Penegakan Diagnosis dan Pengelolaan terbaru pada Pre-EklampsiaAbstrakPreeklampsia menyebabkan terjadi nya komplikasi total 5% dari seluruh kehamilan dan penyakit darah tinggi saat hamil bertanggung jawab atas 60.000 kematian maternal di seluruh dunia. Preeklampsia ditandai dengan hipertensi dan kegagalan multiple organ. Diagnosis tetap merupakan sebuah tantangan karena banyaknya variasi dari gejala klinis yang munjul bahkan dengan penyakit yang sudah berat seorang wanita bisa tanpa mengalami keluhan. Preeklampsia ditandai dengan pembentukan dan malformasi dari plasenta yang abnormal disertai inflamasi dan gangguan respon pembuluh darah. Kemajuan pemahaman tentang patofisiologi yang mendasari terkait faktor angiogenik telah dijadikan pusat perhatian untuk prognosis dan penegakan diagnosis dari Preeklampsia. Artikel ini merangkum kemajuan terbaru didalam diagnosis dengan fokus penanda angiogenik untuk prognosis, onset dan strategi pengelolaan terbaru pasien dengan Preeklampsia.PendahuluanPreeklampsia menyebabkan terjadinya komplikasi pada 5% dari total kehamilan dan merupakan penyebab utama kelahiran prematur. Penyakit Hipertensi saat kehamilan juga bertanggung jawab atas lebih dari 60.000 kematian maternal di seluruh dunia. Baik kelahiran dan kematian maternal serta neonatal meningkat karena komplikasi kehamilan yang dipicu oleh Preeklampsia dan terdapat peningkatan peningkatan biaya signifikan yang berefek pada kelurga dan juga dampak ekonomi yang dirasakan oleh penyedia layanan kesehatan (Who, 2005).Penegakan diagnosis Preeklampsia tetap manjadi tantangan. Ini ditandai dengan hipertensi dan dapat bersamaan dengan kegagalan multiple organ. Tanda tanda yang muncul sangat bervariasi dan umumnya penyakit sudah berlangsung beberapa minggu baru kemudian dapat ditegakan diagnosis Preeklampsia. Pasien dapat muncul dengan Hipertensi pada pertengahan dan akhir kehamilan, proteinuria dan pertumbuhan bayi yang normal, namun bila onset nya datang diawal kehamilan dapat terjadi komplikasi yang berat salah satunya IUGR. Salah satu kelompok penulis melaporkan bahwa Hipertensi dan Proteinuria tidak ditemukan pada 38% pasien eklampsia, hal ini menunjukan bahwa dapat terjadinya hal hal yang membahayakan kondisi ibu tanpa didahului tanda tanda klasik preeklampsia. Satu dari 20 bayi yang lahir mati tanpa kelianan kongenital disebabkan oleh preeklampsia. Artikel ini menunjukan perkembangan terakhir dari prediksi, pengendalian tekanan darah dan persalinan yang mana merupakan kunci dari management preeklampsia (Douglas & Redman, 1994).Perkembangan terbaru dalam prediksiTujuan utama mengembangkan pengelolaan antenatal pada preeklampsia adalah agar dapat mengidentifikasi dengan tepat wanita yang memiliki resiko tinggi pada preeklampsia. Hal ini mungkin memerlukan penambahan monitoring yang intensif terhadap target yang sedang dalam kehamilan dan target yang memungkinkan untuk dilakukan intervensi awal sebagai pencegahan, dengan tidak memperhatikan faktor resiko dari preeklampsia dapat berpengaruh terhadap pelayanan yang tidak sesuai standard dimana mempengaruhi angka kematian ibu (Shennan et al., 2012). Pemberian aspirin diawal minggu 16 dapat menurunkan resiko terjadinya preeklampsia ditambah dengan penurunan faktor resiko terjadinya preeklampsia (salah satunya dengan persalinan yang dilaksanakan sebelum usia kehamilan mencapai 37 minggu) dengan Relative Risk 0.11, 95% dan Confidence Interval (CI) 0.04-0.03 (Roberge et al., 2012). Tapi bagaimanapun analisis ini masih memiliki banyak bias.Mekanisme terjadinya preeklampsia belum sepenuhnya diketahui. Preeklampsia merupakan suatu kelainan yang ditandai dengan pembentukan dan malformasi yang abnormal dari plasenta disertai dengan respon pembuluh darah dan reaksi inflamasi dari tubuh ibu. terdapat peningkatan pemahaman dari mekanisme yang mendasari terjadinya preeklampsia dan dikaitkan angiogenic factor. Hal ini didasari pada pengertian bahwa didalam kehamilan normal trofoblas membantu mengatur remodeling dari arteri spiralis dan dapat membantu pembentukan pembuluh darah yang baru dengan melepas pro-angiogenic agen seperti VEGF ( Vascular Endothelial Growth Factor) dan PIGF (Placental Growth Factor). SFlt-1 (Soluble FMS-like tyrosine kinase 1) merupakan produk dari plasenta dan merupakan varian dari VEGF dan biasanya meningkat pada kehamilan dengan preeklampsia dan sudah terbuti merupakan antagonis dari VEGF dan PIGF dimana ia akan mengimbangi efek dari pro-angiogenic. Didalam model tikus dimana dilakukan manipulasi genetik dan expresi dari SFlt-1 berefek terhadap peningkatan sistol dan diastol dari tekanan darah, proteinuri dan terdapat IUGR (Kumasawa et al., 2011).Peningkatan pemahaman dari mekanisme preeklampsia saat ini tertuju pada peran potensial biomarker sebagai penentu prognostik. Perbedaan yang signifikan dapat terlihat dari kandungan Soluble Endoglin (sEng) di dalam kehamilan yang dikatikan dengan preeklampsia dibanding dengan kelompok kontrol tanpa preeklampsia yang usia kehamilannya berkisar antara 15-20 minggu (Myers et al., 2013). Di tahun 2013, Myatt et al. melaporkan bahwa pada wanita yang beresiko rendah terkena preeklampsia diteliti kadar SFlt-1 dan PIGF meningkat di kehamilan trimester pertama sampai kehamilan trimester kedua dan kondisi subjek masih dalam kondisi tekanan darah normal dan terdapat perbedaan yang cukup signifikan terkait PIGF (dan bukan SFlt-1) jika dibandingkan dengan pasien yang menderita preeklampsia. Meskipun prediksi pada trimester pertama hasilnya tidak begitu terlihat jika dibandingkan dengan trimester kedua namun bukti menunjukan bahwa dengan penambahan konsentrasi PIGF pada kehamilan minggu ke 14 sampai ke 16 dapat menunjukan tanda tanda klinis yang berdampak terhadap peningkatan identifikasi dari pasien yang beresiko menderita preeklampsia. Didalam penelitian ini penulis ingin melaporkan kombinasi dari penanda Angiogenic di trimester pertama dan trimester kedua disertai dengan tambahan ras pasien, BMI pasien serta tekanan darah pasien dapat meningkatkan prediksi preeklampsia awal dan preeklampsia yang berat (Myatt et all., 2013).Kurva karakteristik data berubah dari yang sebelumnya dari trimester pertama menjadi trimester kedua menggunakan sEng, PIGF dan SFlt-1 dengan penambahan tanda dan gejala klinis memiliki area dibawah kurva dengan 0.88 , 0.84 , dan 0.86 dan untuk gejala awal dari preeklampsia dengan sensitifitas 88%(95% CI 64-99), 77% ( 95% CI 50-93) dan 77%( 95%CI 50-93) dengan spesifitas 80%. Penulis percaya bahwa bahkan dengan kelompok berisiko tinggi , bila wanita dapat di setarakan menjadi resiko normal yang dapat berkembang menjadi preeklampsia, jadwal kunjungan dapat diganti dimana akan berdampak keuntungan ekonomi kesehatan yang lebih berharga pada kelompok dengan resiko tinggi (Myatt et al., 2013).Masih ada keinginan untuk melakukan evaluasi terhadap kegunaan dari variasi biomarkers ketika dalam trimester pertama. Perbedaan yang signifikan juga dapat ditunjukan pada rata rata level PAPP-A (Pregnancy Associated Para Protein A), ADAM 12 (A Disintegerin and Metalloproteinase 12), PIGF(Meiri et al., 2014) Protein Plasenta 13 (Odibo et al., 2014), Angiopoetin 1 dan 2 (Schuener et al., 2014), Interleukin-1 dan fibrinogen (Sijee et al., 2013) serta Beta HCG (Human Chorionic Gonadotropin) tetapi walaupun kombinasi dari semua biomarkers diatas, LRs (Likehood ratios) sudah cukup sebagai alat bantu untuk prognostik pada kasus preeklampsia (Karahasanovi et al., 2014).Doppler Velocimetry untuk menilai hambatan aliran uteroplasenta pada kehamilan dengan preeklampsia sudah dijelaskan pada tahun 1980 dan sekarang merupakan bagian dari screening pada trimester kedua pada wanita dengan resiko menderita preeklampsia (Campbell et al., 1983) Sebuah review dengan subjek wanita lebih dari 20.000 dan lebih dari 15 penelitian sebelumnya oleh Papageorghiou et al. (2004) menyimpulkan bahwa LR sebagai salah satu pemicu pada preeklampsia wanita dengan peningkatan hambatan 6 namun dengan hasil Doppler LR nya adalah 0,5 yang mana termasuk normal. Penelitian tentang prediksi trimester pertama dengan screening ultrasound menunjukan bahwa hambatan aliran pada arteri uterina meningkat pada kehamilan yang berkembang menjadi preeklampsia dan gangguan pertumbuhan bayi. Publikasi terakhir dari meta analisis tentang Doppler diantara kehamilan pada minggu ke 11 dan 14 menunjukan terdapat aliran berbentuk ombak yang abnormal dengan sensifitas penelian 47,8%(95%, CI 39,0-56,8) dan dengan spesifitas 92,1% (95%- CI 88,6-94,6%). Untuk prediksi kejadian preeklampsia pada kehamilan manapun memiliki sensifitas 26,4% (95%, CI 22,5-30,8%) dan 93,4% (95%, CI 90,4-95,5%) (Harrington et al., 1997)Meskipun tes pada trimester pertama ini dapat beresiko diskriminasi karena mereka jauh dari sempurna, bahkan dengan kombinasi. Saat ini, tidak ada metode yang dapat mensetarakan dengan akurat kesehatan wanita nuli paritas menurut gambaran resiko mereka terhadap preeklampsia. Di dalam kehidupan sehari hari, wanita dengan hasil yang normal tetap menjalani jadwal penuh dari antenatal care untuk menilai tekanan darah dan memastikan tidak terdapat proteinuria serta tanda tanda menjadi preeklampsia sebanyak wanita yang mana menunjukan resiko rendah menjadi preeklampsia. Sebagai tambahan, pengobatan biasanya tidak efisien dan wanita yang dalam pengobatan biasanya tetap membutuhkan monitoring yang sama (Velauthar et al., 2014)

DAPUS1. The World Health Report 2005: Make every mother and child count. World Health Organization (WHO); 20052. Douglas KA, Redman CW: Eclampsia in the United Kingdom. BMJ 1994, 309:1395-400. 3. Shennan AH, Redman C, Cooper C, Milne F: Are most maternal deaths from pre-eclampsia avoidable? Lancet 2012, 379:1686-7. 4. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Gigure Y, Vainio M, Bakthi A, Ebrashy A, Bujold E: Early administration of low-dose aspirin for the prevention of preterm and term pre-eclampsia: a systema-tic review and meta-analysis. Fetal Diagn Ther 2012, 31:141-6. 5. Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H, Hasuwa H, Saito-Fujita T, Morioka Y, Takakura N, Kimura T, Okabe M: Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates pre-eclampsia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci USA 2011, 108:1451-5. 6. Myers JE, Kenny LC, McCowan LME, Chan EHY, Dekker GA, Poston L, Simpson, NAB, North RA: Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. BJOG 2013, 120:1215-23.

7. Myatt L, Clifton RG, Roberts JM, Spong CY, Wapner RJ, Thorp JM, Mercer BM, Peaceman AM, Ramin SM, Carpenter MW, Sciscione A, Tolosa JE, Saade G, Sorokin Y, Anderson GD: Can changes in angiogenic biomarkers between the first and second trimesters of pregnancy predict development of pre-eclampsia in a low-risk nulliparous patient population? BJOG 2013, 120:1183-91.

8. Odibo AO, Patel KR, Spitalnik A, Odibo L, Huettner P: Placental pathology, first-trimester biomarkers and adverse pregnancy outcomes. J Perinatol 2014, 34:186-91.

9. Meiri H, Sammar M, Herzog A, Grimpel Y, Fihaman G, Cohen A, Kivity V, Sharabi-Nov A, Gonen R: Prediction of pre-eclampsia by placental protein 13 and background risk factors and its prevention by aspirin. J Perinat Med 2014.

10. Schneuer FJ, Roberts CL, Ashton AW, Guilbert C, Tasevski V, Morris JM, Nassar N: Angiopoietin 1 and 2 serum concentra-tions in first trimester of pregnancy as biomarkers of adverse pregnancy outcomes. Am J Obstet Gynecol 2014, 210:345.e1-9.

11. Siljee JE, Wortelboer EJ, Koster, Maria PH, Imholz S, Rodenburg W, Visser, Gerard HA, Vries A de, Schielen, Peter CJI, Pennings, Jeroen LA: Identification of interleukin-1 beta, but no other inflamma-tory proteins, as an early onset pre-eclampsia biomarker in first trimester serum by bead-based multiplexed immunoas-says. Prenat Diagn 2013, 33:1183-8.

12. Karahasanovic A, Srensen S, Nilas L: First trimester pregnancy-associated plasma protein A and human chorionic gonado-tropin-beta in early and late pre-eclampsia. Clin Chem Lab Med 2014, 52:521-5.

13. Campbell S, Diaz-Recasens J, Griffin DR, Cohen-Overbeek TE, Pearce JM, Willson K, Teague MJ: New doppler technique for assessing uteroplacental blood flow. Lancet 1983, 1:675-7.

14. Papageorghiou AT, Yu , Christina KH, Nicolaides KH: The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2004, 18:383-96.

15. Harrington K, Goldfrad C, Carpenter RG, Campbell S: Transvaginal uterine and umbilical artery Doppler examination of 12-16 weeks and the subsequent development of pre-eclampsia and intrau-terine growth retardation. Ultrasound Obstet Gynecol 1997, 9:94-100.

16. Velauthar L, Plana MN, Kalidindi M, Zamora J, Thilaganathan B, Illanes SE, Khan KS, Aquilina J, Thangaratinam S: First-trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis involving 55,974 women. Ultrasound Obstet Gynecol

2014, 43:500-7.