagian luar (satu lapis protein).

Model struktur membran Robertson memperjelas metode Davson-danielli bahwa daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel san diselimuti oleh 1 lapis protein pada permukaan membran.

Model struktur membran Singer dan Nicholson Struktur membran ini terdiri dari lemak biomolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak biomolekul tersebut. Beberapa merupakan protein integral (seluruhnya melewati membran) dan protein perifer (hanya sebagian yang bergabung dengan salah satu permukaan membran)

• Pada umumnya distribusi terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses DIFUSI

• DIFUSI terbagi menjadi 2 yaitu :

a. DIFUSI AKTIF : - Sistem pengangkutan aktif

- Pinositosis

b. DIFUSI PASIF : - Melalui Pori

- Melarut pada lemak penyusun

- Melalui fasilitas

1) Difusi Pasif melalui Pori• Kecepatan difusi obat tergantung pada : ukuran pori, ukuran molekul obat dan

perbedaan kadar antar membran.• Membran sel mempunyai pori dengan garis

tengah 4Å dan dapat di lewati secara difusi

yang bersifat Hidrofil

2) Difusi Pasif dengan Cara Melarut pada Lemak Penyusun Membran

MenurutMenurut Overton(1901), Overton(1901), kelarutan senyawa kelarutan senyawa organik dalam lemak berhubungan dengan mudah organik dalam lemak berhubungan dengan mudah atau tidaknya penembusan membran sel. atau tidaknya penembusan membran sel. Senyawa non polar memiliki Log P (koefisien partisi) besar sehingga mudah menembus membran secara difusi pasif.

Menurut persamaan Henderson - Hasselbalch

3) Difusi Pasif dengan Fasilitas

1. Sistem pengangkutan aktifDisebut juga transport aktif. Mirip dengan proses difusi

pasif dengan fasilitas yaitu sama-sama berdasarkan teori pembawa membran.

Perbedaannya :a. Pengangkutan obat dapat berjalan dari daerah dengan

kadar rendah ke daerah dengan kadar tinggib. Pengangkutan memerlukan energi yang berasal dari

ATPc. Reaksi pembentukan kompleks obat-pembawa perlu

afinitasContoh:a. Sekresi H+ dari lambungb. Pelepasan Na+ dari sel saraf dan ototc. Reabsorpsi glukosa dalam tubulus renalisd. Pengangkutan aktif K+ dan Na+ dari sel darah merahe. Pengangkutan aktif obat (pengangkutan penisilin ke

tubulus renalis)

2. Pinositosis

Merupakan tipe khas pengangkutan aktif dari obat yang mempunyai ukuran molekul besar dan misel-misel (lemak, amilum, gliserin dan vitamin A,D,E,K)

Bila membran sel didekati oleh molekul obat maka membran akan membentuk rongga yang mengelilingi molekul obat dan kemudian obat bergerak menembus membran.

3. Interaksi obat dengan biopolimerPengikatan obat-biopolimer dipengaruhi oleh bentuk

konformasi molekul obat dan pengaturan ruang dari gugus-gugus fungsional.

Besar dan tipe interaksi obat-biopolimer tergantung pada sifat fisika kimia molekul obat dan karakteristik biopolimer.

Molekul obat berinteraksi dengan lebih dari satu biopolimer yang berada dalam cairan luar sel, membran sel, dan cairan dalam sel.

Interaksi obat-biopolimer mempengaruhi awal dan masa kerja obat serta besar efek biologis yang ditimbulkan

Berdasarkan sifatnya, interaksi obat-biopolimer dibagi menjadi 2, yaitu interaksi tidak khas dan interaksi khas

Adalah interaksi obat dengan biopolimer yang hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat maupun biopolimer

Bersifat terpulihkan : ikatan kimia yang terlibat pada umumnya mempunyai kekuatan yang relatif lemah

Tidak menghasilkan respon biologisContohnya adalah interaksi obat dengan protein,

jaringan, asam nukleat, mukopolisakarida, dan lemak

Ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi ini adalah ikatan ion, hidrogen, hidrofob, dan ikatan van der waals.

Pengikatan obat-biopolimer sebagian besar terjadi dalam cairan darah dan kadar obat bebas dalam darah selalu berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma

Albumin bersifat amfoter, mempunyai BM ±69000 dan pH isoelektrik yang lebih rendah dibanding pH fisiologis (7,4) darah bermuatan negatif

Albumin mengandung ion zwitter interaksi baik dengan kation dan anion obat. Jika protein plasma jenuh obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan repon biologis

Kadar obat bebas dalam darah menurun kompleks obat-protein plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah

Pengikatan obat oleh protein plasma lebih tergantung pada struktur kimia dibandingkan dengan koef partisi lemak/air

Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya harus memenuhi syarat berikut:

i. Struktur inti difenileterii.4 atom iodida pada posisi 3,5 dan 3’,5’iii.Gugus hidroksil fenol bebasiv.Rantai samping alanin atau gugus anion yang

terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik

Hubungan struktur analog tiroksin dengan penggabungannya terhadap albumin plasma

a. Pengangkutan senyawa biologis, misalnya pengangkutan O2 oleh hemoglobin

b. Detoksifikasi keracunan logam berat, misalnya pada keracunan Hg

c. Meningkatkan obat absorpsi obat, misalnya dikumarol diabsorpsi dengan baik oleh usus

d. Mempengaruhi sistem distribusi obat, misalnya suramin (obat antitripanosoma)

Ikatan obat-protein sebenarnya tidak diharapkan karena obat dalam bentuk terikat dengan protein secara farmakologis tidak aktif. Ikatan tersebut bersifat terpulihkan sehingga bila ada gangguan kesetimbangan, obat bebas aktif akan terlepaskan kembali ke cairan tubuh

Obat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo obat diluar plasma darah

Contoh: Klorpromazin HCl (obat tranquilizer), Kuinakrin/Atebrin (obat antimalaria)

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi. Hal ini dijelaskan dengan membandingkan kadar hipotetik obat A dan B dalam darah dan jaringan

Kadar total obat A dalam darah lebih besar dibanding kadar total obat B

Bentuk terikat obat A lebih besar dibanding obat B Obat B lebih efektif dibanding obat A

Yang lebih menentukan respon biologis adalah kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah

3. Interaksi obat dengan asam nukleatBeberapa obat tertentu dapat berinteraksi dengan

asam nukleat dan terikat secara terpulihkan pada asam ribosnukleat (ARN), asam deoksiribosnukleat (ADN) atau nukleotida inti sel. Misalnya kuinakrin (obat antimalaria)

4. Interaksi obat dengan mukopolisakaridaMukopolisakarida merupakan makromolekul yang

mempunyai gugus-gugus polar dan sebagian besar bermuatan negatif. Daya hidrasinya sangat kuat dan makromolekul ini dapat mengikat secara tidak khaas obat yang bermuatan negatif

Tubuh mengandung lemak netral ±20-50% berat badan yang berfungsi sebagai depo-depo obat yang mudah larut dalam lemak. Didalam depo lemak, obat terikat pada gliserin netral asam lemak, fosfolipid yang bersifat polar, sterol, dan glikolipid.

Ikatan obat-jaringan lemak bersifat terpulihkan dan tidak begitu kuat. Sifat kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologis obat.

Contohnya:a.Tiopental obat anastesi sistemik turunan

tiobarbituratb.Heksafluorenium (milaksen) senyawa pemblok

saraf otot

Jumlah obat yang terikat pada tempat pengikatan fungsi dari kadar dan afinitas obat terhadap tempat pengikatan dan kapasitasnya

Tempat pengikatan obat jumlahnya terbatas terjadi kejenuhan, walaupun dalam dosis normal keadaan tersebut jarang terjadi

Afinitas terhadap tempat pengikatan tiap obat berbeda terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh

Contohnya:a.Fenilbutazon, oksifenbutazon, bishidroksikumarin, sulfinpirazon, asam salisilat, etilbishidroksikumarin asetat, dan mendesak turunan sulfonamidab.Asam salisilat dosis tinggi mendesak tiroksinc.Turunan sulfonilurea mendesak insulind.Fenilbutazon, oksifenbutazon, sulfonamida, klofibrat, dan noretandrolon mendesak obat antikoagulan turunan kumarin

Adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul rese[tor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis normal (respon biologis)

Contohnya: interaksi obat dengan enzim biotransformasi dan interaksi obat dengan reseptor

Ditinjau dari tipe interaksi bersifat relatif tidak khas tetapi bila ditinjau dari akibat interaksi ternyata bersifat khas

Contohnya:a.Fisostigmin penghambat enzim asetilkolinesteraseb.Asetazolamid penghambat enzim karbonik

anhidrasec. Tetraetiltiuram disulfida (disulfiram) penghambat

kerja aldehid oksidased.Tranil sipromin penghambat kerja enzim monoamin

oksidase (enzim yang mengoksidasi katekolamin)e.Alopurinol penghambat kerja enzim xantine

oksidase (enzim yang mengoksidasi turunan xantin menjadi asam urat)

Fungsi makromolekul protein dalam tubuh adalaha.Menyusun alat regenerasi sel, misalnya asam

nukleatb.Pengangkutan senyaawa biologis, misalnya

hemoglobin untuk pengangkutan O2c. Kontraksi otot, misalnya aktin dan miosind.Katalisator dan mengontrol proses mekanisme

tubuh, misalnya enzime.Reseptor obatFungsi organ khas diaturoleh makromolekul

pemicu biologis dan dapat mengubah suatu bentuk energi menjadi bentuk lain

Suatu makromolekul obat + gugus fungsional makromolekul reseptor :

1. Energi yang berkompetisi dengan energi yang menstabilkan makromolekul tersebut

2. Terjadi perubahan struktur dan distribusi muatan molekul

3. Menghasilkan makromolekul dengan bentuk konformasi yang baru

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup yang mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas dan menghasilkan respon biologis tertentu

Interaksi obat-reseptor terjadi melalui 2 tahap, yaitu:

a. Kombinasi molekul obat dengan reseptor khas. Interaksi ini memerlukan afinitas

b. Kombinasi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis

Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (aktivitas intrinsik) yaitu kemampuan obat untuk mengubah bentuk konformasi makromolekul protein sehingga dapat menimbulkan respon biologis

afinitas efikasi

Obat + Reseptor kompleks obat reseptor respon biologis

Reseptor mempunyai 2 bagian yang khas, yaitu:1.Bagian yang bertanggung jawab terjadinya afinitas sehingga terbentuk kompleks obat-reseptor2.Bagian yang bertanggung jawab terjadinya efikasi sehingga timbul respon biologis

1. Ekskresi obat melalui paruObat yang digunakan secara inhalasi (siklopropan,

etilen, nitrogen oksida, halotan, eter, kloroform, dan enfluran)

Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara.

Obat dengan koef partisi darah/udara kecil ekskresi cepat

Obat dengan koef partisi darah/udara besar ekskresi lambat

2. Ekskresi obat melalui ginjal

a. Penyaringan glomerulus

Membran glomerulus mempunyai pori karakteristik sehingga dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis tengah ±40Å, BM <5000 dan obat mudah larut dalam cairan plasma (hidrofil)

b. Reabsorbsi secara pasif pada tubulus ginjal Reabsorpsi molekul obat ke membran tubular

tergantung pada sifat fisika kimia (ukuran molekul dan koef partisi lemak/air)

Obat bersifat polar sukar larut lemak tidak direabsorpsi oleh membran tubulus

Obat bersifat elektrolit lemah pada urin normal (pH 4,8-7,5) sebagian besar terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi mudah larut lemak mudah direabsorpsi oleh tubular

Obat bersifat asam lemah (asam salisilat, fenobarbital, asam benzoat, sulfonamid) ekskresi meningkat jika pH urin dibuat basa dan menurun jika pH urin dibuat asam

Obat bersifat basa lemah (klorokuin, nikotin, amfetamin, antihistamin) ekskresi meningkat jika pH urin dibuat asam dan menurun jika pH urin dibuat basa

Asam kuat dengan pKa <2,5 dan basa kuat dengan pKa >12 terionisasi sempurna pada pH urin sekresinya tidak terpengaruh oleh perubahan pH urin

c. Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjalObat dapat bergerak dari plasma darah ke urin melalui

membran tubulus ginjal dengan mekanisme pengangkutan aktif

Misalnya: Bentuk terionisasi obat yang bersifat asam, misalnya

asam salisilat, penisilin, prosbenesid, diuretika turunn diazida, asam aminohipurat, konjugat sulfat, konjugat asam glukoronat, indometasin, klorpropamid, dan furosemid

Bentuk terionisasi obat yang bersifat basa, misalnya morfin, kuinin, meperidin, prokain, histamin, tiamin, dopamin, dan turunan amonium kuartener

Kombinasi probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin karena probenesid dapat menghambat sekresi pengangkutan aktif penisilin secara kompetitif sehingga ekskresi penisilin menurun, kadar penisilin dalam darah tetap tinggi dan menimbulkan aktivitas lebih lanjut

3. Ekskresi obat melalui empeduObat dengan BM <150 dan obat yang telah

dimetabolis menjadi senyawa yang lebih polar diekskresikan dari hati melewati empedu menuju usus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat, atau glisin. Di usus bentuk konjugat tersebut secara langsung diekskresikan melalui tinja atau mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar sehingga direabsorpsi ke plasma darah dan kembali ke hati kemudian dimetabolisme dan dikeluarkan lagi melalui empedu menuju usus dan begitu seterusnya sehingga disebut siklus enterohepatik

• Contoh obat yang mengalami siklus enterohepatik adalah hormon esterogen, indometasin, digitoksin, dan fenolftalein

• Obat yang langsung diekskresikan melalui empedu dengan pengangkutan aktif adalah penisilin, rifampisin, streptomisin, tetrasiklin, hormon steroid, dan glikosida jantung