Hubungan Kualitatif Struktur Aktivitas

Pertemuan 9

A. Aktivitas Obat

Aktivitas obat

Aktivitas senyawa bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan bagian molekul dari obyek biologis yaitu reseptor spesifik

Senyawa bioaktif harus mempunyai struktur sterik dan distribusi muatan yang spesifik pula

Proses aktivitas obat : fasa farmasetik, fasa farmakokinetik dan fasa farmakodinamik

1. Aktivitas pada fasa farmakokinetik

Obat dalam bentuk aktif berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi, dengan kadar yang cukup tinggi

Faktor-faktor penentu1. Sistem kompartemen dalam

proses farmakokinetik2. Protein plasma, protein jaringan

dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat

1. Aktivitas pada fasa farmakokinetik

3. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut, yang sangat menentukan kinetika obat

4. Dosis dan sediaan obat, tranpor antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi, yang menentukan lama obat dalam tubuh

Aktivitas penting

Proses absorpsi distribusi dan eliminasi secara difusi pasif dan kapasitas kompartemen tergantung pada nilai koefisien partisi obat maka kenaikan dosis menaikkan kosentrasi obat dalam kompartemen

Proses distribusi dan eliminasi tergantung pada interaksi obat dengan tempat aktif, seperti pembawa pada transpor aktif atau enzim dan kapasitas tergantung pada jumlah tempat pengikatan, maka terjadi fenomena kejenuhan

Aktivitas penting

Obat dimetabolisme pada enzim oksidase di hati dan enzim hidrolase di hati dan plasma. Selanjutnya senyawa akan mengalami konjugasi menghasilkan senyawa polar dikeluarkan melalui ginjal dan hati

Obat lipofilik yang tahan metabolisme disimpan di jaringan lemak

Kadar obat plasma dianggap indikator kadar obat pada kompartemen sasaran pada keadaan tunak

2. Aktivitas yang terjadi pada proses farmakokinetik lingkungan Bahan yang bersifat toksik terhadap

manusia dan makhluk hidup lain termasuk dalam rancangan obat, agar diperoleh senyawa yang masih tetap efektif terhadap sasaran tetapi aman dan tidak toksik bagi lingkungan

Studi farmakokinetik lingkungan meliputi1. Ekosistem2. Polutan3. Senyawa anorganik

3. Aktivitas oleh induksi dari efek

Kekuatan respons biologis obat tergantung pada Jumlah tempat reseptor yang diduduki Rata-rata lama pendudukan, yang

tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat reseptor

Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konformasi biopolimer sebagai pemicu ransangan timbulnya respon biologis

4. Afinitas dan aktivitas intrinsik

Setiap struktur obat mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respon biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor

Parameter induksi efek pada reseptor adalah1. Afinitas2. Aktivitas intrinsik

5. Aktivitas pada percobaan in vivo dan in vitro

Aktivitas biologis percobaan in vivo adalah satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat

Aktivitas biologis percobaan in vitro menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur aktivitas menjadi lebih jelas

6. Aktivitas dari senyawa multipoten

Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu1. Komponen yang bervariasi dalam

aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda

2. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda

3. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis

4. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen

7. Efek terapetik dan efek samping

Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul

B. Hubungan Struktur Aktivitas

Penelitian

Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat

Hubungan struktur dan aktivitas biologis yang tidak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan

1. Faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas

Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis

Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat

Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo

Senyawa mempunyai pusat atom asimetrik

1. Faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas

Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanismenya

Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas

Obat bersifat multipotenPerbedaan spesies

2. Faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas

Hubungan struktur aktivitas empiris yang bersifat insidental

Struktur obat simetrik

Karakteristik morfin

3. Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya

Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur aktivitas seharusnya ada hukum yang tertentu

Senyawa-senyawa dengan aktivitas biologis sama, pada umumnya bekerja pada reseptor yang sama dan harus sesuai dengan reseptor, sehingga senyawa-senyawa tersebut mempunyai struktur kimia berhubungan

Gugus agonis dan antagonis Hubungan struktur aktivitas mungkin

dapat diperkirakan antara gugus-gugus senyawa agonis yang mempunyai mekanisme kerja atau tempat aksi sama, juga antara gugus-gugus senyawa antagonis yang memblok reseptor yang sama

Prekursor, senyawa antara, dan obat aktif dengan persamaan kimia yang mirip akan berkompetisi berikatan dengan reseptor

a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas

Perubahan beberapa gugus tidak mengubah aktivitas obat (disebut gugus nonkritik) tidak termasuk gugus fungsi

Besarnya gugus dan sifat nonpolar mempengaruhi potensi obat sebab meningkatkan lipofilitas dan kemampuan pembentukan ikatan hidrofob transpor pasif dan ikatan pada jaringan

b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama

1. Hubungan langsung antara struktur dengan aktivitas berdasarkan interaksi gugus-gugus senyawa-senyawa agonis pada tempat aksi yang sama Biokatalis dan senyawa mimetik Tumpang tindih aktivitas

mimetik dengan biokatalisnya

b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama

2. Hubungan struktur dengan aktivitas berdasarkan pada interaksi senyawa antagonis dan senyawa agonis pada tempat aksi yang sama sehingga menghasilkan hambatan kompetitif atau antagonis kompetitif Struktur senyawa agonis dan

antagonis kompetitifnya Substrat dan penghambat enzim

b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama

3. Obat-obat segolongan aktivitas farmakologisnyaBanyak obat dengan struktur berbeda memiliki mekanisme kerja yang sama.Umumnya obat tersebut memiliki gugus yang bila dihilangkan, senyawa akan kehilangan aktivitas.

c. Hubungan struktur aktivitas tak langsung

Hubungan struktur aktivitas dapat terjadi pada senyawa-senyawa yang berbeda tempat aksinya. Bermacam-macam senyawa kemungkinan dapat berpengaruh pada tempat atau tahap yang berbeda dalam rangkaian konversi enzim pada proses biosintesis atau biodegradasi. Senyawa antara tersebut memiliki struktur kimia yang masih berhubungan dengan obat

d. Hubungan struktur aktivitas untuk stereoisomer

Pada campuran rasemik perbandingan aktivitas isomer-isomer kemungkinan berbeda spektrum aktivitasnya

Hubungan antara perbandingan aktivitas pasangan stereoisomer dan aktivitas dari isomer yang lebih aktif dari pasangannya

Aktivitas campuran isomer optis dibandingkan dengan aktivitas satu isomer murni

C. Pengukuran Kuantitatif Aktivitas Biologis

Tipe pengukuran

Efek individu, dengan mengukur dosis efektif individu terhadap hewan coba

Efek bertingkat, dengan mengukur efek obat terhadap tiap-tiap hewan coba dalam satu kelompok uji, dengan dosis yang bervariasi

Efek kuantal, dengan mengukur respon “semua atau tidak” dari suatu kelompok hewan coba, dengan menentukan persen respon. Contoh

LD50 dan ED50

1. Dosis Efektif Median (ED50) dan Dosis Letal

Median (LD50) Median digunakan untuk menghilangkan

variasi biologis Variasi biologis merupakan sebab

penting mengapa pengobatan dilakukan individualistik dan treatmen diatur sesuai kebutuhan individu pasien

Kurva hubungan logaritma dosis yang digunakan dengan persen respon biologis pada umumnya menunjukkan gambaran sigmoid, agar menjadi garis lurus perlu dilakukan analisis probit

2. Perkiraan ED50 dan LD50 dengan kertas grafik logaritma probit

2. Perkiraan ED50 dan LD50 dengan kertas grafik logaritma probit

Data hasil percobaan

3. Tetapan Afinitas pA2 dan p’D2

pA2 diukur sebagai kadar molar senyawa antagonis [B] yang diperlukan untuk menggandakan dosis senyawa agonis sebagai kompensasi terhadap aksi dari antagonis

p’D2 dihitung dari efek penekanan pada kurva dosis-respon akibat adanya senyawa antagonis

pA2 dan p’D2

[A2]

pA2 = -log[B] + {[A1]

– 1}

[A1] = dosis senyawa yang memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal

[A2] = dosis senyawa yang memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal dengan adanya senyawa antagonis

[EAmaks]

p’D2 = -log[B] + { [EAmaks - EABmaks

– 1}

EAmaks = respon biologis maksimal senyawa agonis EABmaks = respon biologis maksimal senyawa agonis dengan adanya

senyawa antagonis

Antagonis kompetitif akan menyebabkan pergeseran paralel pada kurva dosis respon, sedang antagonis nonkompetitif kemungkinan menyebabkan pergeseran nonparalel atau penekanan kurva dosis respon

4. Aktivitas Intrinsik dan pD2 Aktivitas intrinsik senyawa agonis (αE)

dapat ditentukan melalui persamaan αE = EAmaks / Emaks

EAmaks = efek maksimal dari senyawa agonis yang diuji Emaks = efek maksimal dari senyawa pembanding, diuji

pada organ yang sama pD2 didefinisikan untuk senyawa agonis

yaitu logaritma negatif molar dosis senyawa agonis yang memberikan efek 50% atau setengah dari respon biologis maksimum pada sistem reseptor efektor

Syukran Question Please

Tugas IX

Jelaskan aktivitas-aktivitas biologis obat pada berbagai parameter/ kondisi

Jelaskan parameter-parameter kuantitatif aktivitas

TUGAS KELOMPOK

Buat makalah dan presentasikan kimia medisinal dari (1) morfin turunannya(kodein, heroin), (2) sulfa-sulfa, (3)barbiturat-barbiturat dan diazepam turunannyadan (4)parasetamol turunannya dan diklofenak turunannya

Jumlah senyawa minimal 10 Makalah minimal 20 halaman 10000

karakter 5 pustaka kertas A4 font Arial 11

TUGAS KELOMPOK

Pokok bahasan tentang sifat kimia fisika senyawa, model ikatan reseptor obat, ikatan yang terbentuk dan sifatnya, HKSA-nya, dan sifat senyawa turunannya

Dikumpulkan lewat email; nursalam.hamzah@yahoo.co.id ato nursalamhamzah@gmail.com

Batas akhir pengumpulan tanggal 9 mei 2010

I : SULFA II : PARASETAMOL III: MORFIN IV : BARBITURAT