Guillain-Barr Syndrome TerkiniJ. B. WinerAbstrakSindrom Guillain-Barr (GBS) pertama kali digambarkan pda tahun 1916 (Guillain G, 1916) dan saat ini telah berumur mendekatai 100 Tahun. Pengetahuan kami tentang Sindrom ini berkembang pesat sejak saat itu. Setelah awalnya dianggap hanya demielinasi dalam patologi kami sekarang telah mengenal dengan baik subtipe aksonal dan demielinasi. Sejumlah banyak pemicu atau kejadian yang berlawanan termasuk infeksi dan GBS dianggap sebagai respon imunologis atas sindrom ini. GBS kini dianggap sebagai sindrom klinis dari inflamasi neuropati akut yang meliputi sejumlah subtipe dengan bukti mekanisme imunologi yang berbeda. Beberapa di antaranya jelas dipahami sementara yang lain tetap belum sepenuhnya dapat dijelaskan. Komplemen yang melengkapi antibodi terhadap gangliosida saraf perifer baik tunggal maupun kombinasi semakin diakui sebagai mekanisme penting dari kerusakan saraf. Antibodi terhadap antigen baru syaraf lainnya seperti neurofascin baru-baru ini juga telah dijelaskan. Database penelitian telah dibentuk untuk melihat faktor-faktor yang berhubungan dengan prognosis dan pengaruh imunoglobulin intravena (IVIG) dalam terapi farmakokinetik. Studi terbaru yang sedang berlangsung menguji peran yang mungkin untuk menghambat komplemen dalam pengobatan sindrom ini.1. PendahuluanPemahaman kami tentang sindrom Guillain-Barr telah meningkat pesat selama dekade terakhir dengan ide yang lebih jelas dari subtipe klinis sindrom dan patogenesis beberapa varian langka. Tahun 2016 akan menandai seratus tahun deskripsi asli oleh Guillain, Barre dan Strohl [1]. Mereka menggambarkan gangguan motorik progresif cepat yang terkait dengan refleks absen dan protein CSF yang meningkat tanpa keberadaan cairan cerebrospinal (cerebrospinal fluid = CSF) pleositosis yang diharapkan yang ditandai dengan polio. Gambaran ini menjadi jelas, selama bertahun-tahun berikutnya, bahwa sindrom bervariasi dalam keparahan sehingga dalam bentuk berat bisa menyebabkan kelumpuhan pernapasan dan kematian [2]. Demielinasi inflamasi akut polyradiculoneuropathy (Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy = AIDP) adalah subtipe yang paling sering di dunia Barat dengan patologi terutama demielinasi dan berbagai tingkat kerusakan akson sekunder. Neuropati motor akson akut (Acute motor axonal neuropathy = AMAN) [3] adalah tanda lain yang juga paling sering dan tampaknya menjadi gangguan aksonal utama yang hanya mempengaruhi saraf motorik. Varian aksonal yang melibatkan saraf sensorik dan motorik namun lebih jarang adalah neuropati akson motor dan sensori akut (Acute Motor and Sensory Axonal Neuropathy = AMSAN) [3]. Sindrom Miller Fisher umumnya dianggap beriringan dengan GBS meskipun memiliki hubungan unik ketat dengan antibodi anti-GQ1b.2. Gambaran KlinisGBS memiliki insiden sekitar 1 / 100.000 di beberapa penelitian [4, 5] di sejumlah negara. Kejadian GBS meningkat seiring dengan meningkatnya usia dan sedikit dominan pada laki-laki [5].Gejala sensorik di kaki biasanya menandai timbulnya penyakit diikuti oleh kelemahan distal cepat progresif yang segera menyebar ke proksimal. Nyeri pinggang adalah umum dan dapat mewakili peradangan pada akar saraf dan dapat bertepatan dengan rincian dalam CSF penghalang saraf yang memungkinkan protein bocor ke CSF. Kelemahan GBS biasanya "piramida dalam distribusi" dengan dorsofleksi pergelangan kaki dan lutut dan pinggul fleksi seringkali rusak dan juga kelemahan di lengan biasanya lebih parah di abduksi bahu dan ekstensi siku. Sedangkan gejala sensorik yang umum biasanya tanda-tanda sensorik ringan dan terbatas pada hilangnya getaran dan proprioception. Signifikansi berkurang atau tidak ada refleks tanpa hilangnya sensasi obyektif serat besar dan kelumpuhan yang belum lengkap menyebabkan misdiagnosis.Keterlibatan pernafasan bisa tiba-tiba dan tak terduga tapi biasanya kapasitas vital turun drastis dan intubasi serta ventilasi diperlukan pada tingkat sekitar 1 liter [6]. Sejumlah kecil pasien mengembangkan tanda-tanda yang tidak biasa seperti edema papil [7] dianggap sekunder untuk edema serebral dan hiponatremia [8]. Gangguan otonom ringan terlihat pada tiga perempat pasien tetapi beberapa pasien mengembangkan bradiaritmia parah yang diakui sebagai penyebab kematian yang jarang dari sindrom. Kematian di sebagian besar studi populasi adalah antara 5 dan 10 persen [9]. Penyakit ini monophasic dengan kelemahan paling parah dalam pada 4 minggu diikuti oleh fase plateau dan kemudian pemulihan. 60% dari pasien mampu berjalan tanpa bantuan dalam 12 bulan [10] dan sisanya meninggalkan berbagai tingkat gejala sisa.Tiga perempat dari pasien menunjukkan kembali riwayat penyakit sebelumnya biasanya pernapasan atau gastrointestinal yang mungkin sangat ringan hingga menjadi benar-benar tanpa gejala. Neuropati biasanya dimulai 7-10 hari setelah picuan infeksi. Banyak kejadian lain yang dapat dijelaskan termasuk pembedahan dan imunisasi. Sebagian besar survei epidemiologi terbaru menunjukkan risiko imunisasi memicu GBS menjadi sangat rendah [11]. Diperkirakan bahwa risiko tertular GBS dari vaksin influenza saat ini secara signifikan lebih rendah dari risiko terkena GBS dari influenza itu sendiri. Studi serologis menunjukkan bahwa Campylobacter jejuni, Epstein Bar virus, dan Cytomegalovirus adalah infeksi yang paling sering. Pasien kadang-kadang terus mengeluarkan C. jejuni dalam tinja mereka hingga 3 bulan setelah GBS terjadi [12]. Infeksi persisten dengan CMV atau EBV sangat jarang. Sejumlah laporan mengasosiasikan GBS dengan Mycoplasma pneumonia, influenza, dan varicella [13].3. PatologiStudi otopsi di GBS jarang terjadi karena beberapa pasien meninggal. Studi awal melaporkan edema saraf perifer dengan infiltrasi inflamasi yang jarang [2]. Studi klasik oleh Asbury dkk menekankan pentingnya limfosit perivaskular yang menyerupai temuan dalam model hewan percobaan neuritis alergi [14]. Mereka mendalilkan secara imunologi untuk demielinisasi yang melibatkan limfosit dan sangat dipengaruhi oleh penyebab GBS. Studi mikroskopis elektron pada biopsi saraf telah menunjukkan asosiasi makrofag demielinasi. Makrofag muncul untuk menyerang membran sel Schwann basement dan menfagositosis debris myelin [14, 15].Studi patologis pada AMAN menunjukkan reduksi relatif infiltrat inflamasi dengan kerusakan aksonal dan pada saat ini makrofag terletak di antara akson dan myelin terutama di wilayah node dari Ranvier [16].Penelitian patologis menunjukkan bahwa makrofag adalah instrumen kerusakan saraf, tetapi bisa ditargetkan untuk myelin atau akson oleh antibodi. Dalam AMSAN perubahan patologis yang serupa melibatkan motorik dan akar saraf ventral [17].4. ImunologiPengakuan bahwa ada hubungan antara GBS dan berbagai picuan infeksi sangat menyarankan bahwa harus ada penyebab imunologi untuk sindrom. Hal ini didukung oleh sifat perubahan patologis dengan makrofag yang ditargetkan, demielinasi setidaknya AIP dapat digunakan untuk mendukung kerusakan yang dimediasi antibodi. Efikasi pertukaran plasma memperpendek waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan juga sejalan dengan faktor serum yang memediasi penyakit. Pada tahun 1960 Melnick [18] adalah orang pertama yang mempublikasikan data tentang komplemen yang memperbaiki antibodi pada fase akut dari GBS. Studi-studi ini sulit untuk ditiru tetapi tes esterase C1 sensitif mendukung konsumsi komplemen dan peran komplemen dalam kerusakan tersebut [19]. Pada kelinci yang diimunisasi dengan galactocerebroside dapat menghasilkan demielinasi neuropati, menunjukkan bahwa antibodi terhadap antigen mielin mampu menyebabkan neuropati [20]. Patologi penyakit pada manusia menyerupai model eksperimental neuritis alergi eksperimental yang dihasilkan oleh imunisasi pada spesies yang rentan dengan saraf perifer di adjuvant. EAN dapat menimbulkan menggunakan protein individu dari myelin seperti P0 dan P2 dan lini sel T bereaksi dengan P2 dapat mentransfer penyakit [21, 22].Hal ini mendorong banyak penelitian yang mencoba untuk menemukan antibodi terhadap P2, P0, dan antigen protein lainnya di GBS tetapi sebagian besar dari penelitian ini negatif [23]. Antibodi yang mengenali lipid diidentifikasi pada tahun 1980 dan semakin dikenal dalam subkelompok GBS tertentu [24]. Identifikasi antibodi terhadap salah satu gangliosida ini, GQ1b ada di 95% dari pasien dengan Miller Fisher Syndrome [25, 26], didukung peran antibodi tersebut dalam patogenesis sindrom ini dianggap sangat erat kaitannya dengan GBS. Antibodi serupa juga ditemukan di GBS dengan oftalmoplegia dan ensefalitis Bickerstaff [27, 28]. Dalam studi in vitro pada tikus hemidiafragma menunjukkan bahwa antiGq1b monoclonals immunostained sambungan neuromuskuler di mana mereka tetap melengkapi dan terikat secara identik dengan serum pasien [29]. Antibodi Antiganglioside yang ditemukan terkait dengan AMAN [30] dan terlibat dalam penyakit pada model hewan kelinci [31]. Selain itu, pasien yang diimunisasi dengan gangliosida [32] yang diketahui untuk mengembangkan neuropati dalam keadaan tertentu menambah bukti yang mendukung patologi untuk GBS yang melibatkan komplemen yang memperbaiki antibodi gangliosida manusia.Meskipun bukti yang mendukung antibodi antiganglioside sebagai penyebab kuat dari MFS dan AMAN bagi bentuk paling umum dari GBS di negara-negara Barat (AIDP) jarang berhubungan dengan antibodi ganglioside yang menggunakan teknik konvensional [33]. Frekuensi antibodi antiganglioside meningkat jika antibodi terhadap kompleks dianggap lebih dari satu ganglioside meskipun belum ada studi yang diterbitkan [34, 35]. Ini yang ditunggu-tunggu.Antibodi yang melawan gangliosida biasanya ditemukan dari subtipe IgG1 atau IgG3 yang secara konvensional memerlukan bantuan sel T dalam produksinya. Sel T menyusup ke lesi patologis di GBS saraf dan tampak mungkin bahwa mereka berperan dalam mediasi produksi antibodi. Beberapa studi telah mengidentifikasi kenaikan konsentrasi sel T yang diaktifkan dalam darah perifer antara pasien dengan GBS [36] serta perubahan regulator sel T [37] dan meningkatkan kadar sel T yang berasal dari sitokin [38]. Studi awal melihat reaktivitas sel T terhadap antigen protein seperti Protein P2 yang terlibat dalam EAN terbukti negatif. Sel T yang mampu mengenali antigen nonprotein seperti gangliosida telah diisolasi dari GBS saraf tetapi dapat diisolasi dari pasien dengan vaskulitis [39]. Ada kemungkinan bahwa sel T mungkin berperan dalam hal ini, tetapi bukti kuat kurang. Sel T dibatasi oleh CD1 yang diregulasi dalam saraf dari pasien dengan GBS [40] tetapi tidak ada CD1 polimorfisme yang jelas terkait dengan GBS [41].Gambaran klinis GBS sangat bervariasi dan upaya telah dilakukan untuk mengkorelasikan gambaran klinis ini dengan distribusi gangliosida dalam saraf yang berbeda [42]. Ada lebih GQ1b di saraf mata yang mungkin menjelaskan oftalmoplegia pada sindrom Miller Fisher. Demikian pula akar saraf ventral mengandung GM1 lebih banyak daripada akar dorsal. Kepadatan aktual dan aksesibilitas dari gangliosida pada jaringan yang berbeda mungkin lebih penting dan ada penelitian yang menunjukkan bahwa akses ke gangliosida oleh antibodi mungkin berbeda [43].C. jejuni adalah agen pemicu terbaik yang dipelajari untuk GBS dan telah terbukti memiliki ganglioside seperti struktur dalam selubung lipopolisakarida dari bakteri [44-46]. Contoh sama yaitu mimikri molekuler yang terlihat dengan organisme lain yang memicu GBS seperti Haemophilus [47] dan Cytomegalovirus [48]. Oleh karena itu tampaknya masuk akal untuk berhipotesis bahwa infeksi dengan salah satu agen ini mengarah ke produksi antibodi yang bereaksi silang dengan gangliosida dan glikolipid lainnya hingga menyebabkan kerusakan myelin. Hal ini bisa terjadi dengan aktivasi komplemen atau antibodi yang menargetkan makrofag melalui reseptor fc dan menyebabkan kegagalan pada konduksi dan demielinasi.Antibodi spesifik semacam ini untuk memediasi penyakit mereka perlu melewati penghalang darah saraf. Studi di EAN menunjukkan bahwa sel T teraktivasi dapat membuka penghalang untuk memungkinkan antibodi antineural memediasi kerusakan saraf [49, 50]. Hal ini tentu saja mungkin bahwa gangguan pada saraf penghalang darah adalah peristiwa spesifik yang memungkinkan antigen antibodi spesifik untuk menembus dan memediasi penyakit. Matriks metaloproteinase telah terlibat dalam mediasi kerusakan penghalang [51]. Mungkin ada faktor spesifik tentang picuan infeksi yang meningkatkan kemungkinan sensitivitas imun terhadap agen tertentu. Serotipe tertentu dari C. jejuni terlihat lebih cenderung untuk memproduksi antibodi autoreaktif yang mungkin mengandung lebih banyak epitop neuritogenic [52, 53]. Risiko GBS setelah C. jejuni enteritis diperkirakan sekitar 1 dari 1000. Risiko ini bisa dipengaruhi oleh faktor genetik imunologi. Studi asosiasi HLA dengan GBS umumnya lemah [54, 55]. Hanya sejumlah kecil kasus familial GBS telah dijelaskan [56, 57].Meskipun antibodi antiganglioside adalah antibodi yang paling sering dilaporkan di GBS ada laporan lain tentang antibodi yang mungkin patogen pada sejumlah kecil pasien. Antibodi terhadap protein dalam simpul Ranvier "neurofascin" baru-baru ini telah diamati dengan serum dari 4% pasien AIDP positif dalam satu studi terbaru [58].5. NeurofisiologiNeurofisiologi sangat berguna dalam diagnosis dan definisi subtipe GBS. Penilaian awal perjalanan sindrom sering menunjukkan potensi kecil tindakan, latensi distal motor berkepanjangan, penundaan gelombang F, dan konduksi blok [59]. Kadang sering studi pertama normal dan studi ulang diperlukan untuk mendokumentasikan gangguan saraf perifer. Bentuk aksonal penyakit ini ditandai dengan berkurangnya aksi sensorik dan / atau motorik potensial dengan potensi denervasi setelah tahap akut penyakit ini berakhir. Studi neurofisiologis yang dilakukan sebagai bagian dari IVIG Eropa dan studi steroid menemukan 69% dari studi konsisten dengan AIDP dengan hanya 3% menunjukkan patologi aksonal pada studi yang dilakukan dalam waktu onset 3 minggu. Dua puluh tiga persen dari studi tampak samar-samar pada tahap awal dan berlanjut menjadi aksonal yang predominan [60].6. ManajemenAspek dukungan manajemen telah menjadi faktor utama dalam meningkatkan angka kematian di GBS dengan munculnya perawatan ITU dan metode ventilasi modern. Infeksi, emboli, dan ketidakstabilan otonom adalah penyebab utama kematian. Gerakan pasif dari anggota badan dan fisioterapi aktif setelah tahap akut awal lebih tampak menguntungkan meskipun tidak pernah sesuai dengan percobaan klinis terkontrol.Modulasi kekebalan aktif dengan IVIG [61] atau pertukaran plasma [62] adalah andalan pengobatan dengan IVIG yang disukai dalam sebagian besar keadaan karena kemudahan ketersediaan dan keamanan yang lebih besar pada pasien dengan tekanan darah dan denyut yang tidak stabil. IVIG biasanya diberikan dengan dosis 0,4 gram / kg selama 5 hari meskipun dosis optimum belum pernah ditetapkan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa metabolisme IVIG lebih cepat pada pasien dengan prognosis yang lebih buruk dan ada studi untuk melihat apakah dosis yang lebih tinggi dari IVIG akan menguntungkan beberapa pasien [63].Pasien yang gagal untuk memperbaiki atau menunjukkan kemerosotan sering diberi IVIG lebih lanjut meskipun percobaan belum membenarkan pendekatan semacam itu. Kombinasi IVIG dengan steroid atau pertukaran plasma tampaknya memberi sedikit manfaat [64].Pengobatan yang lebih baik dari GBS jelas diperlukan untuk mengurangi proporsi kecacatan pada pasien. Komplemen inhibitor seperti eculizumab telah terbukti efektif dalam model hewan Miller Fisher syndrome [65] dan aman pada manusia [66] tetapi belum menjadi subyek uji coba terkontrol. Karena banyak kerusakan saraf terjadi pada awal perjalanan penyakit dan mungkin lebih efektif untuk melihat bahan kimia yang mampu meningkatkan pertumbuhan kembali dan regenerasi saraf. Obat saraf semacam itu jelas bernilai dalam sejumlah penyakit dengan titik akhir umum kerusakan akson.