frendika aji setyawan

7/24/2019 FRENDIKA AJI SETYAWAN

1/40

Unlocking the genome of the human typhoid bacillus

Disusun Oleh :

FRENDIKA AI !E"#A$AN %&'()(&(*'+

!EKO,A- "IN..I I,/U KE!E-A"AN 0E/KA1 O/1AN.

0RO.RA/ !"UDI !& KE0ERA$A"AN

"A-UN 2(&342(&5


2/40

KA"A 0EN.AN"AR

Puji syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah melimpahkan, rahmat

taufik dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas mata kuliah

SistemDigestif dengan membahas nl!"king the gen!me !f the human typh!idba"illus dalam bentuk makalah#

Dengan selesainya makalah ini, tidak lupa penulis mengu"apkan terimakasih kepada$

%# &etua ST'&(S P()&A* +)*AN, drg#*udiNugr!h!, )PP).# &etua pr!gram studi S% &epera/atan ST'&(S P()&A* +)*AN,

Sestu0etn!D#A#S#&p,)#&es1# D!sen pembimbing mata kuliah Sistem Digestif, Alik Septian#), S#&ep#,Ns

Penulis menyadari bah/a penyusunan makalah ini masih ada kekurangan maupun

kesalahan, untuk itu penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk

penyempurnaan#

Sem!ga makalah ini dapat bermanfaat bagi pemba"a# Atas perhatiannya penulis u"apkan

terimakasih#

+!mbang,, %2 +anuari .3%4

Unlocking the genome of the human typhoid bacillus


3/40

Abst6ak:

)!le"ular studies are shedding ne/ light !n the path!genesis !f human typh!id fe5er,

/hi"h is still a 5ery "!mm!n disease in de5el!ping "!untries# 6!r e7ample, the t!tal gen!me

DNA se8uen"e has re"ently been determined f!r a multiple-drug-resistant Salm!nella typhi, the

ser!type that is the "ause !f typh!id fe5er# The gen!me se8uen"e sh!/ed many distinguishing

features, in"luding "lusters !f S typhi spe"ifi" genes and a large number--!5er .33--!f

pseud!genes# This inf!rmati!n, t!gether /ith !ther m!le"ular studies, has pr!5ided 5ital "lues in

se5eral imp!rtant areas !f typh!id bi!l!gy# We ha5e ne/ insights int! the me"hanisms

underpinning the human h!st spe"ifi"ity !f S typhi, and ha5e e7pl!itable ne/ r!utes t! impr!5ed

diagn!sti"s and a better understanding !f the epidemi!l!gy !f the disease#

"eks lengkap: -eadnote

)!le"ular studies are shedding ne/ light !n the path!genesis !f human typh!id fe5er,

/hi"h is still a 5ery "!mm!n disease in de5el!ping "!untries# 6!r e7ample, the t!tal gen!me

DNA se8uen"e has re"ently been determined f!r a multiple-drug-resistant Salm!nella typhi, the

ser!type that is the "ause !f typh!id fe5er# The gen!me se8uen"e sh!/ed many distinguishing

features, in"luding "lusters !f S typhi spe"ifi" genes and a large number-!5er .33-!f

pseud!genes# This inf!rmati!n, t!gether /ith !ther m!le"ular studies, has pr!5ided 5ital "lues in

se5eral imp!rtant areas !f typh!id bi!l!gy# We ha5e ne/ insights int! the me"hanisms

underpinning the human h!st spe"ifi"ity !f S typhi, and ha5e e7pl!itable ne/ r!utes t! impr!5ed

diagn!sti"s and a better understanding !f the epidemi!l!gy !f the disease#

9an"et 'nfe"ti!us Diseases .33.: .$ %;1-


4/40

and there is n! kn!/n animal reser5!ir# 'nfe"ti!n is n!rmally a"8uired by ingesti!n !f S typhi in

"!ntaminated f!!d !r /ater# @!nse8uently typh!id is "!mm!n in p!!r and tr!pi"al areas !f the

/!rld /here sanitati!n is inade8uate and the /ater supply n!t effe"ti5ely purified# @lini"ally, the

presenting sympt!ms !f S typhi infe"ti!n "an be similar t! th!se !f !ther febrile illnesses

"!mm!n in tr!pi"al regi!ns, su"h as dengue fe5er and malaria# Thus, a diagn!sis !n "lini"al

gr!unds al!ne "an be diffi"ult, espe"ially f!r the ine7perien"ed "lini"ian, and t! a great e7tent

diagn!sis is dependent !n lab!rat!ry meth!ds in5!l5ing "ulture !f S typhi fr!m a spe"imen !f

bl!!d !r b!ne marr!/# 'n many less de5el!ped regi!ns !f the /!rld, /here m!st typh!id fe5er

"ases !""ur, sur5eillan"e and !utbreak in5estigati!n are limited by a la"k !f lab!rat!ry fa"ilities:

"!nse8uently there are n! truly a""urate data !n the fre8uen"y !r e7tent !f typh!id fe5er

/!rld/ide# The W= figures !f the number !f "ases are alm!st "ertainly an underestimate#

Despite effe"ti5e antibi!ti"s. the re"ent dramati" in"rease in the pre5alen"e !f multiple-antibi!ti"-resistant S typhi has dra/n attenti!n t! the need t! reassess eff!rts in disease "!ntr!l#

There are se5eral li"ensed typh!id 5a""ines a5ailable f!r use against typh!id fe5er1 but

they ha5e n!t been used e7tensi5ely in many regi!ns /here typh!id is endemi"# The first typh!id

5a""ines /ere based !n /h!le ina"ti5ated S typhi ba"illi and /ere used r!utinely f!r many years#

=!/e5er, these 5a""ines ha5e !nly m!derate effi"a"y and are 5ery rea"t!geni"# 'n the past

de"ade ne/ 5a""ines based !n the purified i p!lysa""haride !f S typhi ha5e been de5el!ped#

Again, these 5a""ines sh!/ed !nly m!derate effi"a"y but they /ere mu"h better t!lerated thanthe /h!le-"ell 5a""ines and /ere thus a signifi"ant impr!5ement# A li5e attenuated !ral typh!id

5a""ine, Ty.%a, has als! been in general use f!r s!me years# This 5a""ine has m!derate effi"a"y

in disease-endemi" areas but re8uires se5eral d!ses t! a"hie5e a reas!nable rate !f pr!te"ti!n#

Se5eral 5a""ines are "urrently a5ailable f!r the pre5enti!n !f typh!id fe5er but they are n!t

suitable f!r use in ne!nates !r infants, and ha5e 5ariable effi"a"y#B 0e"ent en"!uraging results,

h!/e5er, ha5e been !btained /ith i "!njugated t! pr!tein "arriers,1 in"reasing the h!pe f!r a

ne/ generati!n !f typh!id 5a""ines suitable f!r general use in infants#

The gen!me se8uen"e !f S typhi @T%2

'n the past fe/ years the "!mplete DNA se8uen"e !f the gen!mes !f many ba"teria ha5e been

determined# T!tal gen!me se8uen"ing pr!5ides a "!mplete blueprint !f the geneti" repert!ire !f a

ba"terium and fa"ilitates the identifi"ati!n !f the entire gene set# We re"ently determined the


5/40

DNA se8uen"e !f a multidrug-resistant S typhi is!late, @T%2, that /as !riginally is!lated fr!m a

"ase !f typh!id in ietnam#4 'n se8uen"ing @T%2 /e "aptured the t!tal gene "!mplement !f this

5irulent S typhi, t!gether /ith additi!nal genes that /ere resp!nsible f!r the drug resistan"e !f

this parti"ular is!late# (7aminati!n !f the se8uen"e immediately pr!5ided insights int! se5eral

aspe"ts !f the bi!l!gy !f S typhi that had hithert! pr!5ed diffi"ult t! elu"idate#

eneral features !f the gen!me

The gen!me !f S typhi @T%2 is B 23C 31< base pairs in length# This is en!ugh DNA t!

en"!de ab!ut B;33 genes >figure %?# The se8uen"ing pr!gramme sh!/ed a large number !f genes

that had n!t been identified by pre5i!us geneti" analysis !f S typhi !r !ther enteri" ba"teria#

'ndeed, ab!ut .3 !f the gen!me en"!ded genes !f "!mpletely unkn!/n fun"ti!n# ne strikingfeature !f the S typhi gen!me is that by "!mparis!n /ith !ther enteri" ba"teria, su"h as

(s"heri"hia "!li, there are large regi!ns !f DNA that sh!/ a high degree !f "!nser5ati!n

bet/een spe"ies# Signifi"antly, the genes in this "!re regi!n are n!t !nly similar bet/een the

enteri" ba"terial spe"ies but are als! in a "!nser5ed !rder !n the "hr!m!s!me >synteny?# This

shared "!re regi!n >up t! %33 genes in s!me

"lusters?# These uni8ue regi!ns are the genes that pr!5ide the distin"t phen!types !f the S

enteri"a ser!5ars su"h as S typhi# 6!r e7ample, all S enteri"a harb!ur t/! large "lusters !f genes

>absent fr!m ( "!li?, kn!/n as salm!nella path!geni"ity island >SP'?- % and SP'-. that fa"ilitate

in5asi!n !f and sur5i5al inside h!st "ells# An additi!nal large island, SP'-figure .?# 't seems that di5ersity /ithin the (nter!ba"teria"eae has


6/40

e5!l5ed partly thr!ugh the a"8uisiti!n !f DNA by h!riE!ntal transfer# This may n!t be surprising

/hen /e "!nsider that enteri" ba"teria li5e in "l!se pr!7imity in the intestine and indi5idual

ba"teria /!uld be seeking any "!mpetiti5e ad5antage !5er their neighb!urs# =!riE!ntal

transmissi!n "an be mediated 5ia DNA e7"hange in5!l5ing me"hanisms su"h as transdu"ti!n

>ba"teri!phagemediated?, "!njugati!n >plasmid-mediated?, !r transf!rmati!n# 'ndeed,

ba"teri!phage DNA is "!mm!nly f!und in the uni8ue regi!ns !f enteri" ba"teria# =!riE!ntally

a"8uired DNA !ften inserts int! the same "hr!m!s!mal sites >f!r e7ample, /ithin t0NA genes?

in different enteri"s,; s! that different uni8ue DNA "!uld be present at the same site in e5en

"l!sely related ba"teria >S typhi 5ersus S typhimurium, f!r e7ample?#

An!ther une7pe"ted feature !f the S typhi gen!me /as the presen"e !f m!re than .33

pseud!genes >table?# Pseud!genes are stret"hes !f DNA that en"!de gene-like se8uen"es but

/hi"h ha5e "learly been ina"ti5ated by s!me s!rt !f "hange, !ften the mutati!n !f a single base#

'n S typhi many !f the pseud!genes are ina"ti5ated by simple p!int mutati!ns !r frameshifts

>figure .?# The fa"t that a freeli5ing !rganism like S typhi has r!ughly 4 !f the gen!me

ina"ti5ated has t! ha5e signifi"ant bi!l!gi"al "!nse8uen"es# %B4 !f the S typhi pseud!genes are

present as a"ti5e genes in S typhimurium and many are p!tentially in5!l5ed in path!genesis !r

en"!de pr!teins that are e7p!rted thr!ugh the ba"terial membranes and "!uld be in5!l5ed in

immune re"!gniti!n !r path!genesis# Signifi"antly, S typhimurium "auses a different disease in

humans and has a /ider h!st range "!mpared /ith S typhi# Thus, pseud!gene f!rmati!n in Styphi "!uld ha5e an effe"t b!th !n path!genesis and h!st range# 'ndeed, pseud!gene

a""umulati!n has been sh!/n t! !""ur in !ther h!st-adapted path!gens su"h as )y"!ba"terium

leprae %3-%B days?, heada"he, abd!minal

dis"!mf!rt, and general lethargy#C )any "lini"al "!mpli"ati!ns in5!l5ing alm!st e5ery !rgan


7/40

system ha5e been ass!"iated /ith typh!id fe5er, the m!st feared !f /hi"h is perf!rati!n !f the

small b!/el# 0ep!rted m!rtality ass!"iated /ith typh!id, h!/e5er, 5aries bet/een ge!graphi"al

regi!ns# 6!r e7ample, the rep!rted in"iden"e !f m!rtality due t! typh!id in 'nd!nesia and Ne/

uinea%3,%% is higher than in !ther "!untries in s!utheast Asia su"h as ietnam# At present /e

d! n!t kn!/ if these differen"es are due t! geneti" 5ariati!n in the l!"al S typhi strains,

differen"es in the geneti" sus"eptibility !f h!st p!pulati!ns, !r !ther fa"t!rs# eneti" 5ariati!n

bet/een is!lates !f S typhi has been related t! "lini"al !ut"!me# 6!r e7ample, resistant is!lates

!f S typhi in Pakistan might be m!re 5irulent than sensiti5e strains%. and is!lates fr!m fatal

"ases in Papua Ne/ uinea might be different fr!m ba"kgr!und strains#%1 Studies !n the geneti"

sus"eptibility !f pe!ple t! typh!id are limited, alth!ugh re"ent rep!rts ha5e d!"umented an

ass!"iati!n bet/een "ertain =9A "lass-'' hapl!types and sus"eptibility t! typh!id fe5er#%B

S typhi uses a 5ery s!phisti"ated m!de !f path!genesis t! "!l!nise the human h!st and

!ur understanding !f the path!genesis !f typh!id fe5er is summarised in figure 1# The number !f

publi"ati!ns !n human typh!id that used m!dern immun!l!gi"al and m!le"ular te"hni8ues is

limited# @!nse8uently, mu"h !f the detail !f !ur per"epti!n !f typh!id path!genesis is influen"ed

by inf!rmati!n gleaned fr!m /!rk in mi"e# Sin"e murine infe"ti!ns use n!n-typhi ser!5ars !f S

enteri"a, findings in this system sh!uld n!t be e7trap!lated /h!lesale t! human typh!id# 'n the

%C;3s, S typhi 5!lunteer-"hallenge studies in the SA established an infe"ti5e d!se f!r typh!id

!f %34-%3C !rganisms#%4 These studies als! sh!/ed a sympt!mless in"ubati!n peri!d !f B-%Bdays, the length !f /hi"h /as dependent !n the in!"ulating d!se !f 5iable ba"teria# After

ingesti!n, S typhi pass thr!ugh the intestinal mu"!sa, enter the mesenteri" lymph!id system, and

then pass int! the bl!!dstream 5ia the lymphati"s# This primary ba"teraemia is usually

sympt!mless and bl!!d "ultures are usually negati5e at this stage !f the disease#%4 The bl!!d-

b!rne ba"teria are disseminated thr!ugh!ut the b!dy and are th!ught t! "!l!nise the !rgans !f the

reti"ul!-end!thelial system /here they are th!ught t! repli"ate /ithin "ells !f the m!n!"yti"

lineage# After a peri!d !f ba"terial repli"ati!n, S typhi are shed ba"k int! the bl!!d "ausing a

se"!ndary ba"teraemia, /hi"h "!in"ides /ith the !nset !f "lini"al sympt!ms%; and marks the

end !f the in"ubati!n peri!d# !lunteer studies,%4,%< and studies !f pe!ple /ith naturally

a"8uired S typhi infe"ti!ns, ha5e sh!/n that S typhi is present in the bl!!d during the

sympt!mati" stage !f the disease but "!uld be at rates as l!/ as !ne ba"terium per %3m9# %2 S

typhi "an als! !ften be "ultured fr!m b!ne marr!/, /here m!st ba"teria seem t! be


8/40

intra"ellular#%C At this stage large numbers !f S typhi "an be shed in st!!ls, pr!bably 5ia the gall

bladder#

S typhi are th!ught t! in5ade the b!dy thr!ugh the gut mu"!sa in the terminal ileum

p!ssibly thr!ugh spe"ialised antigen-sampling "ells, kn!/n as ) "ells, /hi"h !5erlie gut-

ass!"iated lymph!id tissues,.3 thr!ugh enter!"ytes, !r 5ia a para"ellular r!ute#.% N!ne !f these

r!utes !f in5asi!n ha5e been f!rmally sh!/n f!r human typh!id fe5er#

=uman infe"ti!n /ith S typhimurium is n!t generally an in5asi5e disease and is typi"ally

ass!"iated /ith gastr!enteritis# Alth!ugh diarrh!ea "an !""ur after an infe"ti!n /ith S typhi, this

generally !""urs later in the disease and n!t during the initial stages !f infe"ti!n# 'n 5itr! studies

/ith human "ell lines ha5e sh!/n 8ualitati5e and 8uantitati5e differen"es in the epithelial-"ell-

resp!nse t! S typhi and S typhimurium /ith regards t! "yt!kine and "hem!kine se"reti!n#..

Thus by a5!iding the triggering !f an early inflammat!ry resp!nse in the gut, S typhi "!uld be

seen t! use a Gstealth appr!a"hG t! all!/ the "!l!nisati!n !f deeper tissues !f the b!dy#

'mpli"ati!ns !f gen!me se8uen"e

0esear"h int! path!geni"ity and h!st spe"ifi"ity

)u"h !f !ur present thinking !n typh!id path!genesis is deri5ed fr!m salm!nell!sis in

the m!use and in reality /e ha5e 5ery limited kn!/ledge ab!ut the path!genesis !f S typhi

infe"ti!n in man# The early "lini"al "hallenge studies in pris!ners pr!5ided inf!rmati!n !n the

infe"ti5e d!se and sh!/ed that the r!le !f i "apsule in path!genesis /as n!t abs!lute# ther

inf!rmati!n has been gleaned fr!m studies /ith attenuated strains in 5!lunteers#.1 (7aminati!n

!f the S typhi gen!me has already identified up t! ten path!geni"ity islands >SP' %-%3?, fi5e !f

/hi"h /ere undis"!5ered bef!re the se8uen"ing pr!gramme# A "!mparis!n !f the gen!me

se8uen"e !f S typhi /ith that re"ently published f!r S typhimurium 9T..B identifies !ther

smaller S typhi-spe"ifi" gene "lusters !r indi5idual genes# We /ill n!/ be able t! use"!mparati5e gen!mi"s "!upled /ith 5ari!us bi!l!gi"al assays >infe"ti!ns !f "ells, in 5itr! !rgan

"ulture, H"? t! e7pl!re the "!ntributi!n !f these n!5el genes t! path!genesis# The a5ailability !f

the se8uen"e sh!uld als! en"!urage resear"hers t! m!5e fr!m murine studies int! m!re "lini"ally

appr!priate /!rk !n S typhi itself#


9/40

S typhi is highly adapted t! infe"ti!n !f human beings t! the p!int that it has l!st the

ability t! "ause transmissible disease in !ther animals# This spe"ialisati!n "!uld e5entually pr!5e

t! be the A"hilles heel !f the path!gen# The dis"!5ery !f the large number !f pseud!genes in S

typhi suggests that the gen!me !f this path!gen has underg!ne degenerati!n t! fa"ilitate a

spe"ialised ass!"iati!n /ith human beings# Perhaps by redu"ing the !pti!ns f!r r!utes !f

in5asi!n int! human tissues S typhi fa5!urs a r!ute that pr!m!tes the likelih!!d !f systemi"

spread#

Treatment is being "!mpr!mised by the de5el!pment !f resistan"e

The intr!du"ti!n !f "hl!rampheni"!l in %CB2 re5!luti!nised the management !f a"ute

typh!id fe5er but resistan"e /as rep!rted just . years later# =!/e5er, the first maj!r !utbreaks !f"hl!rampheni"!l-resistant S typhi did n!t !""ur until %C


10/40

bi!inf!rmati"s, pr!te!mi"s, and mi"r!arrays "!uld be used t! interr!gate the fun"ti!n !f different

genes in the S typhi gen!me# enes that are essential f!r life !r f!r 5irulen"e might be"!me

targets f!r the de5el!pment !f ne/ antibi!ti"s !r 5a""ines# =!/e5er, mu"h m!re /!rk /ill be

needed bef!re any benefits "!me fr!m this s!ur"e#

(5!luti!n !f multidrug resistan"e

The se8uen"ed is!late S typhi @T%2 is multidrug resistant and harb!urs a large

transmissible plasmid, "alled p=@)%, /hi"h en"!des se5eral drug-resistan"e determinants#

sing the DNA se8uen"e !f p=@)% /e /ill be able t! in5estigate the stru"ture !f !ther

multidrug-resistant plasmids seen in S typhi and !ther related path!gens# This inf!rmati!n /ill

pr!5ide a m!re detailed pi"ture !f the e5!luti!n and spread !f multidrug resistan"e in enteri"path!gens# The stru"ture !f m!bile elements in p=@)% sh!/s the likely !rder in /hi"h these

drug-resistan"e determinants /ere a"8uired# A signifi"ant danger in the future is that S typhi /ill

a"8uire "!mplete flu!r!8uin!l!ne resistan"e !r a"8uire a br!ad-spe"trum beta-la"tamase,

pr!du"ing resistan"e t! "ephal!sp!rins# 'ndeed, in s!me h!spitals multidrugresistant S typhi are

"!e7isting /ith !ther ba"teria that ha5e br!ad-spe"trum beta-la"tamase genes# 't /!uld be

prudent in these areas t! set up simple P@0-based sur5eillan"e systems designed t! identify

indi5iduals /h! might be "!l!nised by b!th ba"teria#

9!"al epidemi!l!gy in endemi" regi!ns is n!t /ell underst!!d

Publi"-health management !f the en5ir!nment, patients, and p!pulati!ns has the greatest

effe"t !n the rate !f sp!radi" "ases in an area# 'n a /!rld !f limited res!ur"es, targeting these

publi"-health measures be"!mes e5er m!re imp!rtant# T! d! this, a""urate epidemi!l!gi"al

inf!rmati!n is needed and yet it is diffi"ult t! estimate e5en the in"iden"e !f typh!id fe5er in

m!st endemi" regi!ns# S!me g!!d data, h!/e5er, is a5ailable but is !nly fr!m 5ery defined areas/ith g!!d lab!rat!ry fa"ilities# The highest rep!rted in"iden"e !f typh!id fe5er is fr!m s!utheast

Asia$ in Papua Ne/ uinea %.32 "asesI%33 333 p!pulati!n, and in 'nd!nesia %333 "asesI%33

333 p!pulati!n# Typh!id fe5er in endemi" regi!ns is m!st "!mm!n in the 1-%C-years age gr!up

but the peak age in"iden"e 5aries regi!nally# 'n the )ek!ng Delta regi!n !f ietnam, the atta"k


11/40

rate /as sh!/n t! peak am!ng 4-C year!lds, /ith an atta"k rate !f 41%I%33 333 per year#1%

=!/e5er, in 'ndia typh!id fe5er "an be "!mm!n am!ng y!unger "hildren >%-4 years?#1.

'f /e are t! understand the maintenan"e and transmissi!n !f this !rganism /ithin

"!mmunities /e need t! be able t! "hara"terise the relatedness !f strains# (7aminati!n !f S typhi

"lini"al is!lates has sh!/n that they are generally highly related in terms !f antigeni" stru"ture

and bi!"hemi"al "hara"teristi"s# Systemati" studies by is!enEyme analysis d!ne /ith S typhi

is!lates fr!m different areas !f the /!rld "!nfirmed the high degree !f similarity#11 'ndeed, S

typhi "an be "auti!usly "lassified as a "l!ne that has spread fr!m a single s!ur"e# A ne/ appr!a"h

using multil!"us se8uen"e analysis, in5!l5ing the se8uen"ing !f h!useh!ld genes fr!m multiple

S typhi is!lates, sele"ted using the gen!me se8uen"e data, has "!nfirmed the "l!nal hyp!thesis

and suggests that S typhi "!uld ha5e separated fr!m !ther S enteri"a ar!und .3 333 years ag! >@

&idgell, 'mperial @!llege, 9!nd!n, &, unpublished?# Alth!ugh the ba"kb!ne DNA !f S typhi

"!uld be "l!nal, studies fr!m gen!me siEing1B and 5ariati!ns in bi!type and flagella antigen

suggest that differen"es in the geneti" repert!ire !f S typhi d! !""ur#

ther differen"es in the gen!me !f S typhi ha5e als! been dete"ted by pulse-field gel

ele"tr!ph!resis >P6(?# P6( is a meth!d in5!l5ing "lea5age !f the ba"terial "hr!m!s!me int!

large DNA fragments that "an be separated !n agar!se gels# 'f rare "utting enEymes su"h as

'@(% are used then the !rganisati!n !f the "hr!m!s!me "an be des"ribed and gl!bal gr!upings

!f S typhi re"!gnised#14 'f m!re fre8uently "utting enEymes are used the patterns !f DNA

fragments pr!5ide a fingerprint !f the ba"terial "hr!m!s!me# 9arge !utbreaks !f typh!id fe5er

usually !""ur against a ba"kgr!und !f endemi" "ases# The "!nditi!ns that fa5!ur large !utbreaks

are n!t /ell d!"umented# Alth!ugh ba"kgr!und is!lates sh!/ high rates !f 5ariati!n, e5en

pr!l!nged !utbreaks are !ften "aused by 5ery "l!sely related strains, indistinguishable by "urrent

meth!ds f!r typing is!lates >phage typing and P6(?#1;,1< 't is, theref!re, "urrently imp!ssible

t! des"ribe l!"al transmissi!n r!utes f!r !utbreaks !f typh!id fe5er in endemi" areas be"ause

m!st is!lates seem t! be the same strain# Ne/ appr!a"hes t! S typhi epidemi!l!gy are needed,in5!l5ing meth!ds that "an differentiate strains is!lated during a large !utbreak# The

in5!l5ement !f human "arriers in the transmissi!n !f typh!id is /ell d!"umented but their r!le in

larger !utbreaks is less /ell underst!!d# @hr!ni" "arriers and "!n5ales"ent S typhi shedders are

likely t! be the prin"ipal s!ur"e !f m!st "ases !f typh!id fe5er in endemi" "!untries: h!/e5er, it

is diffi"ult t! define their imp!rtan"e#


12/40

'mpr!5ed epidemi!l!gy

Alth!ugh ba"teri!phage typing has pr!5ed in5aluable f!r dis"riminating bet/een S typhi

is!lates f!r the des"ripti!n !f gl!bal trends it is !f limited use in l!"al epidemi!l!gy due t! la"k!f dis"riminati!n bet/een "l!sely related is!lates# (5en the best m!le"ular meth!ds a5ailable,

su"h as P6(, are n!t al/ays able t! dis"riminate at a le5el needed t! des"ribe the r!utes !f

typh!id transmissi!n in the "r!/ded "!mmunities ar!und de5el!ping "ities# We need a ne/

appr!a"h t! epidemi!l!gi"al studies !n this path!gen# *y e7amining the gen!me se8uen"e !f S

typhi it is p!ssible t! identify regi!ns !f the gen!me that are likely t! be h!t sp!ts f!r

re"!mbinati!n >repeat elements, phage elements? !r err!rs in repli"ati!n >p!lynu"le!tide runs?#

During se8uen"ing, s!me regi!ns !f the S typhi gen!me /ere seen t! 5ary e5en /ithin a single

bat"h "ulture# @learly this is t!! mu"h 5ariati!n f!r a useful typing s"heme, gi5ing rise t! se5eral

different types /ithin !ne generati!n# =!/e5er, regi!ns that "!uld lead t! typing s"hemes

"!ntaining se5eral hundred re"!gnisable types and /hi"h remain stable f!r se5eral generati!ns,

"an n!/ be s!ught# These h!t sp!ts !r mi"r!satellites ha5e been sh!/n t! be !f 5alue in

dis"riminating is!lates /ithin !ther "l!nal ba"teria su"h as F pestis and ) tuber"ul!sis, and a

similar appr!a"h is likely t! be effe"ti5e in studies !n S typhi#

9ab!rat!ry diagn!sis has n!t "hanged f!r %33 years

The definiti5e diagn!sis !f typh!id fe5er "urrently depends !n the dem!nstrati!n !f S

typhi in the bl!!d, b!ne marr!/, st!!l, !r spe"ifi" lesi!n !f a patient /ith sympt!ms

"hara"teristi" !f typh!id fe5er# 'dentifi"ati!n !f a "lini"al is!late, su"h as salm!nella, by

bi!"hemi"al tests and agglutinati!n /ith salm!nella-spe"ifi" antisera is a relati5ely simple task,

alth!ugh the definiti5e "hara"terisati!n !f an S typhi is!late as i negati5e presents diffi"ulties#

*l!!d has been the mainstay !f "ulture f!r S typhi sin"e @!leman and *u7t!n12 published the

first re5ie/ !f bl!!d "ultures in typh!id fe5er in %C3figure

B?# The m!st "!mm!nly used ser!l!gi"al test is the Widal test, /hi"h dete"ts agglutinating

antib!dies against the >lip!p!lysa""haride? and = >flagella? antigens !f S typhi# Alth!ugh this

test is /idely used, it la"ks sensiti5ity andI!r spe"ifi"ity in typh!id-endemi" regi!ns /hen used

/ith a single serum sample#1C-B% ne !f the pr!blems /ith the de5el!pment !f ser!diagn!sti"


13/40

reagents f!r typh!id is that S typhi shares many "r!ss-rea"ti5e antigens /ith members !f the

enteri" fl!ra !f man and /ith !ther enteri" path!gens# Thus, identifi"ati!n !f S typhi uni8ue

antigens /ill greatly fa"ilitate the de5el!pment !f ne/ ser!diagn!sti" tests#

@an /e impr!5e lab!rat!ry diagn!sisJ

The limiting fa"t!r f!r the sensiti5ity !f mi"r!bi!l!gi"al "ulture as a diagn!sti" meth!d is the

l!/ number !f ba"teria in the bl!!d#%2 Alth!ugh "ulture is "urrently the g!ld standard f!r

diagn!sti"s, it is diffi"ult t! see h!/ this appr!a"h "an be greatly impr!5ed#B. Ser!diagn!sis

may be a m!re rati!nal /ay t! diagn!se b!th a"ute "ases !f typh!id fe5er and typh!id "arriers#

Se5eral alternati5es t! the Widal f!r antib!dy dete"ti!n ha5e been de5el!ped,B% but n!ne ha5e

be"!me /idely used despite the a5ailability !f "!mmer"ial kits# The gen!me "!uld be used t!

identify p!tential S typhispe"ifi" surfa"e antigens and assess these f!r their diagn!sti" p!tential#

6!r e7ample, S typhi en"!des a number !f fimbrial antigensB1 and s!me !f these antigens might

ha5e p!tential as diagn!sti" antigens, perhaps in "!njun"ti!n /ith m!re "!n5enti!nal antigens

su"h as i# )!le"ular te"hni8ues f!r the dete"ti!n !f S typhi spe"ifi" DNA "!uld p!tentially

in"rease the sensiti5ity !f diagn!sis and spe"ifi" pr!bes based !n the i genes ha5e been

"hara"terised and assessedBB but gi5e a l!/ sensiti5ity# T! a"hie5e the best p!ssible m!le"ular

meth!d f!r the diagn!sis !f typh!id fe5er, S typhi uni8ue se8uen"es that e7ist as multi "!pies in

the gen!me need t! be f!und# There ha5e been se5eral uni8ue targets des"ribed f!r S typhi,

am!ngt /hi"h is 'S.33#B4 This inserti!n element is present in multiple "!pies in the S typhi

gen!me and seems t! !ffer h!pe f!r a m!le"ular diagn!sti" target#

The "ase f!r gl!bal eradi"ati!n

During the early %C33s the imp!rtan"e !f b!th "lean /ater and the identifi"ati!n !f S

typhi "arriers /as re"!gnised in (ur!pe and N!rth Ameri"a as being "riti"al f!r the management

!f typh!id fe5er#B; These !bser5ati!ns /ere further supp!rted by e5iden"e fr!m the re"ent

implementati!n !f sanitati!n measures f!r the "!ntr!l !f "h!lera in @hile, /hi"h als! redu"ed the

number !f "ases !f typh!id fe5er#B< There is general agreement that impr!5ing the 8uality !f

/ater supplies in hea5ily p!pulated areas !f endemi" "!untries is an essential part !f the "!ntr!l

!f typh!id fe5er#B2 A "!st benefit e7er"ise d!ne by W= t! "!mpare "!ntr!l measures in

typh!id fe5er in %C


14/40

redu"e infe"ti!n, but that 5a""inati!n /ith heatkilled /h!le-"ell 5a""ine /as m!re effe"ti5e,

espe"ially in the sh!rt term# A "!mbinati!n !f b!th measures /as ne"essary f!r eliminati!n !f

endemi" typh!id# Alth!ugh "rude, these figures supp!rt the argument f!r mass 5a""inati!n as a

first g!al f!r typh!id eradi"ati!n, /ith impr!5ed sanitati!n and /ater supply as l!ng term aims#

W!uld it be p!ssible t! use these measures t! "!mpletely eradi"ate typh!idJ

The gen!me !f S typhi sh!/s many uni8ue features su"h as S typhi-spe"ifi" gene "lusters

and the presen"e !f !5er .33 pseud!genes# We ha5e se8uen"ed sele"ted indi5idual pseud!gene

mutati!ns fr!m different S typhi is!lates, and in all "ases /e in5estigated different is!lates

harb!ured e7a"tly the same mutati!ns# This str!ngly suggests that S typhi has !nly emerged

!n"e, pr!bably thr!ugh a uni8ue e5!luti!nary e5ent, and that S typhi "ann!t readily e5!l5e fr!m

!ther S enteri"a ser!5ars# Sin"e S typhi is restri"ted t! human beings, /e "!uld the!reti"ally

eliminate typh!id thr!ugh a "!mbinati!n !f impr!5ed sanitati!n, better diagn!sti"s >espe"ially t!

identify "arriers?, and mass 5a""inati!n, /ith!ut fear that S typhi might re-emerge fr!m !ther S

enteri"a ser!5ars# 'mpr!5ed 5a""ines are being de5el!ped and s! the main barrier t! an

eradi"ati!n pr!gramme is the identifi"ati!n !f "ases and "arriers# ni8ue se8uen"es in the

gen!me !f S typhi "an n!/ be identified f!r the generati!n !f re"!mbinant antigens f!r

ser!l!gi"al diagn!sis !r pr!bes f!r m!le"ular diagn!sis# (7perien"e has sh!/n that eliminati!n

!f S typhi fr!m l!"al human p!pulati!ns eliminates the disease fr!m l!"al ge!graphi" regi!ns

and that S typhi d!es n!t persist l!ng term in any en5ir!nmental reser5!ir# Thus, in the!ryeradi"ati!n !f typh!id fe5er is feasible and "!uld be a /!rth/hile g!al t! put !n gl!bal health

agendas#


15/40

Refe6ences

0eferen"es

% Pang T, 9e5ine )), '5an!ff *, Wain +, 6inlay **# Typh!id fe5er-imp!rtant issues still remain#

Trends )i"r!bi!l %CC2: ;$ %1%-11#

. White N# Salm!nella typhi and paratyphi# 'n$ Fu 9, )erigan @, *arriere S, eds# Antimi"r!bial

therapy and 5a""ines# *altim!re$ Williams and Wilkins, %CCC#

1 9in 6F, =! A, &hiem =*, et al# The effi"a"y !f a Salm!nella typhi i "!njugate 5a""ine in

t/!-t!fi5e- year-!ld "hildren# N (ngl + )ed .33%: 1BB$ %.;1-;C#

B riffin (# Typh!id fe5er and "hildh!!d 5a""ine strategies# 9an"et %CCC: 14B$ ;C2-CC#

4 Parkhill +, D!ugan , +ames &D, et al# @!mplete gen!me se8uen"e !f a multiple drug resistant

Salm!nella enteri"a ser!5ar Typhi @T%2# Nature .33%: B%1$ 2B2-4.#

; Wain +, =!use D, Pi"kard D, D!ugan , 6rankel # A"8uisiti!n !f 5irulen"e-ass!"iated fa"t!rs

by the enteri" path!gens (s"heri"hia "!li and Salm!nella enteri"a# Phil Trans 0 S!" 9!nd * *i!l

S"i .33%: 14;$ %3.


16/40

%1 Th!ng &9, Passey ), @legg A, @!mbs *, Fassin 0), Pang T# )!le"ular analysis !f

is!lates !f Salm!nella typhi !btained fr!m patients /ith fatal and n!nfatal typh!id fe5er# + @lin

)i"r!bi!l %CC;: 1B$ %3.C-11#

%B Dunstan S+, Stephens =A, *la"k/ell +), et al# enes !f the "lass '' and "lass ''' maj!r

hist!"!mpatibility "!mple7 are ass!"iated /ith typh!id fe5er in ietnam# + 'nfe"t Dis .33%: %21$

.;%-;2#

%4 =!rni"k 0*, reisman S(, W!!d/ard T(, DuP!nt =9, Da/kins AT, Snyder )+# Typh!id

fe5er$ path!genesis and immun!l!gi" "!ntr!l# N (ngl + )ed %C


17/40

.B )"@lelland ), Sanders!n &(, Spieth +, et al# @!mplete gen!me se8uen"e !f Salm!nella

enteri"a ser!5ar Typhimurium 9T.# Nature .33%: B%1$ 24.-4;#

.4 0!/e *, Ward 90, Threlfall (+# )ultidrug-resistant Salm!nella typhi$ a /!rld/ide epidemi"#

@lin 'nfe"t Dis %CCsuppl %?$ %3;-3C#

.; Wain +, =!a NT, @hinh NT, et al# Luin!l!neresistant Salm!nella typhi in iet Nam$

m!le"ular basis !f resistan"e and "lini"al resp!nse t! treatment# @lin 'nfe"t Dis %CC


18/40

1; @!nnert!n P, Wain +, =ien TT, et al# (pidemi" typh!id in 5ietnam$ m!le"ular typing !f

multipleantibi!ti"- resistant Salm!nella enteri"a ser!type typhi fr!m f!ur !utbreaks# + @lin

)i"r!bi!l .333: 12$ 2C4-C


19/40

B< 6i"a A(, Prat )iranda S, 6ernandeE 0i""i A, DMtt!ne &, @abell! 6@# (pidemi" typh!id in

@hile$ analysis by m!le"ular and "!n5enti!nal meth!ds !f Salm!nella typhi strain di5ersity in

epidemi" >%C


20/40

7olume: .

Edisi: 1

-alaman: %;1-


21/40

/embuka genom basil tifus manusia

Abstrak$

Studi m!lekuler yang shedding "ahaya baru pada pat!genesis demam tif!id manusia,

yang masih merupakan penyakit yang sangat umum di negara-negara berkembang# Sebagai

"!nt!h, urutan DNA gen!m t!tal baru-baru ini ditetapkan untuk Salm!nella typhi-multiple-!bat

tahan, ser!tipe yang menyebabkan demam tif!id# rutan gen!m menunjukkan banyak fitur yang

membedakan, termasuk kel!mp!k gen tertentu S typhi dan sejumlah besar - lebih dari .33 -

pseud!gen# 'nf!rmasi ini, bersama dengan studi m!lekuler lainnya, telah memberikan petunjuk

penting di beberapa daerah penting dari bi!l!gi tipus# &ami memiliki /a/asan baru ke dalam

mekanisme yang mendasari kekhususan inang manusia S typhi, dan memiliki rute baru

dimanfaatkan untuk meningkatkan diagn!sa dan pemahaman yang lebih baik tentangepidemi!l!gi penyakit#

Teks 9engkap$ pendahuluan singkat

Studi m!lekuler shedding "ahaya baru pada pat!genesis demam tif!id manusia, yang

masih merupakan penyakit yang sangat umum di negara-negara berkembang# Sebagai "!nt!h,

urutan DNA gen!m t!tal baru-baru ini ditetapkan untuk Salm!nella typhi-multiple-!bat tahan,ser!tipe yang menyebabkan demam tif!id# rutan gen!m menunjukkan banyak fitur yang

membedakan, termasuk kel!mp!k gen tertentu S typhi dan sejumlah-!5er besar .33-pseud!gen#

'nf!rmasi ini, bersama dengan studi m!lekuler lainnya, telah memberikan petunjuk penting di

beberapa daerah penting dari bi!l!gi tipus# &ami memiliki /a/asan baru ke dalam mekanisme

yang mendasari kekhususan inang manusia S typhi, dan memiliki rute baru dimanfaatkan untuk

meningkatkan diagn!sa dan pemahaman yang lebih baik tentang epidemi!l!gi penyakit#

9an"et 'nfe"ti!us Diseases .33.: .$ %;1-


22/40

Tif!id kini dianggap sebagai penyakit sejarah !leh banyak !rang yang tinggal di negara-

negara maju# Namun, W= memperkirakan bah/a se"ara gl!bal masih lebih dari %< juta kasus

tif!id setiap tahun dan bah/a infeksi ini berhubungan dengan sekitar ;33 333 deaths#%

Tif!id disebabkan !leh ser!5ar dari ram-negatif bakteri Salm!nella enteri"a dikenal sebagaiSalm!nella enteri"a subspesies ser!5ar Typhi >disebut dalam ulasan ini sebagai S typhi?# Tidak

seperti banyak angg!ta lain dari S enteri"a, S typhi dibatasi dalam kisaran inang dengan manusia,

dan tidak ada /aduk he/an diketahui# 'nfeksi biasanya diper!leh !leh k!nsumsi S typhi dalam

makanan atau air yang terk!ntaminasi# Akibatnya tif!id adalah umum di daerah miskin dan

tr!pis dunia dimana sanitasi yang tidak memadai dan pas!kan air tidak efektif dimurnikan#

Se"ara klinis, gejala yang mun"ul infeksi typhi S dapat mirip dengan penyakit demam lain yang

umum di daerah tr!pis, seperti demam berdarah dan malaria# Dengan demikian, diagn!sis

berdasarkan gejala klinis saja bisa sulit, terutama untuk d!kter berpengalaman, dan untuk

sebagian besar diagn!sis tergantung pada met!de lab!rat!rium yang melibatkan budaya S typhi

dari spesimen darah atau sumsum tulang# Di banyak daerah yang kurang berkembang di dunia, di

mana kasus demam tif!id yang paling terjadi, penga/asan dan in5estigasi /abah dibatasi !leh

kurangnya fasilitas lab!rat!rium: akibatnya tidak ada data yang benar-benar akurat pada

frekuensi atau tingkat demam tif!id di seluruh dunia# Angka-angka W= jumlah kasus yang

hampir pasti meremehkan# )eskipun antibi!ti"s. efektif peningkatan dramatis terbaru dalam

pre5alensi tahan multiple-antibi!tik S typhi telah menarik perhatian pada kebutuhan untuk

menilai kembali upaya pengendalian penyakit#

Ada beberapa 5aksin tipus berlisensi tersedia untuk digunakan mela/an fe5er1 tif!id

tetapi mereka belum digunakan se"ara luas di banyak daerah di mana tif!id endemik# aksin

tif!id pertama didasarkan pada seluruh inaktif S typhi basil dan digunakan se"ara rutin selama

bertahun-tahun# Namun, 5aksin ini hanya memiliki khasiat m!derat dan sangat rea"t!geni"#

Dalam 5aksin baru dekade terakhir berdasarkan i p!lisakarida dimurnikan dari S typhi telah

dikembangkan# Sekali lagi, 5aksin ini menunjukkan efikasi hanya m!derat tapi mereka jauh lebih

baik dit!leransi daripada 5aksin seluruh sel dan dengan demikian peningkatan yang signifikan#

Sebuah dilemahkan 5aksin tif!id !ral yang hidup, Ty.%a, juga telah digunakan se"ara umum

untuk beberapa tahun# aksin ini memiliki khasiat m!derat di daerah endemik penyakit-tetapi

membutuhkan beberapa d!sis untuk men"apai tingkat yang /ajar perlindungan# *eberapa 5aksin


23/40

saat ini tersedia untuk pen"egahan demam tif!id tetapi mereka tidak "!"!k untuk digunakan pada

ne!natus atau bayi, dan memiliki 5ariabel effi"a"y#B hasil yang menggembirakan Terbaru,

bagaimanapun, telah diper!leh dengan i k!njugasi !perat!r pr!tein, 1 meningkatkan harapan

untuk generasi baru 5aksin tif!id "!"!k untuk penggunaan umum pada bayi#

rutan gen!m dari S typhi @T%2

Dalam beberapa tahun terakhir urutan DNA lengkap dari gen!m banyak bakteri telah

ditentukan# T!tal sekuensing gen!m menyediakan "etak biru lengkap repert!ar genetik bakteri

dan memfasilitasi identifikasi seluruh set gen# &ami baru-baru ditentukan urutan DNA dari S

multidrug-resistant typhi mengis!lasi, @T%2, yang pada a/alnya diis!lasi dari kasus tipus di

ietnam#4 Dalam se8uen"ing @T%2 kami menangkap t!tal melengkapi gen ini S typhi 5irulen,

bersama-sama dengan gen tambahan yang bertanggung ja/ab atas resistensi !bat is!lat tertentu#

Pemeriksaan urutan segera memberikan /a/asan ke dalam beberapa aspek bi!l!gi S typhi yang

sampai sekarang terbukti sulit untuk menjelaskan#

6itur umum gen!m

en!m S typhi @T%2 adalah B 23C 31< pasangan basa panjangnya# =al ini "ukup DNA

untuk mengk!dekan sekitar B;33 gen >gambar %?# Pr!gram se8uen"ing menunjukkan sejumlahbesar gen yang belum teridentifikasi !leh analisis genetik sebelumnya S typhi atau bakteri

enterik lainnya# )emang, sekitar .3 dari gen!m gen fungsi sepenuhnya diketahui dik!dekan#

Salah satu fitur men"!l!k dari S typhi gen!m adalah bah/a dibandingkan dengan bakteri enterik

lainnya, seperti (s"heri"hia "!li, ada daerah besar DNA yang menunjukkan tingkat tinggi

k!nser5asi antara spesies# Se"ara signifikan, gen di /ilayah inti ini tidak hanya mirip antara

spesies bakteri enterik, tetapi juga dalam rangka dilestarikan pada kr!m!s!m >synteny?# 'ni

/ilayah inti bersama >penjajahan?,

kelangsungan hidup di lingkungan, dan transmisi, dan kemungkinan besar berasal dari satu

nenek m!yang yang sukses untuk bakteri enterik# Tersebar di sepanjang tulang punggung inti

k!nser5asi ini merupakan daerah S enteri"a, atau memang ser!5ar typhi S-spesifik, DNA#

Daerah unik seperti dapat gen tunggal atau kel!mp!k gen berkumpul bersama-sama >hingga %33


24/40

gen dalam beberapa "luster?# Daerah ini unik adalah gen yang memberikan fen!tip yang berbeda

dari ser!5ar S enteri"a seperti S typhi# Sebagai "!nt!h, semua S enteri"a pelabuhan dua

kel!mp!k besar gen >absen dari ( "!li?, yang dikenal sebagai pulau salm!nella pat!genisitas

>SP'? - % dan SP'-. yang memfasilitasi in5asi dan kelangsungan hidup dalam sel inang# Sebuah

pulau besar lain, SP'-gambar .?# Tampaknya bah/a keragaman dalam (nter!ba"teria"eae telah berkembang sebagian

melalui akuisisi DNA dengan transfer h!ris!ntal# =al ini mungkin tidak mengejutkan ketika kita

mempertimbangkan bah/a bakteri enterik tinggal di dekat dalam bakteri usus dan indi5idu akan

men"ari keuntungan k!mpetitif atas tetangga mereka# Transmisi h!ris!ntal dapat dimediasi

melalui pertukaran DNA melibatkan mekanisme seperti transduksi >ba"teri!phagemediated?,

k!njugasi >plasmid-mediated?, atau transf!rmasi# )emang, DNA bakteri!fag umumnya

ditemukan di daerah yang unik dari bakteri enterik# DNA h!riE!ntal diper!leh sering

memasukkan ke dalam situs kr!m!s!m yang sama >misalnya, dalam t0NA gen? di enteri"s yang

berbeda, ; DNA unik sehingga berbeda bisa hadir di tempat yang sama pada bakteri bahkan

terkait erat >S typhi 5s S typhimurium, misalnya? #

6itur lain yang tak terduga dari S typhi gen!m adalah kehadiran lebih dari .33 pseud!gen

>tabel?# Pseud!gen membentang dari DNA yang menyandikan urutan gen-seperti tapi yang jelas

telah din!naktifkan !leh sema"am perubahan, sering mutasi basis tunggal# Dalam S typhi banyak

pseud!gen din!naktifkan !leh mutasi titik sederhana atau frameshifts >gambar .?# 6akta bah/a

!rganisme freeli5ing seperti S typhi memiliki sekitar 4 dari gen!m tidak aktif harus memiliki

k!nsekuensi bi!l!gis yang signifikan# %B4 pseud!gen S typhi yang hadir sebagai gen yang aktif

di S typhimurium dan banyak yang berp!tensi terlibat dalam pat!genesis atau en"!de pr!tein

yang dieksp!r melalui membran bakteri dan bisa terlibat dalam pengakuan kekebalan atau

pat!genesis# Se"ara signifikan, S typhimurium menyebabkan penyakit yang berbeda pada

manusia dan memiliki jangkauan yang lebih luas dibandingkan dengan tuan rumah S typhi#

Dengan demikian, pembentukan pseud!gene di S typhi bisa berpengaruh baik pada pat!genesis

dan tuan rumah jangkauan# )emang, akumulasi pseud!gene telah terbukti terjadi pada pat!gen


25/40

h!st-disesuaikan lainnya seperti )y"!ba"terium leprae %3-%B hari?,

sakit kepala, perut tidak nyaman, dan lethargy#C umum *anyak k!mplikasi klinis yang

melibatkan hampir setiap sistem !rgan telah berhubungan dengan demam tif!id, yang paling

ditakuti yaitu perf!rasi usus ke"il# &ematian dilap!rkan terkait dengan tipus, bagaimanapun,

ber5ariasi antara /ilayah ge!grafis# Sebagai "!nt!h, kejadian dilap!rkan kematian akibat tipus di

'nd!nesia dan Ne/ uinea%3,%% lebih tinggi daripada di negara-negara lain di Asia Tenggara

seperti ietnam# Saat ini kita tidak tahu apakah perbedaan ini disebabkan !leh 5ariasi genetik

strain S typhi l!kal, perbedaan dalam kerentanan genetik p!pulasi tuan rumah, atau fakt!r

lainnya# ariasi genetik antara is!lat S typhi telah terkait dengan hasil klinis# Sebagai "!nt!h,

is!lat tahan S typhi di Pakistan mungkin lebih jahat daripada strains%. sensitif dan is!lat dari

kasus yang fatal di Papua Nugini mungkin berbeda dari latar belakang Studi strains#%1 pada

kerentanan genetik !rang untuk tifus terbatas, meskipun lap!ran terbaru memiliki

did!kumentasikan hubungan antara =9A tertentu hapl!type kelas '' dan kerentanan terhadap

fe5er#%B tif!id

S typhi menggunakan m!dus yang sangat "anggih pat!genesis untuk menjajah tuan

rumah manusia dan pemahaman kita tentang pat!genesis demam tif!id diringkas dalam ambar

1# +umlah publikasi tentang tifus manusia yang digunakan imun!l!gi m!dern dan teknik

m!lekuler terbatas# Akibatnya, banyak detail dari persepsi kita tentang pat!genesis typh!id

dipengaruhi !leh inf!rmasi yang diper!leh dari kerja pada tikus# &arena infeksi murine

menggunakan ser!5ar n!n-typhi S enteri"a, temuan dalam sistem ini tidak b!leh

diekstrap!lasikan gr!sir untuk tifus manusia# Pada tahun %C;3, S typhi studi rela/an-tantangan

di Amerika Serikat mendirikan d!sis infektif untuk tipus dari %34-%3C !rganisms#%4 Studi ini


26/40

juga menunjukkan masa inkubasi tanpa gejala dari B-%B hari, panjang dari yang tergantung pada

d!sis in!kulasi bakteri dari layak# Setelah k!nsumsi, S typhi mele/ati muk!sa usus, memasuki

sistem limf!id mesenterika, dan kemudian masuk ke dalam aliran darah melalui sistem limfatik#

*akteremia primer ini biasanya tanpa gejala dan kultur darah biasanya negatif pada tahap ini dari

disease#%4 *akteri melalui darah disebarluaskan ke seluruh tubuh dan diperkirakan menjajah

!rgan dari sistem retikul!-end!tel mana mereka berpikir untuk meniru dalam sel-sel dari garis

keturunan m!n!sitik# Setelah masa replikasi bakteri, S typhi adalah gudang kembali ke dalam

darah menyebabkan bakteremia sekunder, yang bertepatan dengan timbulnya sympt!ms%; klinis

dan menandai akhir dari masa inkubasi# Studi rela/an, %4,%< dan penelitian !rang dengan alami

diper!leh infeksi typhi S, telah menunjukkan bah/a S typhi hadir dalam darah selama tahap

gejala penyakit tapi bisa pada tingkat serendah satu bakteri per %3 ml# %2 S typhi juga sering

dapat dibudidayakan dari sumsum tulang, di mana sebagian besar bakteri tampaknyaintra"ellular#%C Pada tahap ini sejumlah besar S typhi dapat ditumpahkan dalam tinja, mungkin

melalui kandung empedu#

S typhi diperkirakan menyerang tubuh melalui muk!sa usus di ileum terminal mungkin

melalui antigen-sampel sel-sel khusus, dikenal sebagai sel ), yang berbaring di atas jaringan

usus terkait limf!id, .3 melalui enter!sit, atau melalui para"ellular r!ute#.% Tidak ada rute-rute

ini in5asi telah se"ara resmi ditampilkan untuk demam tif!id manusia#

'nfeksi pada manusia dengan S typhimurium umumnya tidak penyakit in5asif dan

biasanya terkait dengan gastr!enteritis# )eskipun diare dapat terjadi setelah infeksi S typhi, ini

umumnya terjadi kemudian pada penyakit dan tidak pada tahap a/al infeksi# Dalam studi 5itr!

dengan garis sel manusia telah menunjukkan perbedaan kualitatif dan kuantitatif dalam epitel

sel-resp!n terhadap S typhi dan S typhimurium berkaitan dengan sit!kin dan kem!kin

se"reti!n#.. demikian dengan menghindari pemi"u resp!n inflamasi a/al usus, S typhi bisa

dilihat menggunakan Gpendekatan silumanG untuk memungkinkan k!l!nisasi jaringan yang lebih

dalam dari tubuh#


27/40

'mplikasi dari urutan gen!m

Penelitian dalam pat!genisitas dan tuan rumah spesifisitas

*anyak pemikiran kita sekarang pada pat!genesis typh!id berasal dari salm!nell!sis di

m!use dan pada kenyataannya kita memiliki pengetahuan yang sangat terbatas tentang

pat!genesis infeksi typhi S dalam diri manusia# Studi tantangan klinis a/al tahanan memberikan

inf!rmasi mengenai d!sis infektif dan menunjukkan bah/a peran kapsul i dalam pat!genesis

itu tidak mutlak# 'nf!rmasi lain telah diper!leh dari penelitian dengan strain dilemahkan dalam

5!lunteers#.1 Pemeriksaan S typhi gen!m telah diidentifikasi sampai sepuluh pulau pat!genisitas

>SP' %-%3?, lima di antaranya belum ditemukan sebelum pr!gram sekuensing# Perbandingan

urutan gen!m dari S typhi dengan yang baru diterbitkan untuk S typhimurium 9T..B

mengidentifikasi S kel!mp!k gen lain yang lebih ke"il-typhi tertentu atau gen indi5idu# &itasekarang akan dapat menggunakan gen!mik k!mparatif ditambah dengan berbagai tes bi!l!gis

>infeksi sel, kultur !rgan in 5itr!, H "? untuk mengekspl!rasi k!ntribusi gen baru untuk

pat!genesis# &etersediaan urutan juga harus mend!r!ng para peneliti untuk bergerak dari studi

murine menjadi lebih klinis pekerjaan yang sesuai pada S typhi sendiri#

S typhi sangat disesuaikan dengan infeksi manusia ke titik bah/a ia telah kehilangan

kemampuan untuk menyebabkan penyakit menular pada he/an lain# Spesialisasi ini akhirnya

bisa membuktikan menjadi tumit A"hilles pat!gen# Penemuan sejumlah besar pseud!gen di S

typhi menunjukkan bah/a gen!m pat!gen ini telah mengalami degenerasi untuk memfasilitasi

hubungan khusus dengan manusia# )ungkin dengan mengurangi pilihan untuk rute in5asi ke

dalam jaringan manusia S typhi nikmat rute yang mempr!m!sikan kemungkinan penyebaran

sistemik#

Peng!batan sedang terganggu !leh perkembangan resistensi

Pengenalan kl!ramfenik!l pada tahun %CB2 mere5!lusi manajemen demam tif!id akut

tetapi resistensi dilap!rkan hanya . tahun kemudian# Namun, /abah besar pertama

kl!ramfenik!l tahan S typhi tidak terjadi sampai %C


28/40

antimikr!ba alternatif di"ari dan ada banyak data dan re5ie/ dari uji klinis dari peri!de ini, yang

menunjukkan bah/a k!trim!ksaE!l dan ampisilin atau am!ksisilin adalah alternati5es#. efektif

Pada %C23-an lap!ran pertama dari S typhi resisten terhadap semua tiga !bat lini pertama ini

mun"ul# Sefal!sp!rin generasi ketiga dan flu!r!8uin!l!nes telah menjadi !bat pilihan t!day#.4

0esistensi terhadap kuin!l!n, yang telah terbukti mempengaruhi hasil peng!batan dengan

flu!r!8uin!l!nes, .; sekarang banyak dilap!rkan dari /abah, .< dan dari kasus endemik di

Asia #.2 Selanjutnya, resistensi dapat dialihkan untuk generasi ketiga sefal!sp!rin, "eftria7!ne,

bisa emerging#.C ini memberikan memprihatinkan dan meningkatkan kemungkinan demam

tif!id di!bati timbul di daerah yang kurang kaya di dunia# Per"!baan peng!batan dengan

aEitr!misin menunjukkan janji sebagai alternatif untuk flu!r!8uin!l!nes13 tetapi sedikit lain

adalah di "akra/ala#

Pendekatan terapi baru

en!m menyediakan banyak inf!rmasi tentang genetika S typhi tapi ini adalah jauh dari

menyediakan rute baru terhadap terapi penyakit# &!mbinasi bi!inf!rmatika, pr!te!mik, dan

mi"r!array dapat digunakan untuk menginter!gasi fungsi gen yang berbeda di S typhi gen!m#

en-gen yang penting bagi kehidupan atau 5irulensi mungkin menjadi sasaran untuk

pengembangan antibi!tik baru atau 5aksin# Namun, banyak pekerjaan akan diperlukan sebelum

manfaat apapun berasal dari sumber ini#

(5!lusi resistensi multidrug

The se8uen"ing is!lat S typhi @T%2 tahan multidrug dan pelabuhan plasmid menular

besar, yang disebut p=@)%, yang mengk!de beberapa fakt!r penentu yang resistan terhadap

!bat# )enggunakan urutan DNA dari p=@)% kita akan dapat menyelidiki struktur plasmid

resisten lainnya terlihat pada S typhi dan pat!gen terkait lainnya# 'nf!rmasi ini akan memberikangambaran yang lebih rin"i e5!lusi dan penyebaran resistensi multidrug dalam pat!gen enterik#

Struktur unsur bergerak di p=@)% menunjukkan urutan kemungkinan di mana penentu !bat-

resistan"e tersebut diper!leh# *ahaya yang signifikan di masa depan adalah bah/a S typhi akan

mendapatkan perla/anan flu!r!kuin!l!n lengkap atau memper!leh spektrum luas beta-

laktamase, menghasilkan resistensi terhadap sefal!sp!rin# )emang, di beberapa rumah sakit


29/40

multidrugresistant typhi S hidup berdampingan dengan bakteri lain yang memiliki spektrum luas

gen beta-laktamase# )aka akan lebih bijaksana di daerah-daerah untuk mengatur sistem

penga/asan P@0 berbasis sederhana yang diran"ang untuk mengidentifikasi indi5idu yang

mungkin dijajah !leh kedua bakteri#

(pidemi!l!gi l!kal di daerah-daerah endemik tidak dipahami dengan baik

)anajemen kesehatan masyarakat lingkungan, pasien, dan p!pulasi memiliki efek

terbesar pada tingkat kasus sp!radis di daerah# Dalam dunia sumber daya yang terbatas,

menargetkan langkah-langkah kesehatan masyarakat menjadi semakin penting# ntuk melakukan

hal ini, inf!rmasi epidemi!l!gi yang akurat diperlukan namun sulit untuk memperkirakan bahkan

kejadian demam tif!id di daerah-daerah yang paling endemik# *eberapa data yang baik,

bagaimanapun, adalah tersedia tetapi hanya dari daerah yang sangat didefinisikan dengan

fasilitas lab!rat!rium yang baik# 'nsiden yang dilap!rkan tertinggi demam tif!id adalah dari Asia

Tenggara$ di Papua Nugini %.32 kasus I p!pulasi %33 333, dan di 'nd!nesia %333 kasus I %33 333

penduduk# Demam tif!id di daerah-daerah endemik paling sering terjadi pada kel!mp!k usia 1-

%C tahun tapi insiden usia pun"ak ber5ariasi regi!nal# Di /ilayah Delta )ek!ng, ietnam,

tingkat serangan ditunjukkan ke pun"ak antara 4-C year!lds, dengan tingkat serangan 41%I%33

333 per year#1% Namun, di 'ndia demam tif!id dapat umum di antara anak-anak muda >%-4

tahun? #1.

+ika kita memahami pemeliharaan dan transmisi !rganisme ini dalam masyarakat kita

harus mampu untuk menggambarkan keterkaitan strain# Pemeriksaan is!lat klinis S typhi telah

menunjukkan bah/a mereka umumnya sangat berkaitan dalam hal struktur antigenik dan

karakteristik bi!kimia# Studi sistematis dengan analisis is!enEim dilakukan dengan S typhi is!lat

dari daerah yang berbeda dari dunia menegaskan tingkat tinggi similarity#11 )emang, S typhi

dapat hati-hati diklasifikasikan sebagai kl!n yang telah menyebar dari satu sumber# Pendekatan

baru menggunakan analisis urutan multil!kus, melibatkan urutan gen rumah tangga dari

beberapa S typhi is!lat, dipilih menggunakan data sekuens gen!m, telah mengk!nfirmasi

hip!tesis kl!nal dan menunjukkan bah/a S typhi bisa dipisahkan dari enteri"a S lain di sekitar

.3 333 tahun yang lalu >@ &idgell, 'mperial @!llege, 9!nd!n, 'nggris, tidak dipublikasikan?#


30/40

)eskipun DNA tulang punggung S typhi bisa kl!nal, studi dari gen!m siEing1B dan 5ariasi

dalam bi!tipe dan flagela antigen menunjukkan bah/a perbedaan dalam repert!ar genetik S

typhi terjadi#

Perbedaan lain dalam gen!m S typhi juga telah terdeteksi !leh pulsa-bidang gelelektr!f!resis >P6(?# P6( adalah met!de yang melibatkan pembelahan kr!m!s!m bakteri

menjadi fragmen DNA besar yang dapat dipisahkan pada gel agar!sa# +ika enEim pem!t!ngan

langka seperti '@(% digunakan maka !rganisasi kr!m!s!m dapat digambarkan dan kel!mp!k

gl!bal S typhi diakui#14 +ika lebih sering mem!t!ng enEim yang digunakan p!la fragmen DNA

memberikan sidik jari dari kr!m!s!m bakteri# Wabah besar demam tif!id biasanya terjadi

dengan latar belakang kasus endemik# &!ndisi yang mendukung /abah besar tidak

terd!kumentasi dengan baik# )eskipun latar belakang is!lat menunjukkan tingginya 5ariasi,

bahkan /abah berkepanjangan sering disebabkan !leh strain yang sangat erat terkait, dibedakan

dengan met!de saat mengetik is!lat >fag mengetik dan P6(? #1;,1< leh karena itu, saat ini

tidak mungkin untuk menggambarkan rute transmisi l!kal untuk /abah demam tif!id di daerah

endemis karena kebanyakan is!lat tampaknya menjadi strain yang sama# Pendekatan baru untuk

S typhi epidemi!l!gi diperlukan, melibatkan met!de yang dapat membedakan strain diis!lasi

selama /abah besar# &eterlibatan !perat!r manusia dalam transmisi tipus baik did!kumentasikan

tetapi peran mereka dalam /abah yang lebih besar kurang dipahami dengan baik# perat!r

kr!nis dan sembuh S penumpah typhi "enderung menjadi sumber utama kebanyakan kasus

demam tif!id di negara-negara endemik: Namun, sulit untuk mendefinisikan kepentingan

mereka#

Peningkatan epidemi!l!gi

)eskipun mengetik bakteri!fag telah terbukti sangat berharga untuk membedakan antara

S typhi is!lat untuk deskripsi tren gl!bal itu adalah penggunaan terbatas dalam epidemi!l!gi

l!kal karena kurangnya diskriminasi antara is!lat terkait erat# *ahkan met!de m!lekuler terbaik

yang tersedia, seperti P6(, tidak selalu mampu membedakan pada tingkat yang diperlukan

untuk menggambarkan rute transmisi tipus di masyarakat ramai di sekitar k!ta-k!ta berkembang#

&ita perlu pendekatan baru untuk studi epidemi!l!gi pada pat!gen ini# Dengan memeriksa


31/40

urutan gen!m dari S typhi adalah mungkin untuk mengidentifikasi daerah gen!m yang mungkin

h!t sp!t untuk rek!mbinasi >elemen berulang, unsur fag? atau kesalahan dalam replikasi

>p!linukle!tida berjalan?# Selama se8uen"ing, beberapa daerah dari S typhi gen!m terlihat

ber5ariasi bahkan dalam budaya bets tunggal# +elas ini terlalu banyak 5ariasi untuk skema

mengetik berguna, sehingga menimbulkan beberapa jenis yang berbeda dalam satu generasi#

Namun, daerah yang dapat menyebabkan mengetik skema yang mengandung beberapa ratus

jenis dikenali dan yang tetap stabil selama beberapa generasi, sekarang dapat di"ari# =!t sp!t

atau mikr!satelit telah terbukti menjadi nilai dalam membedakan is!lat bakteri dalam kl!nal lain

seperti F pestis dan tuberkul!sis ), dan pendekatan yang sama mungkin akan efektif dalam studi

tentang S typhi#

Diagn!sis lab!rat!rium tidak berubah selama %33 tahun

Diagn!sis definitif demam tif!id saat ini tergantung pada dem!nstrasi S typhi dalam

darah, sumsum tulang, tinja, atau lesi spesifik pasien dengan gejala khas demam tif!id#

'dentifikasi is!lat klinis, seperti salm!nella, dengan tes bi!kimia dan aglutinasi dengan-

salm!nella tertentu antisera adalah tugas yang relatif sederhana, meskipun karakterisasi definitif

S typhi is!lat sebagai i negatif menyajikan kesulitan# Darah telah menjadi andalan budaya

untuk S typhi sejak @!leman dan *u7t!n12 menerbitkan re5ie/ pertama kultur darah pada

demam tif!id pada tahun %C3gambar B?# Fang

paling umum digunakan tes ser!l!gi adalah tes Widal, yang mendeteksi antib!di terhadap

agglutinating >lip!p!lisakarida? dan = >flagela? antigen dari S typhi# )eskipun tes ini

digunakan se"ara luas, tidak memiliki sensiti5itas dan I atau kekhususan dalam /ilayah tif!id-

endemik bila digunakan dengan serum tunggal sample#1C-B% Salah satu masalah dengan

perkembangan reagen ser!diagn!sti" untuk tipus adalah bah/a S saham typhi banyak lintas

antigen reaktif dengan angg!ta dari fl!ra usus manusia dan dengan pat!gen enterik lainnya#Dengan demikian, identifikasi S typhi antigen yang unik akan sangat memudahkan

pengembangan tes ser!diagn!sti" baru#


32/40

*isakah kita meningkatkan diagn!sis lab!rat!riumJ

6akt!r pembatas untuk sensiti5itas budaya mikr!bi!l!gi sebagai met!de diagn!stik adalah

rendahnya jumlah bakteri di bl!!d#%2 Walaupun budaya saat ini standar emas untuk diagn!stik,

sulit untuk melihat bagaimana pendekatan ini bisa sangat impr!5ed#B. Ser!diagn!sis mungkinmenjadi "ara yang lebih rasi!nal untuk mendiagn!sa kedua kasus akut demam tif!id dan

!perat!r tifus# *eberapa alternatif untuk Widal untuk mendeteksi antib!di telah dikembangkan,

B% tetapi tidak menjadi banyak digunakan meskipun ketersediaan kit k!mersial# en!m dapat

digunakan untuk mengidentifikasi p!tensi antigen permukaan S typhispe"ifi" dan menilai ini

p!tensi diagn!stik mereka# Sebagai "!nt!h, S typhi mengk!dekan sejumlah antigensB1 fimbrial

dan beberapa antigen ini mungkin memiliki p!tensi sebagai antigen diagn!stik, mungkin dalam

hubungannya dengan antigen yang lebih k!n5ensi!nal seperti i# Teknik m!lekuler untuk

mendeteksi S typhi DNA tertentu berp!tensi meningkatkan sensiti5itas diagn!sis dan pr!be

tertentu berdasarkan gen i telah ditandai dan assessedBB tapi memberikan sensiti5itas rendah#

ntuk men"apai met!de m!lekuler mungkin terbaik untuk diagn!sis demam tif!id, S typhi

urutan unik yang ada multi salinan dalam gen!m perlu ditemukan# Ada beberapa target yang unik

dijelaskan untuk S typhi, am!ngt yang 'S.33#B4 unsur penyisipan ini hadir dalam beberapa

salinan di S typhi gen!m dan tampaknya mena/arkan harapan untuk target diagn!stik m!lekuler#

&asus untuk pemberantasan gl!bal

Selama %C33-an pentingnya baik air bersih dan identifikasi S !perat!r typhi diakui di (r!pa dan

Amerika tara sebagai penting untuk pengel!laan tif!id fe5er#B; bser5asi ini lebih didukung

!leh bukti-bukti dari pelaksanaan baru-baru ini langkah-langkah sanitasi untuk pengendalian

k!lera di @hile, yang juga mengurangi jumlah kasus tif!id fe5er#B< Ada kesepakatan umum

bah/a meningkatkan kualitas pas!kan air di daerah-daerah padat penduduk negara-negara

endemik adalah bagian penting dari k!ntr!l tif!id fe5er#B2 A latihan biaya manfaat yang

dilakukan !leh W= untuk membandingkan tindakan pengendalian pada demam tif!id pada%C


33/40

jangka panjang# Apakah mungkin untuk menggunakan langkah-langkah ini untuk benar-benar

memberantas tifusJ

en!m S typhi menunjukkan banyak fitur unik seperti S kel!mp!k gen-typhi spesifik dan

kehadiran lebih dari .33 pseud!gen# &ami telah diurutkan dipilih mutasi pseud!gene indi5idudari berbagai S typhi is!lat, dan dalam semua kasus kami meneliti is!lat yang berbeda

memendam persis mutasi yang sama# =al ini sangat menunjukkan bah/a S typhi hanya mun"ul

sekali, mungkin melalui a"ara e5!lusi yang unik, dan bah/a S typhi tidak dapat dengan mudah

berkembang dari enteri"a ser!5ar lain S# &arena S typhi dibatasi untuk manusia, kita se"ara

te!ritis bisa menghilangkan tif!id melalui k!mbinasi perbaikan sanitasi, diagn!sa yang lebih

baik >terutama untuk mengidentifikasi !perat!r?, dan 5aksinasi massal, tanpa takut bah/a S typhi

mungkin mun"ul kembali dari enteri"a ser!5ar lain S# Peningkatan 5aksin sedang dikembangkan

dan jadi hambatan utama pr!gram pemberantasan adalah identifikasi kasus dan !perat!r# rutan

yang unik dalam gen!m S typhi sekarang dapat diidentifikasi untuk generasi antigen rek!mbinan

untuk diagn!sis ser!l!gi atau pr!be untuk diagn!sis m!lekuler# Pengalaman menunjukkan bah/a

penghapusan S typhi dari penduduk l!kal menghilangkan penyakit dari daerah ge!grafis l!kal

dan S typhi tidak bertahan jangka panjang dalam /aduk lingkungan# Dengan demikian, dalam

te!ri pemberantasan demam tif!id adalah layak dan bisa menjadi tujuan yang berharga untuk

memakai agenda kesehatan gl!bal#


34/40

0eferensi

% Pang T, 9e5ine )), '5an!ff *, Wain +, 6inlay **# )asalah demam tif!id penting masih tetap#

Tren )i"r!bi!l %CC2: ;$ %1%-11#

. Putih N# Salm!nella typhi dan paratyphi# Dalam$ Fu 9, )erigan @, *arriere S, eds# Terapi

antimikr!ba dan 5aksin# *altim!re$ Williams dan Wilkins, %CCC#

1 9in 6F, =! A, &hiem =*, et al# &emanjuran dari Salm!nella typhi 5aksin k!njugasi i pada

anak-anak berusia tahun-dua-t!fi5e-# N (ngl + )ed .33%: 1BB$ %.;1-%.;C#

B riffin (# Demam tif!id dan 5aksin masa kanak-kanak strategi# 9an"et %CCC: 14B$ ;C2-CC#

4 Parkhill +, D!ugan, +ames &D, et al# rutan gen!m lengkap !bat multiple tahan Salm!nella

enteri"a ser!5ar Typhi @T%2# Nature .33%: B%1$ 2B2-4.#

; Wain +, =!use D, Pi"kard D, D!ugan, 6rankel # Akuisisi 5irulensi terkait fakt!r !leh

pat!gen enterik (s"heri"hia "!li dan Salm!nella enteri"a# Phil Trans 0 S!" 9!nd * *i!l S"i

.33%: 14;$ %3.


35/40

%1 Th!ng &9, Passey ), @legg A, @!mbs *, Fassin 0), analisis Pang T# )!lekuler is!lat

Salm!nella typhi yang diper!leh dari pasien dengan demam tif!id fatal dan n!nfatal# + @lin

)i"r!bi!l %CC;: 1B$ %3.C-%311#

%B Dunstan S+, Stephens =A, *la"k/ell +), et al# en k!mpleks hist!k!mpatibilitas utamakelas '' dan kelas ''' berhubungan dengan demam tif!id di ietnam# + 'nfe"t Dis .33%: %21$ .;%-

;2#

%4 =!rni"k 0*, reisman S(, W!!d/ard T(, DuP!nt =9, Da/kins AT, Snyder )+# Demam

tif!id$ pat!genesis dan k!ntr!l imun!l!gi# N (ngl + )ed %C


36/40

.. Weinstein D9, MNeill *9, =!ne D), )et"alf (S# Differential interaksi a/al antara

Salm!nella enteri"a ser!5ar Typhi dan dua ser!5ar Salm!nella pat!gen lainnya dengan sel-sel

epitel usus# )enginfeksi 'mmun %CC2: ;;$ .1%3-%2#

.1 9e5ine )), alen +, *arry (, et al# Dilemahkan Salm!nella typhi dan Shigella sebagai5aksin !ral hidup dan sebagai 5ekt!r hidup# *ehring 'nst )itt %CC


37/40

11 Selander 0&, *eltran P, Smith N=, et al# =ubungan genetik e5!lusi kl!n Salm!nella ser!5ar

yang menyebabkan tifus dan demam enterik manusia lainnya# )enginfeksi 'mmun %CC3: 42$

..;.-


38/40

BB 0ubin 6A, )"Whirter PD, Punjabi N=, et al# Penggunaan pr!be DNA untuk mendeteksi

Salm!nella typhi dalam darah pasien dengan demam tif!id# + @lin )i"r!bi!l %C2C: .3? .3 3? .3


39/40

)(S=$ Agen Anti-bakteri - farmak!l!gi, *asis urutan, DNA, bakteri - genetika, Drug

0esistan"e, *eberapa, bakteri, )anusia, multigene &eluarga, pseud!gen, Salm!nella typhi - efek

!bat, Salm!nella typhi - pat!genisitas, Demam Tif!id - - diagn!sis, Demam Tif!id -

epidemi!l!gi, en!me, bakteri >tama?, Salm!nella typhi - genetika >tama?, Demam Tif!id -

mikr!bi!l!gi >tama?

Substansi$ Agen Anti-bakteri: DNA, bakteri:

+udul$ nl!"king gen!m basil tifus manusia

Pengarang$ Wain, +!hn: =!use, Deb!rah: Parkhill, +ulian: Parry, @hrist!pher: D!ugan, !rd!n

+udul publikasi$ The 9an"et 'nfe"ti!us Diseases

!lume$ .

(disi$ 1

=alaman$ %;1-


40/40

@!den$ 9AN@A

+umlah yangtelah sumber$ +urnal 'lmiah

*ahasa publikasi$ *ahasa 'nggris

+umlah yangtelah D!kumen$ +!urnal Arti"le

N!m!r aksesi$ %%CBB%2;

'D D!kumen Pr!Luest$ .3%4BCBB2

09 D!kumen$ http$IIsear"h#pr!8uest#"!mId!"5ie/I.3%4BCBB2Ja""!untidR.4

frendika aji setyawan

Documents