HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS OBAT DIURETIK

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS OBAT DIURETIKOLEHKELOMPOK 4 TRANSFER AHajriani SultanLiska Dewi RahayuNafrizal ZakariaDewi PurpitasariWaode Siti NurhayatiFitriyaniYuniven Merina AninChristiani SinuorMaria Imaculata CorebimaPENDAHULUANDiuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjalObat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung termasuk dalam definisi ini, misalnya zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin), memperbesar volume darah (dekstran) atau merintangi sekresi hormon antidiuretik ADH (air, alkohol)Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udema, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga cairan ekstrasel kembali menjadi normalMEKANISME KERJA DIURETIKKebanyakan diuretika bekerja dengan mengurangi reabsorpsi natrium, sehingga pengeluarannya lewat kemih diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus terhadap tubuli tetapi juga di tempat lain, yakni di: Tubuli proksimal : Ultrafiltrat mengandung sejumlah besar garam yang di sini direabsorpsi secara aktif untuk kurang lebih 70% antara lain ion Na+ dan air, begitu pula dengan glukosa dan ureum. Diuretika osmotis (manitol, sorbitol) bekerja di sini dengan merintangi reabsorpsi air dan juga natrium. Lengkungan henle. Di bagian menaik dari Henles loop ini kurang lebih 25% dari semua ion Cl- yang telah difiltrasi direabsorsi secara aktif, disusul dengan reabsorpsi pasif dari Na+ dan K+ tetapi tanpa air, hingga filtrat menjadi hipotonis. Diuretika loop seperti furosemida, bumetanida dan etakrinat bekerja terutama di sini dengan merintangi transpor Cl- dan demikian reabsorpsi Na+. Pengeluaran K+ dan air juga diperbanyak.

Tubuli distal. Di bagian pertama segmen ini, Na+ direabsorpsi secara aktif pula tanpa air hingga filtrat menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. Senyawa Thiazida Dan Klortalidon bekerja di empat ini dengan memperbanyak ekskresi Na+ dan Cl- sebesar 5-10%. Di bagian kedua segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau NH4+. Proses ini dikendalikan oleh hormon anak ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (Spirolakton) dan zat penghemat kalium (Amilorida, Triamteren) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi Na+ kurang dari 5% dan retensi K+.Saluran pengumpul. Hormon antidiuretik ADH (Vasopresin) dari hipofisis bertitik kerja di sini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel-sel saluran ini.PENGGOLONGAN DIURETIKBerdasarkan cara bekerja, ada beberapa jenis diuretik yang diketahui pada saat ini. Antara lain : Diuretik osmotik dan Aquaretics. Obat-obat ini hanya direabsorpsi sedikit oleh tubuli, hingga rabsorpsi air juga terbatas. Efeknya adalah diuresis osmotik dengan ekskresi air kuat dan relatif sedikit ekskresi Na+. Contoh : manitol, glukosa, sorbitol, sukrosa, dan urea. Penghambat karbonik anhidrase ginjal. Diuretik jenis ini merintangi enzim karbonanhidrase di tubuli proksimal, sehingga disamping karbonat, juga Na+ dan K+ diekskresikan lebih banyak, bersamaan dengan air. Khasiat diuretiknya hanya lemah, setelah beberapa hari terjadi tachyfylaxie, maka perlu digunakan secara selang seling (intermittens). Contoh : asetazolamida.Diuretik derifat tiasid. Efeknya lebih lemah dan lebih lambat, tetapi bertahan lebih lama (6-48 jam) dan terutama digunakan pada terapi pemeliharaan hipertensi dan kelemahan jantung (decompensatio cordis). Obat-obat ini memiliki kurva dosis-efek datar, artinya bila dosis optimal dinaikkan lagi efeknya tidak bertambah (diuresis, penurunan tekanan darah). Contoh : hidroclorotiazid, talidon, indapamida dan klopamida.

Diuretik loop. Obat-obat ini berkhasiat kuat dan pesat tetapi agak singkat (4-6 jam). Banyak digunakan pada keadaan akut, misalnya pada udema otak dan paru-paru. Memperlihatkan kurva dosis-efek curam, artinya bila dosis dinaikkan efeknya senantiasa bertambah. Contoh : furosemida, bumetanida dan etakrinat.Diuretik hemat kalium (Potassium Sparing Diuretic). Efek obat ini hanya lemah dan khusus digunakan terkombinasi dengan diuretika lainnya guna menghemat ekskresi kalium. Aldosteron menstimulasi reabsorpsi Na+ dan ekskresi K+ ; proses ini dihambat secara kompetitif oleh obat-obat ini. Amilorida dan triamteren dalam keadaan normal hanya lemah efek ekskresinya mengenai Na+ dan K+. Tetapi pada penggunaan diuretika loop tiazid terjadi ekskresi kalium dengan kuat, maka dengan pemberian bersama penghemat ekskresi kalium ini menghambat ekskresi K+ dengan kuat pula. Mungkin juga ekskresi dari magnesium dihambat.Diuretik pembentukan asam. Diuretika pembentuk asam adalah senyawa anorganik yang dapat menyebabkan urin bersifat asam dan mempunyai efek diuretik. Senyawa golongan ini efek diuretiknya lemah dan menimbulkan asidosis hiperkloremik sistemik. Efek samping yang ditimbulkan antara lain iritasi lambung, penurunan nafsu makan, mual, asidosis dan ketidaknormalan fungsi ginjal. Contoh : amonium klorida, amonium nitrat dan kalsium klorida.HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITASPenghambat karbonik anhidrase ginjalPenggunaan diuretika penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang diuretik pnghambat karbonik anhidrase lebih banyak dugunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaukoma, dikombinasi dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukan aqueous humour dan menurunkan tekanan dalam mata.Mekanisme kerjaKarbonik anhidrase adalah metaloenzim yang berperan dalam permbentukan asam karbonat, sebagai hasil reaksi antara air dan gas asam arang. Asam karbonat yang terbentuk kemudian terdisosiasi menjadi H+ dan HCO3-. Ion H+ inilah yang digunakan sebagai pengganti ion-ion Na+ dan K+ yang diabsorpsi kembali oleh tubulus renalis.Bila kerja enzim dihambat maka produksi asam karbonat akan menurun, sehingga jumlah ion H+ sebagai pengganti ion Na+ yang tertiggal, bersama-sama dengan HCO3- dan air, akan meningkatkan volume urin, yang kemudian dikeluarkan dan menyebabkan efek diuresis.

Beberapa hipotesis telah dikemukakan untuk menjelaskan mekanisme pada tingkat molekul :Karena struktur gugus sulomil mirip dengan asam karbonat, diuretika yang mengandung gugus sulonil seperti turunan sulfonamida dan tiazida, dapat menghambat enzim karbonik anhidrase dan antagonis ini bukan tipe kompetitif.

Pembentukan kompleks dan penghambatan enzim karbonik anhidrase ada sisi aktif melalui ikatan hidrogen.Yonezawa dan kawan-kawan mengemukakan bahwa adanya atom nitrogen pada gugus sulfonamida yang bersifat sangat nukleofil dapat bereaksi dengan karbonik anhidrase dan menghambat kerja enzim.

Hubungan struktur-aktivitasYang berperan terhadap aktivitas diuretik penghambat karbonik anhidrase adalah gugus sulfamil bebas. Mono dan disubstitusi pada gugus sulfamil akan menghilangkan aktivitas diuretik karena pengikatan obat-reseptor menjadi lemah.Pemasukan gugus metil pada asetazolamid (metazolamid) dapat meningkatkan aktivitas obat dan memperpanjang masa kerja obat. Hal ini disebabkan karena metazolamid mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar, absorpsi kembali pada tubulus menjadi lebih baik dan afinitas terhadap enzim lebih besar. Metazolamid mempunyai aktivitas diuretik 5 kali lebih besar dibanding asetazolamid.

Modifikasi yang lain dari strutur asetazolamid secara umum akan menurunkan aktivitas. Deasetilasi akan menurunkan aktivitas dan memperpanjang gugus alkil pada rantai asetil akan meningkatkan toksisitas.Contoh : Asetazolamid (diamox, glaupax), diabsorpsi secara cepat dalam saluran cerna, diekskresikan melalui urin dalam bentuk tak berubah 70%. Kadar plasma tertinggiobat dicapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro 5 jam. Asetazolamid juga digunakan untuk pengobatan glaukoma dan sebagai penunjang pada pengobatan epilepsi petit mal, dikombinasi dengan obat anti kejang, seperti phenitoin. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 250 mg 2-4 dd.Metazolamid, dianjurkan sebagai penunjang pada pengobatan glaukoma kronik. Penurunan tekanan intraokuler terjadi 4 jam setelah pemberian oral, dengan efek puncak dalam 6-8 jam, dan masa kerja 10-18 jam. Dosis untuk pengobatan glaukoma : 50-100 mg 2-3 dd.

Etokzolamid, mempunyai aktivitas diuretik dua kali lebih besar dibanding asetazolamid, digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan epilepsi. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 2 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja 8-12 jam. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 150-250 mg 2-4 dd.Diklorfenamid, aktivitas diuretiknya sama dengan metazolamid, digunakan untuk pengobatan glaukoma dan mengontrol serangan epilepsi. Dosis sebagai diuretik dan untuk pengobatan glaukoma : 25-100 mg 2-4 dd.

Diuretik derivat tiazidDiuretika turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Turunan ini juga meningkatkan ekskresi ion K+, Mg++ dan HCO3- dan menurunkan ekskresi asam uratMekanisme kerjaDiuretika turunan tiazid mengandung gugus sulfamil sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretiknya terjadi karena adanya pemblok proses pengangkutan aktif ion klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada loop of henle, dengan mekanisme yang belum jelas, kemungkinan karena peran dari prostaglandin. Turunan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhidrase di tubulus distal tetapi efeknya relatif lemah.

Hubungan struktur dan aktifitasStudi hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid menunjukkan bahwa aktivitas diuretik meningkat bila senyawa mempunyai gambaran struktur sebagai berikut:Pada posisi 1 cincin heterosiklik adalah gugus SO2 atau CO2- Gugus SO2 mempunyai aktivitas yang lebih besar.Pada posisi 2 ada substituen gugus alkil yang rendah, biasanya gugus metil.Pada posisi 3 ada substituen lipofil, seperti alkil terhalogenasi (CH2Cl, CH2SCH2CF3), CH2-C6H5 dan CH2SCH2-C6H5.Ada ikatan C3-C4 jenuh. Reduksi ikatan rangkap pada C3-C4 dapat meningkatkan aktivitas diuretik 10 kali.Substitusi langsung pada posisi 4,5 atau 8 dengan gugus alkil akan menurunkan aktifitas diuretik.

Pada posisi 6 ada gugus penarik elektron yang sangat penting, seperti Cl dan CF3. Hilangnya gugus tersebut membuat senyawa kehilangan aktivitas. Penggantian gugus Cl dengan CF3 dapat meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak sehingga memperpanjang masa kerja obat.Pada posisi 7 ada gugus sulfamil yang tidak tersubstitusi. Turunan mono dan disubstitusi dari gugus sulfamil tidak mempunyai aktivitas diuretik.Gugus sulfamil pada posisi meta (1) dapat diganti dengan gugus-gugus elektronegatif lain, membentuk gugus induk baru yang dinamakan diuretika seperti tiazid (tiazide-like diuretics) seperti pada turunan salisilanilid (xipamid), turunan benzhidrazid (klopamid dan indopamid), dan turunan ptalimidin (klortalidon).

Tabel Hubungan struktur-aktivitas diuretik turunan tiazid

Lanjutan...

ContohHidroklortiazid (H.C.T), merupakan obat pilihan untuk mengontrol sembab jantung dan sembab yang berhubungan dengan penggunaan kortikosteroid atau hormon estrogen. Hidroklortiazid juga digunakan untuk mengontrol hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin (Ser-Ap-Es) atau -bloker, seperti asebutolol (Sectrazid). Awal kerja obat terjadi 2 jam setelah pemberian secara oral, kadar plasma tertinggi dicapai dalam 4 jam, dengan masa kerja 10 jam. Ketersediaanhayatinya 65% dan dapat meningkat menjadi 75% bila diberikan bersama-sama makanan. Dosis diuretik : 25-200 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 25-50 mg 1-2 dd.Bendroflumetiazid (naturetin), mempunyai aktivitas diuretik yang lebih tinggi dan masa kerja yang lebuh panjang ( 18 jam) dibanding hidroklortiazid. Bendroflumetiazid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Dosis untuk mengontrol sembab : 5 mg 1 dd, mengontrol hipertensi : 5 mg 1-4 dd.Xipamid (diurexan), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang cukup kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang moderat dan berat serta untuk mengatasi sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, ginjal, hati dan rematik. Masa kerja antihipertensinya 24 jam, dan efek diuretiknya 12 jam. Dosis : 10-40 mg/hari.

Indapamid (natrilix), merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Indapamid dapatmenurunkan kontraksi pembuluh darah sel otot polos karena mempengaruhi pertukaran ion antar membran, terutama Ca, dan merangsang sintesis prostaglandin PGE, sehingga terjadi vasodilatasi dan efek hipotensi. Absorpsi indapamiddalam saluran cerna cepat dan sempurna, kadar darah tertinggi dicapai 1-2 jam setelah pemberian oral, dan 79% obat terikat oleh plasma protein. Waktu paro eliminasinya 15-18 jam. Dosis : 2,5 mg/hari.Klopamid, merupakan diuretik dengan efek antihipertensi yang kuat, digunakan untuk pengobatan hipertensi yang ringan dan moderat. Absorpsi klopamid dalam saluran cerna cepat dan sempurna, 40-50%, obat terikat oleh plasma protein dengan waktu paro eliminasi 6 jam. Dosis : 5 mg/hari.Klortalidon (hygroton), merupakan diuretik kuat dengan masa kerja panjang (48-72 jam). Klortalido juga dipergunakan untuk hipertensi ringan, kadang-kadang dikombinasi dengan -bloker, seperti atenolol(tenoretik) dan oksprenolol (transitensin). Absorpsi klortalidon relatif lambat dan tidak sempuna, waktu paro absorpsi 2-6 jam, kadar darah maksimal dicapai setelah 2-4 jam. Klortalidon terikat secara kuat dalam sel darah merah sehingga mempuyai wktu paro plasma cukup panjang 35-60 jam. Diuretik LoopDiuretika loop merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktivitasnya jauh lebih besar dibanding turunan tiazid dan senyawa saluretik lain. Turunan ini dapat memblok pengangkutan aktif NaCl pada loop of henle sehingga menurunkan absorpsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25%Mekanisme KerjaMekanisme kerja diuretik loop adalah Penghambatan enzim Na+-K+ ATPasePenghambatan atau pemindahan siklik-AMPPenghambatan glikolisis.

Struktur kimia obat ini bervariasi dan secara umum dapat dibagi menjadi dua kelompok, yaitu turunan asam fenoksiasetat dan turunan sulfonamida.Turunan asam fenoksiasetat Contoh : Asam Etakrinat.Asam etakrinat menimbulkan aktivitas diuretik karena dapat berinteraksi dengan gugus sulfhidril enzim yang bertanggung jawab pada proses absorpsi kembali Na+ di tubulus renalis. Yang berperan pada interaksi tersebut adalah gugus - ikatan rangkap tidak jenuhMekanisme reaksi asam etakrinat dengan gugus sulfhidril enzim dijelaskan sebagai berikut :

Asam etakrinat mempunyai awal kerja yang cepat 30 menit setelah pemerian oral dan efeknya berakhir setelah 6-8 jam. Dosis : 50-100 mg 2-3 dd. Aktifitas relatif beberapa turunan asam etakrinat dapat dilihat pada tabel berikut:

Pada turunan fenoksiasetat aktivitas optimal dicapai bila :Gugus asam oksiasetat terletak pada posisi 1 cincin benzenGugus akriloil sulfhidril yang reaktif terletak pada posisi para dari gugus asam oksiasetat.

Gugus aktivasi (CH3 atau Cl) terletak pada posisi 3 atau posisi 2 dan 3.Substituen alkil dari 2 sampai 4 panjang atom C terletak pada posisi a dari karbonil pada gugus akriloil.Atom-atom H terletak pada posisi ujung C=C- dari gugus akriloilHubungan Struktur dan Aktivitas :Reduksi gugus ,-keton tidak jenuh akan menghilangkan aktivitas, karena senyawa tidak mampu berinteraksi dengan gugus SH enzim.Substitusi H pada atom C dengan gugus alkil akan menurunkan aktivitas.Adanya gugus etil pada C membuat senyawa mempunyai aktivitas maksimal. Makin besar jmlah atom C, aktivitasnya makin menurun.

Adanya gugus pendorong alaktron kuat pada cincin aromatik, seperti gugus amino atau alkoksi, akan menurunkan aktivitas secara drastis.Adanya gugus oksiasetat pada posisi para dapat meningkatkan aktivitas, letak gugus pada posisi orto atau meta akan menurunkan aktivitas.2. Turunan sulfonamidaTurunan ini dibagi menjadi dua golongan yaitu turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat dan 5- sulfamoil-3-aminobenzoat. Contoh turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat : furosemid dan azosemid Contoh turunan asam 5- sulfamoil-3-aminobenzoat : bumetanid dan piretanid.

Hubungan Struktur dan AktivitasSubstituen pada posisi 1 harus bersifat asam, gugus karboksilat mempunyai aktivitas diuretik optimum.Gugus sulfamoil pada posisi 5 merupakan gugus fungsi untuk aktivitas diuretik yang optimum.Gugus aktivasi pada posisi 4 bersifat penarik elektron, seperti gugus Cl dan CF3., dapat pula diganti dengan gugus fenoksi (C6H5-O-), alkoksi, anilino (C6H5-NH-), benzil, benzoil, atau C6H5-S-, disertai penurunan aktivitas.Pada turunan asam 5-sulfamoil-2-aminobenzoat, substituen pada gugus 2 amino relatif terbatas, hanya dengan gugus furfuril, benzil dan tienilmetil yang menunjukkan aktivitas diuretik optimal.Pada turunan asam 5-sulfamoil-3-aminobenzoat, substituen pada gugus 3 amino relatif lebih banyak tanpa mempengaruhi aktivitas diuretik optimal.

Contoh :Furosemid (lasix, farsix, salurix, impugan), merupakan diuretika saluretik yang kuat, aktivitasnya 8-10 kali diuretika tiazid. Awal kerja obat terjadi dalam 0,5-1 jam setelah pemberian oral, dengan masa kerja yang relatif pendek 6-8 jam. Absorpsi furosemid dalam saluran cerna cepat, ketersediaanhayatinya 60-69% pada subyek normal, dan 91-99% obat terikat oleh plasma protein. Kadar darah maksimal dicapai dalam 0,5-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro biologis 2 jam. Furosemid digunakan untuk pengobatan hipertensi ringan dan moderat, karena dapat menurunkan tekanan darah. Dosis : 20-80 mg/hari.

Bumetanid (burinex), merupakan diuretika yang kuat dengan masa kerja pendek ( 4 jam). Bumetanid terutama untuk pengobatan sembab yang berhubungan dengan penyakit jantung, hati dan ginjal. Pemindahan gugus amin dari posisi 2 ke posisi 3, dapat meningkatkan aktivitas diuretik sampai 50 kali, tetapi senyaa mempunyai masa kerja yang pendek. Bumetanid diabsorpsi dalam saluran cerna cepat dan sempurna, 98% terikat oleh plasma protein. Efek maksimum dicapai 2 jam setelah pemberian oral, waktu paro biologis 1 jam. Selain sebagai diuretik, bumetanid juga mempunyai efek antihipertensi. Dosis : 1-2 mg/hari.

Diuretik Hemat Kalium Diuretik hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktivitas diuretik rigan dan dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+. Senyawa tersebut bekerja pada tubulus distal dengan cara memblok pertukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+ dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air.Mekanisme kerjaDiuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul, dengan mengontrol pergerakan ion-ion, memblok absorpsi kembali ion Na+ dan ekskresi ion K+ sehingga meningkatkan sekresi ion Na+ dan Cl- dalam urin.Diuretik hemat kalium dibagi menjadi dua kelompok, yaitu diuretika dengan efek langsung dan antagonis aldosteron.

Diuretik dengan efek langsungContoh : amilorid dan triamteren.Amilorid HCl (puritrid), selain bekerja melalui mekanisme kerja di atas juga dapat menyebabkan retensi ion K+ dan H+. Amilorid digunakan untuk mengontrol sembab dan hipertensi. Awal kerja amilorid terjadi 2-3 jam setelah pemberian secara oral, kadar serum tinggi dicapai dalam 3-4 jam, waktu paruh 6 jam dan mempunyai masa kerja yang cukup panjang 24 jam. Penggunaan obat ini dapat dalam bentuk tunggal atau dikombinasi dengan diuretik turunan tiazid. Dosis oral untuk diuretik : 5 mg 1-2 dd, untuk mengontrol hipertensi : 5 mg 1 dd.

Triamteren, adalah diuretik turunan pteridin, absorpsi dalam saluran cerna cepat tetapi tidak sempurna. Ketersediaan hayatinya 30-70%, pada cairan tubuh 45-75% terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1-2 jam setelah pemberian oral, dengan waktu paro biologis 2-4 jam. Dosis diuretik : 150-300 mg/hari.

2. Antagonis aldosteronAldosteron, adalah mineralokortikoid yang dikeluarkan oleh korteks adrenalis. Merupakan senyawa yang sangat aktif untuk menahan elektrolit, dapat meningkatkan absorpsi kembali ion Na+ dan Cl- serta ekskresi ion K+ dalam saluran pegumpul.

Senyawa yang mempunyai struktur mirip dengan aldosteron, seperti spironolakton, bekerja sebagai antagonis melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor pada saluran pengumpul, dimana terjadi pertukaran ion Na+ dan K+. penghambatan tersebut menyebabkan peningkatan ekskresi ion Na+ dan Cl- serta retensi ion K+.Contoh : Spironolakton (aldactone, idrolatton)Spironolakton (aldactone, idrolatton), diabsorpsi dengan baik dalam saluran cerna, 98% terikat oleh protein plasma. Spironolakton cepat dimetabolisme oleh hati menjadi kanrenon yaitu bentuk yang bertanggung jawab terhadap 80% aktivitas diuretiknya. Waktu paronya cukup lama, antara 10-35 jam. Aktivitasnya meningkat bila diberikn bersama-sama dengan diuretika turunan tiazid atau diuretika loop. Dosis : 50-100 mg/hari.

Diuretik merkuri organikDiuretik merkuri organik adalah saluretik karena dapat menghambat absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air.Namun obat ini, memberikan efek iritasi setempat besar dan menimbulkan nekrosis jaringan. Diuretika merkuri organik menimbulkan reaksi sistemik yang berat sehingga sekarang jarang digunakan sebagai obat diuretik.Mekanisme KerjaDiuretika merkuri organik mengandung ion merkuri, yang dapat berinteraksi dengan gugus SH enzim ginjal (Na, K-dependent ATP-ase) yang berperan pada produksi energi yang diperlukan untuk absorpsi kembali elektrolit dalam membran tubulus, sehingga enzim menjadi tidak aktif. Akibatnya absorpsi kembali ion-ion Na+ dan Cl- di tubulus menurun, kemudian dikeluarkan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air sehingga terjadi efek diuresis.

Mekanisme reaksi diuretik merkuri organik dengan gugus SH enzim dijelaskan sebagai berikut:

Keterangan:GH dapat berupa gugus nukleofil, seperti OH, COOH, NH2, SH atau cincin imidazol.

Hubungan struktur-aktifitasDiuretika merkuri organik mempunyai rantai yang terdiri dari 3 atom C dan satu atom Hg pada salah satu ujung rantai yang mengikat gugus hidrofil, X.

R = gugus aromatik, heterosiklik atau alisiklik yang terikat pada rantai propil melalui gugs karbamoil. Gugus R sangat menentukanvdistribusi dan kecepatan ekskresi diuretika.R = biasanya gugus metil, dapat pula gugus etil, secara umum pengaruh gugus terhadap sifat senyawa adalah kecil.X = substituen yang bersifat hidrofil. Biasanya X adalah gugus teofilin, yang dapat menurunkan toksisitas obat, mengurangi efek iritasi setempat, meningkatkan kecepatan absorpsi, dan uga mempunyai efek diuretik (terjadi potensiasi). Bila X adalah gugus tiol, seperti asam merkaptoasetat, atau tiosorbitol, dapat mengurangi toksisitas terhadap jantung dan efek iritasi setempat.

Diuretik pembentukan asamMekanisme terjadinya efek diuresis oleh diuretik golongan ini adalah pembentukan garam dan kemudian diekskresikan bersama-sama dengan sejumlah ekivalen air dan terjadi diuresis.

Penggunaan amonium klorida dalam sediaan tunggal kurang efektif karena setelah 1-2 hari, tubuh (ginjal) mengadakan kompensasi dengan memproduksi amonia, yang akan menetralkan kelebihan asam, membentuk NH4+, yang segera berinteraksi dengan ion Cl- membentuk NH4Cl dan kemudian diekskresikan, sehingga efek diuretiknya akan menurun secara drastis. Oleh karena itu di klinik biasanya digunakan bersama-sama dengan diuretik lain, seperti turunan merkuri organik. Dosis oral untuk diuretik : 1-1,5 g 4 dd. NH4Cl lebih sering digunakan sebagai ekspektoran dalam campuran obat batuk, karena dapat meningkatkan sekresi cairan saluran nafas sehingga mudah dikeluarkan.

Kesimpulan Diuretika adalah zat-zat yang dapat memperbanyak pengeluaran kemih (diuresis) melalui kerja langsung terhadap ginjal. Obat-obat lainnya yang menstimulasi diuresis dengan mempengaruhi ginjal secara tidak langsung tidak termasuk dalam defenisi ini, misalnya, zat-zat yang memperkuat kontraksi jantung (digoksin, teofilin),memperbesar volume darah (dekstran), atau merintangi sekresi hormon anti diuretik ADH.

Obat-obatan yang menyebabkan suatu keadaan meningkatnya aliran urine disebut Diuretik. Obat-obat ini merupakan penghambat transpor ion yang menurunkan reabsorbsi Na+ dan ion lain seperti Cl+ memasuki urine dalam jumlah lebih banyak dibandingkan dalam keadaan normal bersama-sama air, yang mengangkut secara pasif untuk mempertahankan keseimbangan osmotik. Perubahan Osmotik dimana dalam tubulus menjadi meningkat karena natrium lebih banyak dalam urine, dan mengikat air lebih banyak di dalam tubulus ginjal. Dan produksi urine menjadi lebih banyak. Dengan demikian diuretik meningkatkan volume urine dan sering mengubah pH-nya serta komposisi ion didalam urine dan darah.

Ada beberapa jenis Diuretik, yang sudah dikenal dan sering digunakan dalam pengobatan pasien dengan masalah gangguan cairan dan elektrolit. Jenis-jenis tersebut adalah diuretik osmotik, diuretik penghambat karbonik anhidrase ginjal, diuretik derifat tiasid, diuretik loop, diuretik hemat kalium, diuretik merkuri organik dan diuretik pembentukan asam.

Ada tiga faktor utama yang mempengaruhi respon diuretik ini. Pertama, tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit, akan memberi efek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. Kedua, status fisiologi dari organ. Misalnya dekompensasi jantung, sirosis hati, gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. Ketiga, interaksi antara obat dengan reseptor. Sebagaimana umumnya diketahui, diuretik digunakan untuk merangsang terjadinya diuresis.

DAFTAR PUSTAKASoekardjo, Bambang dan Siswando. 2008. KIMIA MEDISINAL 2 cetakan kedua. Surabaya: Airlangga University PressMutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Buku Ajar edisi kelima. Bandung: Penerbit ITBTjay, Tan Hoan dan Kirana Larasati. 2007. Obat-Obat Penting Edisi Ke Enam Cetakan Pertama. Jakarta: PT Elex Media KomputindoTim Editor. 2007. FARMAKOLOGI DAN TERAPI Edisi 5. Jakarta: Gaya Baruhttp://pharmafemme.blogspot.com/2009/06/25/diuretik.htmlhttp://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/09_MasalahPenggunaanDiuretika.html

SEKIAN&TERIMA KASIH