FARMAKOKINETIK (1)

Fathiyah Safithri

Laboratorium Farmakologi FK-UMM 2007

Illustrasi Kasus Nn. T, 18 th, mahasiswa, mengeluh demam sejak tadi pagi.

Untuk mengurangi keluhannya ia minum obat penurun panas (tablet Parasetamol 500 mg). 45 menit setelah obat diminum, badannya mulai berkeringat dan suhu badannya turun.

Obat Parasetamol diminum lewat mulut bekerja mempengaruhi pusat pengatur panas di otak efek : panas turun ada perjalanan obat dari mulut s.d otak

Sdr. R, 25 tahun ditangkap polisi saat sedang pesta narkoba. Di kamarnya ditemukan ribuan tablet amfetamin. Untuk membuktikan bahwa dia seorang pemakai amfetamin, polisi meminta untuk dilakukan pemeriksaan sampel urine.

Obat diminum lewat mulut dalam bentuk tablet obat keluar bersama urine ada proses dalam tubuh yang ‘ mengubah obat’

Scientific Basis of PrescribingDrug Therapy Decision

Drug designed into a dosage from that can be

given to a patient

Drug gets into the body and reaches its site of

action

Drug acts to produces its effect on the body

Drug leaves the body

Is the effect on the body beneficial or

harmful to the patient?

PharmacologyPharmaceutics

Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Therapeutics

DEFINISI

what the body does to the drug Dinamika perjalanan obat dalam

sistem biologi Suatu obat dalam tubuh dapat

memberikan efek, jika : obat tersebut dapat mencapai

tempat kerjanya pada dosis / konsentrasi tertentu untuk periode waktu tertentu

Rute Pemberian Obat

Sistemik Enteral

Oral Mukosa :Sublingual, buccal, nasal,

vaginal, r, rektal Parenteral

Intravena(i.v), intramuskuler(i.m), subkutan (s.c), intraperitoneal (i.p), intraarterial, intratekhal

Topikal dermal (kulit) inhalasi

Routes of Administration

Routes of Administration

BENTUK SEDIAAN OBAT

Sesuai dengan rute pemberian obat - oral : tablet, kaplet, sirup- inhalasi : spray, inhalers- dermal : cream, salep- dll

Bagaimana perjalanan obat dlm tubuh ?

Melalui proses Absorbsi, Distribusi, Metabolisme dan Ekskresi (ADME) Absorbsi : proses dimana obat masuk ke dalam

tubuh (sirkulasi) dari tempat ia diberikan Distribusi : proses dimana obat meninggalkan

sirkulasi dan masuk ke jaringan Metabolisme : proses dimana enzim mengkatalisa

perubahan kimia obat menjadi lebih polar (metabolit) shg mudah diekskresikan

Eliminasi : proses dimana obat atau metabolitnya keluar dari tubuh ( mis. obat keluar lewat ginjal bersama urine)

free drug in circulation

target site availability

tissue storage(fat, muscle, bone)

absorption

elimination

biotransformationplasma proteinbinding

PRINSIP FARMAKOKINETIK

ABSORBSI

Definisi proses dimana obat masuk ke sirkulasi

dari tempat ia diberikan (oral GIT, dermal kulit, inhalasi paru, dll)

Obat harus melalui bebrapa membran semi- permeabel sebelum mencapai sirkulasi (kecuali i.v) MEKANISME TRANSPORT OBAT melalui MEMBRAN

Faktor-faktor yg mempengaruhi absorbsi obat :- faktor kimia syarat obat bisa diabsorbsi (mekanisme transport membran)- faktor fisiologis

Mekanisme Transport Membran

Simple / Passive diffusion ( most drug)

Facilitated diffusion Active trasport Filtration Endo / Exocytosis

Mekanisme Transport Membran

Facilitated diffusionFacilitated diffusion: carrier-mediated, tidak : carrier-mediated, tidak perlu ATP (mis. glucose)perlu ATP (mis. glucose)

Active transportActive transport: carrier-mediated, perlu ATP : carrier-mediated, perlu ATP (mis. Na+, K+, Ca++)(mis. Na+, K+, Ca++)

FiltrationFiltration: transport obat larut air melalui pores : transport obat larut air melalui pores (glomerular, capillary)(glomerular, capillary)

Endocytosis and exocytosisEndocytosis and exocytosis: (mis. : (mis. neurotransmitter)neurotransmitter)

Passive diffusion

Transport obat melalui permukaan lipid (lipid bilayer)

Merupakan mekanisme utama absorbsi obat

Syarat obat yang bisa melalui difusi pasif :

• larut lemak (lipid soluble)• ukuran molekul kecil (BM < 1000)• tidak bermuatan (non-ion)

Makin banyak yang ter-ion makin sedikit yg diabsorbsi

Ditentukan oleh: Sifat kimia obat

sebagian besar obat bersifat elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah)

pH lingkungan Obat asam lemah akan terionisasi jika berada pada

lingkungan basa Obat basa lemah akan terionisasi jika berada pada

lingkungan yang bersifat basaMis. Amphetamin (pKa = 10), absorbsi di lambung

(pH=2) sedikit karena banyak yang terion

Derajat Ionisasi

Ditentukan oleh:1.Ionisasi (merup faktor utama yg menentukan

kelarutan dlm lemak) :

Obat yg terionisasi (charged) kelarutan dalam lemak berkurang.

2. Sifat Fisik & Kimia Molekul Obat

sebagian besar obat mempunyai BM= 500-1000 (BM >1000 sulit diabsorbsi)Sebag besar obat bersifat elektrolit lemah (sel membran bersifat hidrofobik lipid bilayer lbh permeable thd molekul non-ion)

LIPID SOLUBILITY

pKa = pH dimana 50% molekul obat dalam larutan terionisasi

Persamaan HENDERSON-HASSELBACH

pH - pKa = log Basa

Asam

% Ionized vs. pH For HA acids:

% ionization = 100/(1 + 10(pKa – pH))

For BH+ base:% ionization = 100/(1 + 10(pH – pKa))

Mis : Berapa % pseudoephedrine HCl (pKa 9.9) yang terionisasi di usus halus (pH 8.0) ?

% ionization = 100/(1 + 10(8.0– 9.9)) = 100/(1 + 0.0126) = 100/1.0126 = 98.76%

Jawab :

Aspirin bersifat asam lemah (pKa=3.5)

Di lambung (pH 2-3), sebagian besar aspirin tidak ter-ion absorbsi >>>

Di intestine (pH 5-6), aspirin ter-ion absorbsi <<<

Di sirkulasi (pH 7.4), aspirin sebagian besar ter-ion

once aspirin moves from stomach to blood is trapped in blood (not move easily from blood back to stomach)

ION TRAPPING

BIOAVAIBILITAS (F)

Ialah kadar obat yang bisa mencapai sirkulasi setelah diabsorbsi

AUCinjected I.v.

AUCoral

time

pla

sm

a c

oncentr

atio

n o

f dru

g

Bioavailability = AUC oral

AUC injected i.v.

X 100

AUC = area under the curve

Faktor Fisiologis yg Mempengaruhi Absorbsi Obat

Luas permukaan absorbsimakin luas laju & jml yg terabsorbsi >>> (absorbsi di lambung << usus)

Gastric Emptyingmkn cepat lambung dikosongkan mkn cepat obat sampai di usus absorbsi mkn cepat

pH di tempat absorbsimkn kontras beda pH obat dg pH lokal mkn

byk yg terion obat asam lemah diabsorbsi optimal di lambung sedangkan obat basa lemah diabsorbsi optimal di usus (TEORI).

FAKTA : absorbsi obat lebih byk tjd di usus krn luas permukaan & fungsi fisiologisnya.

Faktor Fisiologis yg Mempengaruhi Absorbsi Obat (lanj..)

Motilitas ususmakin motil jml Ox yg terabsorbsi <<< (kasus diare)

Inaktivasi obat bioavaibilitas << karena keasaman lambung (mis. Penisilin) Karena dimetabolisme oleh flora usus Krn dimetabolisme oleh enzim digestif (mis.

Insulin) Krn dimetabolisme oleh enzim dinsing usus

halus (mis. katekolamin) Karena dimetabolisme oleh bakteri di distal

usus halus / kolon Aliran darah di tempat absorbsi

GASTRIC EMPTYINGMeningkat pada : minum obat dg segelas air dingin Puasa Berbaring miring ke kanan Hyperthyroidsm

Menurun pada : Minum obat bersama dg makanan berlemak,

minuman yg bersifat asam Minum obat bersama obat yg bersifat

antikolinergik Berbaring miring ke kiri Hypothyroidism Aktivasi simpatis (mis keadaaan stress)

FIRST PASS METABOLISM

= Eliminasi pre-sistemik , first pass effect Metabolisme yg terjadi sebelum obat

masuk ke sirkulasi sistemik Dilakukan oleh : hepar (utama), dinding

usus halus Akibatnya :

Me effikasi obat (peroral). Dpt diatasi dg memberikan dosis lebih tinggi

Misal: Propranolol (5 mg vs. 100 mg)

Extensive metabolism pemberian secara peroral tdk memungkinkan

Misal: Lidocaine

FIRST-PASS EFFECT

HEPATIC EXTRACTION RATIO

Fraksi obat yang dieliminasi dari vena porta selama absorbsi terjadi

ERH = ClH / QH

Bioavaibilitas (F) = 1- ERH

KOEFISIEN PARTISI

Rasio antara kelarutan obat dlm lemak thd kelarutan dlm air.

Makin >> nilai koefisien partisi suatu obat makin >> kelarutannya dlm lemak makin >> kemampuan obat untuk berdifusi melewati membran

Faktor Kimia acid or baseacid or base degree of ionizationdegree of ionization polaritypolarity molecular weightmolecular weight lipid solubility or...lipid solubility or... partition coefficientpartition coefficient

Faktor FisiologisFaktor Fisiologis gastric motilitygastric motility pH at the absorption sitepH at the absorption site area of absorbing surfacearea of absorbing surface blood flowblood flow pre absorptive hydrolysispre absorptive hydrolysis ingestion w/wo foodingestion w/wo food

Faktor yg Mempengaruhi Absorbsi Obat

KEUNTUNGAN & KERUGIAN MASING2 RUTE PEMBERIAN OBAT

PER-ORAL

Keuntungan

Relative cepat Tidak menyakitkan Mudah Aman Tidak memerlukan

alat khusus / bantuan orang lain

Sebagian besar obat dpt diberikan peroral

Kerugian

Tidak bisa memberikan efek sangat cepat

Beberapa obat rusak di GIT (insulin,cocaine)

Absorbsi obat bervariasi Dpt menyebabkan

gangguan GIT Tidak dapat dipakai pada

keadaan pasien tdk kooperatif, vomit, tdk sadar

First pass effect menurunkan bioavaibilitas

PER-INJEKSI

Keuntungan

Onset Cepat Terhindar dari first

pass (bioavabilitas sempurna)

Tidak melalui proses pencernaan(ES GIT kecil)

Dosis lebih akurat Dpt diberikan pd

pasien gawat & koma

Kerugian

Menyakitkan Respon obat berupa

ES & efek toksik sangat cepat muncul

Potensial terjadi infeksi

Obat yang sudah masuk tdk dapat dikeluarkan

dikerjakan oleh org yang punya keahlian

IntravenaIntravena Subcutaneous, intramuscular Subcutaneous, intramuscular absorbsi mel absorbsi mel

diffusi & dipengaruhi o/ aliran darahdiffusi & dipengaruhi o/ aliran darah

PER-INJEKSI

PER-INHALASI

Kerugian

Bbrp potensial menimbulkan bahaya (jangka pendek : pneumoni, panjang : Ca)

Kemungkinan tjd abuse tinggi

Hanya viable utk obat dlm bentuk uap /ikel yg sangat kecil

Keuntungan

Sangat Cepat tdk menyakitkan Mudah 5 - 8 detik menuju

otak Intense effects Asap :

metapmphetamine Uap :anasthetics

PER-MEMBRAN MUKOSA

Absorbsi cepat Mudah Kemungkinan

infeksi / kerusakan jaringan kecil (kecuali jk disertai dg vasokonstriktor)

taste bad / iritasi membran

Tidak semua obat siap diasorbsi

Mudah disalahgunakan (abuse)

Mukosa sublingual, buccal, nasal, vaginal / rektal : Mukosa sublingual, buccal, nasal, vaginal / rektal : mell difusi pasifmell difusi pasif

TRANSDERMAL

Mudah Tidak menyakitkan Lambat diserap

(sustained release) Tidak melalui GIT &

first pass

Berpotansi menimbulkan keracunan pd anak2 (jk dimakan)

Sangat sedikit obat yang bisa diserap krn permeabilitas kulit rendah

Dpt menyebabkan iritasi lokal

DISTRIBUSI

DEFINISI

Merupakan proses dimana molekul obat yang diabsorbsi mulai meninggalkan tempat ia diabsorbsi, masuk sirkulasi sistemik, bersama aliran darah menuju ke seluruh tubuh, melewati berbagai barier untuk mencapai tempat kerjanya pd jaringan / organ target.

IKATAN DENGAN PROTEIN

Dalam plasma, molekul obat berada dlm bentuk bebas dan tdk bebas (terikat dg protein plasma)

Protein Plasma : Albumin Albumin – – mengikat obat asam 1-acid glycoprotein1-acid glycoprotein – – mengikat obat basa

Jml / fraksi obat yg terikat ditentukan oleh :- konsentrasi protein- affinitas ikatan- jumlah binding sites.

Obat yg terikat prot ukuran molekul menjadi > besar sulit difusi pasif

Hanya fraksi obat bebas yg dpt melewati membran jar, berikatan dg reseptor seluler & kmd didistribusikan ke jar tubuh lain, dimetabolisme & diekskresi.

Ikatan Protein pd obat tidak spesifik. Obat yang berbeda berikatan pd jenis protein yg sama ada kompetisi, tgt affinitas obat thd protein (obat yg memp aff >> dpt menggeser ikatan prot dg obat aff <<)

Obat yg Berikatan dg Albumin

barbiturateprobenecid

benzodiazepines streptomycin

bilirubin sulfonamides

digotoxin tetracycline

fatty acids tolbutamide

penicillins valproic acid

phenytoin warfarin

phenylbutazone

Obat yg Berikatan dg 1-glikoprot

alprenolollidocaine

bupivicainemethadone

desmethylperazine prazosin

dipyridamolepropranolol

disopyramidequinidine

etidocaineverapamil

imipramine

FASE-FASE dlm DISTRIBUSI

Fase I Bbrp menit setelah absorbsi, sebagian besar

obat akan terdistribusi ke jantung, hepar, ginjal & otak.

Fase II Obat terdistribusi lebih lambat ke muscle,

sebagian besar viscera, kulit & lemak Fase IIIFase III

• Obat didistribusikan ke tempat reservoir : protein plasma, proein jaringan, lemak & tulang.

Kecepatan molekul obat masuk ke jaringan tubuh tertentu tergantung pd:• kecepatan aliran darah yg melalui

jaringan tersebut• mudah tidaknya molekul melewati

kapiler membran.

VOLUME DISTRIBUSI

Makin banyak obat terdistribusi ke organ /jaringan konsent obat di plasma << Vd >>

Makin banyak obat terikat prot plasma konsent obat di plasma >> Vd <<

Pola distribusi obat mencerminkan faktor fisiologis & sifat fisikokimia obat : • Cardiac output (COP) & regional blood flow.• Binding to plasma proteins• Cellular reservoirs

DRUG RESERVOIR

Adalah kompartemen tubuh yg menjadi tempat akumulasi obat tdp “dynamic effects” pd avaibilitas obat

GIT Plasma proteins as reservoirs (bind drug) Cellular reservoirs

Adipose (lipophilic drugs) Bone (crystal lattice) Transcellular (ion trapping)

GIT sbg RESERVOIR

Basa lemah di lambung terionisasi sulit / lambat diabsorbsi secara pasif terkonsentrasi di lambung.

Bbrp obat diekskresi oleh kand empedu dlm bentuk aktif atau sbg konjugat dihidrolisa di usus halus di usus halus & direabsorbsi & direabsorbsi

tulang sbg RESERVOIR

Antibiotik Tetracyclin (& divalent metal ion-chelating agents yg lain), logam berat dpt terakumulasi di tulang. Mereka diadsorbsi di permukaan kristal tulang & akhirnya bersatu menjadi ‘ crystal lattice’.

Tulang menjadi reservoir & dapat melepaskan agen toksik (Pb, Radium, dll) secara lambat (slow release) ke sirkulasi sistemik.

lemak sbg RESERVOIR

Bbrp obat lipid-soluble diakumulasi dlm jar lemak. Pd obesitas, kandungan lemak sekitar 50%, & pd saat puasa masih sekitar 10% dari BB.

3 jam setelah pemberian thiopenthal, 70% dari dosis thiopental yang diberikan dapat ditemukan di jar lemak .

REDISTRIBUSI

Terminasi efek obat secara normal terjadi akibat proses biotransformasi/ekskresi. Tapi dapat pula terjadi akibat redistribusi ke target organ lain.

Terutama tjd pada obat lipid-soluble yg mempengaruhi otak & jantung..

Redistribusi Thiopental setelah injeksi intravenous (i.v)

Obat Thiopenthal yg msk muscle /adipose dpt direlease sedikit demi sedikit masuk ke sistemik dpt bekerja di brain lagi (tp efek lbh kecil dp sebelumya)

Obat harus mampu melalui beberapa membran sel (sel di sal cerna, pembuluh darah, BBB, sel glia, dan neuron)

CNS : hanya permeable terhadap obat lipid-solublePermeabilitas terbatas terhadap obat water-soluble pd saat

inflamasiPd saat tidak ada inflamasi, obat CNS perlu ‘carier’

(menyerupai zat endogen)

Obat yg bekerja di CNS

Hanya obat lipid-soluble yg dpt melewati BBB.

Limits the ability of drugs to reach the

brain, even when they can reach other

tissues

Blood-Brain Barrier(BBB)

Empat komponen BBB

Tight Junctions pd kapiler otak Glial cell foot processes membungkus

sekeliling kapiler Konsent protein 0 di CSF tekanan

onkotik utk reabsorbsi prot dr luar plasma (-) konsent obat di CSF mirip konsent obat bebas di sirkulasi

Sel Endothelial di otak mengandung enzim yg memetabolisme, menetralisir bbrp obat sebelum mencapai LCS.

MAO & COMT tdpt di sel endothel otak. Enzim tsb memetabolisme Dopamine sebelum ia bisa mencapai CSF. Shg kita harus memberikan L-DOPA spy dopamine dapat sampai ke CSF.

Bagian otak yg tdk dilindungi oleh BBB: Pituitary, Median Eminence Supraventricular areas Parts of hypothalamus Meningitis: Akibat edema, BBB sedikit

terbuka, shg Penicillin-G bisa masuk & dpt digunakan utk Tx (Penicillin-G juga secara aktif dipompa keluar dari otak sejak pertama kali ia melewati BBB. )

Lipid-solubletransport

Basementmembrane

Cell nucleus

(a) Typical capillary (b) Brain capillary

Intercellularcleft

Pinocytoticvesicle

Fenestra

Lipid-solubletransport

Carrier-mediatedtransport

Tightjunction

Astrocyticprocess

1.6

Blood-Brain Barrier

by Fath’s @ Des 2007

Akhirnya…….. selesai juga.. hik zz….