BAB 11 Obat-obat Antikolinergik

Konsep Utama :1. Ikatan ester adalah esensial dalam ikatan yang efektif antara antikolinergik

dengan reseptor asetilkolin. Obat ini berikatan secara blokade kompetitif dengan asetilkolin dan mencegah aktivasi reseptor. Efek selular dari asetilkolin yang diperantarai melalui second messenger seperti cyclic guanosine monophosphate (cGMP) dicegah.

2. Efek antikolinergik pada sistem pernafasan adalah relaksasi dari otot polos bronkus yang akan mengurangi resistensi jalan nafas dan meningkatkan ruang rugi anatomi

3. Atropin berefek khusus pada jantung dan otot polos dan sebagai antikolinergik yang paling baik untuk mengatasi bradiaritmia

4. Larutan ipratropium (0,5mg dalam 2,5 cc) sangat efektif dalam mengobati penyakit akut kronis paru obstruksi dikombinasikan dengan obat beta agonis (albuterol)

5. Skopolamin lebih poten sebagai antisialagogue dibanding atropin dan menyebabkan efek saraf pusat yang lebih besar

6. Karena struktur quaternary,glikopirolat tidak dapat menembus sawar darah otak dan hampir tidak mempengaruhi saraf pusat dan aktivitas mata

Obat-obat Antikolinergik: PendahuluanSatu grup dari antagonis kolinergik telah didiskusikan: Obat pelumpuh otot nondepolarisasi (lihat bab9). Obat ini menghambat reseptor nikotinik pada otot rangka. Bab ini akan membahas farmakologi obat yang menghambat reseptor muskarinik. Walaupun klasifikasi antikolinergik selalu dipakai pada grup ini,namun yang lebih tepat yaitu anti muskarinik.Dalam bab ini, mekanisme aksi dan farmakologi klinik dibagi tiga obat antikolinergik yaitu atropin,skopolamin,glikopirolat. Kegunaan klinis dari obat ini dalam praktek anestesi berhubungan efeknya terhadap kardiovaskular,respirasi,cerebral,gastrointestinal, dan sistem organ lain.Table 11–1. Pharmacological Characteristics of Anticholinergic Drugs.1

Atropine Scopolamine Glycopyrrolate

Tachycardia +++ + ++

Bronchodilatation ++ + ++

Sedation + +++ 0

Antisialagogue effect ++ +++ +++

1 0, no effect; +, minimal effect; ++, moderate effect; +++, marked effect.

MEKANISME AKSIAntikolinergik adalah ester dari asam aromatik dikombinasikan dengan basa organik. Ikatan ester adalah esensial dalam ikatan yang efektif antara antikolinergik dengan reseptor asetilkolin. Obat ini berikatan secara blokade kompetitif dengan asetilkolin dan mencegah aktivasi reseptor. Efek selular dari asetilkolin yang diperantarai melalui second messenger seperti cyclic guanosine monophosphate (cGMP) dicegah.Reseptor jaringan bervariasi sensitivitasnya terhadap blokade. Faktanya : reseptor muskarinik tidak homogen dan subgrup reseptor telah dapat diidentifikasikan : reseptor neuronal (M1),cardiak (M2) dan kelenjar (M3)

Figure 11–1.

Physical structures of anticholinergic drugs.

FARMAKOLOGI KLINIKKarakteristik farmakologis umumDalam dosis klinis,hanya reseptor muskarinik yang dihambat oleh obat antikolinergik yang akan dibahas pada bab ini. Kelebihan efek antikolinergik tergantung dari derajat dasar tonus vagal. Beberapa sistem organ dipengaruhi :Kardiovaskular Blokade reseptor muskarinik pada SA node berakibat takikardi. Efek ini secara khusus mengatasi bradikardi karena reflek vagal (reflek baroreseptor,stimulasi peritoneal atau reflek okulokardia). Perlambatan transien denyut jantung karena antikolinergk dosis rendah telah dilaporkan.

Mekanisme ini merupakan respon paradoks karena efek agonis perifer yang lemah, diduga obat ini tidak murni antagonis. Konduksi melalui AV node akan memendekkan interval P-R pada EKG dan sering menurunkan blokade jantung disebabkan aktivitas vagal. Atrial disritmia dan ritme nodal jarang terjadi. Antikolinergik berefek kecil pada fungsi ventrikel atau vaskuler perifer karena kurangnya persarafan kolinergik pada area ini dibanding reseptor kolinergik. Dosis besar antikolinergik dapat menghasilkan dilatasi pembuluh darah kutaneus (atropin flush)RespirasiAntikolinergik menghambat sekresi mukosa saluran pernafasan,dari hidung sampai bronkus. Efek kering ini penting sebelum pemberian agen inhalasi yang kurang iritasi. Relaksasi dari otot polos bronkus akan mengurangi resistensi jalan nafas dan meningkatkan ruang rugi anatomi. Efek ini penting pada pasien dengan penyakit paru obstruksi kronis atau asmaCerebralAntikolinergik dapat mempengaruhi sistem saraf pusat mulai dari stimulasi sampai depresi,tergantung pemilihan obat dan dosis. Stimulasi seperti eksitasi,lemah atau halusinasi. Depresi dapat menyebabkan sedasi dan amnesia. Physostigmin, penghambat kolinesterase dapat menembus sawar darah otak,dapat mengatasi efek ini.GastrointestinalSekresi air liur berkurang oleh obat antikolinergik. Sekresi gastrik juga berkurang,tapi dosis besar diperlukan.Motilitas dan peristaltik intestinal berkurang dan waktu pengosongan lambung memanjang. Tekanan spingter esofagus bagian bawah berkurang. Obat antikolnergik tidak bermanfaat dalam hal mencegah aspirasi pneumonia (lihat diskusi kasus,bab15).MataAntikolinergik menyebabkan midriasi (dilatasi pupil) dan siklopegi ( tidak dapat akomodasi penglihatan dekat);glaukoma akut sudut tertutup diikuti pemberian secara sistemik dari obat antikolinergikGenitourinaryAntikolinergik dapat menurunkan tonus ureter dan blader sebagai hasil dari relaksasi otot polos dan retensi urin, khususnya pada pasien usia lanjut dengan pembesaran prostatTermoregulasiPenghambatan kelenjar liur dapat meningkatkan temperatur suhu tubuh ( demam atropin)Immune-mediated hypersensitivityBerkurangnya cGMP inraselular secara teori berguna dalam pengobatan reaksi hipersensitivitas. Secara klinis,antikolinergik mempunyai efek kecil pada kasus ini.

ATROPINStruktur fisikAtropin merupakan amin tertier terdiri dari asam tropis ( asam aromatik) dan tropin (basa organik). Secara murni berbentuk levorotari aktif, tapi secara komersial adalah rasemikDosis dan KemasanSebagai premedikasi,atropin diberikan secara intravena atau intramuskular dengan rentang dosis 0,01 – 0,02 mg/kg ,dosis biasa dewasa 0,4 – 0,6 mg. Dosis intravena lebih besar diperlukan sampai 2 mg untk blokade komplit saraf vagal kardiak dalam pengobatan bradikardia hebat. Dosis yang tepat untuk meminimalkan efek samping penghambat antikolinesterase dalam melawan blokade nondepolarisasi. Atropin sulfat tersedia dalam konsentrasi berbeda.Dasar klinisAtropin berefek khusus pada jantung dan otot polos dan sebagai antikolinergik yang paling baik untuk mengatasi bradiaritmia. Pasien penyakit arteri koroner tidak dapat mentoleransi peningkatan kebutuhan oksigen dan berkurangnya suplai oksigen karena takikardia disebabkan atropin. Derivatif atropin,iprapropium bromida, tersedia dalam inhaler dosis terukur untuk pengobatan bronkospasme. Larutan ipratropium (0,5mg dalam 2,5 cc) sangat efektif dalam mengobati penyakit akut kronis paru obstruksi dikombinasikan dengan obat beta agonis ( albuterol) .Efek saraf pusat akibat atropin minimal dengan dosis biasa,walaupun amin tertier dapat melewati sawar darah otak. Atropin mengakibatkan defisit memori pasca operasi, dan reaksi eksitatori bila dosis toksik. Dosis intramuskular 0,01 – 0,02 mg/kg sebagai antisialagogue. Atropin harus dipakai secara hati-hati pada pasien galukoma sudut sempit,hipertropi prostat atau obstruksi bladder neck.

SKOPOLAMINStruktur fisikSkopolamin berbeda dengan atropin oleh jembatan oksigen ke basa organik membentuk skopin.Dosis dan KemasanDosis premedikasi skopolamin sama dengan atropin dan selalu diberikan intramuskular. Skopolamin hidrobromida tersedia dalam larutan 0,3,0,4 dan 1 mg/ccDasar klinikSkopolamin lebih poten sebagai antisialagogue dibanding atropin dan berefek lebih besar pada susunan saraf pusat. Dosis klinis selalu menyebabkan ngantuk dan amnesia,walaupun gelisah dan delirium juga terjadi. Efek sedatif dapat dicapai sebagai premedikasi tapi dapat memperlama bangun bila prosedur pendek. Skopolamin dapat mencegah motion sickness. Kelarutannya

dalam lemak dapat terjadi absorpsi transdermal. Karena efeknya pada mata, skopolamin dihindari pada pasien glaukoma sudut tertutup.

GLIKOPIROLATStruktur fisikGlikopirolat merupakan sintesis amonium quaternary mengandung asam mandelik dalam asam tropikDosis & KemasanDosis biasa glikopirolat setengah dari atropin.Dosis premedikasi 0,005-0,01 mg/kg sampai 0,2 – 0,3 mg pada dewasa. Glikopirilat injeksi dikemas dalam bentuk larutan 0,2 mg/ccDasar klinikKarena struktur quaternary,glikopirolat tidak dapat menembus sawar darah otak dan hampir tidak mempengaruhi saraf pusat dan aktivitas mata. Inhibisi kuat kelenjar liur dan sekresi saluran pernafasan sebagai alasan utama memakai glikopirolat sebagai premedikasi. Denyut jsntung selalu meningkat setelah intravena-tapi tidak secara intramuskular. Glikopirolat berefek lebih lama dibanding atropin (2-4 jam dibanding 30 menit setelah pemberian intravena). Diskusi Kasus : Central Anticholinergic Syndrome

Seorang pasien tua dijadwalkan untuk enukleasi karena buta,nyeri mata, Skopolamin,0,4 mg im,diberikan sebagai premedikasi, Dalam ruangan preoperatif,pasien menjadi agitasi dan disorientasi, Hanya satu pemberian obat lain yaitu 1% tetes mata atropin

Berapa miligram setiap satu tetes larutan 1 % atropin?Setiap 1% larutan mengandung 1 g terlarut dalam 100cc,atau 10mg/cc, Tetes mata bermacam-macam tetes yang terbentuk tapi rata rata 20 tetes/cc, Dengan kata lain 1 tetes selalu mengandung 0,5 mg atropin

Berapa banyak obat tetes mata diserap sistemik?Absorpsi oleh pembuluh darah dalam kantong konjungtiva sama dengan injeksi subkutan ,Absorpsi lebih cepat pada mukosa saluran nasolakrimalisTanda dan gejala apa saja pada keracunan antikolinergik?Reaksi dari over dosis pengobatan antikolinergik melibatkann beberapa sistem organ ,Central Anticholinergic Syndrome berarti perubahan dari tidak sadar sampai halusinasi, Agitasi dan delirium biasa pada orang tua,Manifestasi sistemik lain termasuk mulut kering,takikardia,atropin flush,demam atropin dan gangguan penglihatan

Obat apa yang efektif sebagai antidotum dari overdosis antikolinergik?

Penghambat kolinesterase secara tidak langsung meningkatkan banyaknya asetilkolin untuk berkompetisi dengan obat antikolinergik pada reseptor muskanik, Neostigmin,pyridostigmin dan edrophonium merupakan grup amonium kuaternari dapat mencegah penetrasi sawar darah otak, Physostigmin,tertiary amin, larut lemak dan efektif mengatasi toksisitas antikolinergik sentral, Inisial dosis dari 0,01 – 0,03 mg/kg dapat diulang setelah 15 – 30 min

Haruskah kasus ini dapat dicegah atau tidak?Enukleasi untuk membebaskan nyeri mata merupakan prosedur terencana, Pertanyaan yang paling penting adalah pada kasus terencana,keadaan kesehatan pasien optimal,Dengan kata lain,akankah pembedahan batal bila ada masalah medis? Sebagai contoh, jika overdosis antikolinergik menyebabkan takikardia, maka akan lebih baik untuk menunda pembedahan,dengan kata lain, jika mental status pasien respon terhadap physostigmin dan tidak ada lagi efek samping yang bermakna dari antikolinergik, operasi dapat dijalankan